Rýsuje se nová terapeutická možnost pro diabetiky?
Studie, již před časem publikoval portál Medscape, potvrdila, že v řízení inzulinové sekrece a udržování glukózové homeostázy hrají významnou roli hypothalamické „glukózové“ senzory. Ovlivnění centrálních mechanismů regulace inzulinové sekrece by mohlo přinést novou léčebnou možnost u pacientů s DM 2. typu.
Je známo, že pankreatické beta‑buňky přímo reagují na změny glykémie a příslušným způsobem regulují uvolňování inzulinu. Kromě toho má pankreas bohatou autonomní inervaci, přičemž prostřednictvím muskarinových receptorů nebo alfa‑adrenergní signální cesty rovněž dochází k řízení uvolňování inzulinu. Většina vzruchů, které ovlivňují aktivitu pankreatických beta‑buněk, přichází z hypothalamu. V předchozích studiích bylo zjištěno, že na uvolňování inzulinu má vliv například hypothalamický melanokortin či zánět. Zdá se, že do regulace periferního glukózového metabolismu je hypothalamus zapojen i díky vnímání změn koncentrace nutrientů, zejména část týkající se produkce glukózy v játrech. Centrální nervový systém musí nejprve rychle a přesně detekovat změny v dostupnosti glukózy. V hypothalamu se nacházejí neurony citlivé na změny glykémie, které zřejmě detekují změny koncentrace buněčného ATP.
Mechanismy regulace nebyly zatím zcela objasněny, ale předpokládá se, že by do ní mohly být zapojeny hexokinázy, resp. glukokináza, a to jak v pankreatu, tak v hypothalamu. Způsoby regulace inzulinové sekrece by tedy mohly být na centrální i periferní úrovni obdobné. Studie aktuálně publikovaná na medicínském portálu Medscape měla za cíl zjistit, zda a jak jsou ovlivněny sekrece inzulinu a metabolismus glukózy po akutní aktivaci či inhibici hypothalamických neuronů během intravenózního glukózového tolerančního testu (dále IVGTT), a blíže identifikovat mechanismy centrální regulace. Studie prováděl vědecký tým, sestávající z odborníků univerzity v Cambridgi, ve spolupráci s National Institutes for Health Research a s univerzitou v Boloni.
Studie byla realizována na dospělých krysích samcích a sestávala z několika částí. Zvířatům byla intraventrikulárně (do třetí mozkové komory) zavedena kanyla a do jugulární žíly jim byl umístěn katetr. Po úvodní aklimatizaci bylo zvířatům po nočním lačnění intraventrikulárně v průběhu 30 minut aplikováno 9 mg D‑glukózy nebo ekvimolární množství urey. Bezprostředně poté krysy podstoupily IVGTT s podáním glukózy v dávce 0,35 g/kg v průběhu jedné minuty. Následoval odběr vzorků k určení koncentrací glukózy a inzulinu. Vědecký tým předpokládal, že pokud je centrální nervový systém zapojen do řízení periferního glukózového metabolismu, tak zvýšení koncentrace glukózy v hypothalamu povede ke zvýšené sekreci inzulinu.
Výsledky studie tento předpoklad potvrdily. Intraventrikulární infuze glukózy nezměnila plazmatickou koncentraci glukózy v plazmě během 30minutového období aplikace infuze, avšak po aplikaci došlo k lepšímu zvládnutí zvýšené glykémie, zejména v průběhu prvních deseti minut IVGTT (p < 0,05), a to statisticky významně lépe v porovnání se skupinou, jíž byla aplikována urea. Navzdory tomu, že obě skupiny zvířat měly obdobné glykémie před IVGTT a během něj, koncentrace inzulinu byly významně vyšší u té skupiny, které byla intraventrikulárně aplikována glukóza, což svědčí pro to, že ke vzestupu inzulinu v plazmě došlo ještě před externím přísunem glukózy při IVGTT. Tato data potvrzují předpoklad, že zvýšení koncentrace glukózy v hypothalamu má za následek centrálně řízenou sekretorickou odpověď inzulinu.
V další fázi studie byl hodnocen účinek kompetitivního inhibitoru glukózové fosforylace – glukosaminu, o němž je již z dřívějška známo, že inhibuje jaterní glukokinázu. Nejprve byla sledována distribuce glukosaminu určením jeho koncentrace po jeho intracerebrálním podání v dávce 150 nmol/min v hypothalamu, mozkovém kmeni, kortexu a v plazmě. Bylo zjištěno, že nejvyšší koncentrace glukosaminu byla dosažena právě v hypothalamu, střední v mozkovém kmeni a v kortexu identifikován nebyl. Autoři dále zkoumali, zda je za regulaci inzulinové odezvy v hypothalamu odpovědná glukokinázová cesta. Glukosamin byl zvířatům aplikován v 90minutové infuzi v dávce 75 nmol/min nebo 150 nmol/min. Pro srovnání byl testovaným zvířatům podán i další inhibitor glukokinázové aktivity, který působí odlišným mechanismem účinku (není zapojen do hexosaminové cesty) – mannoheptulóza v dávce 300 nmol/min. Kontrolní skupina obdržela vehikulum – extracelulární tekutinu. Po 90 minutách od zahájení intracerebrální infuze zvířata podstoupila IVGTT (glukóza byla podána v dávce 0,5 g/kg v průběhu jedné minuty). Ukázalo se, že glukosamin i mannoheptulóza skutečně inhibují, a to v závislosti na dávce, glukokinázovou aktivitu v játrech i v hypothalamu. Navzdory zvýšené glykémii byly koncentrace inzulinu ve skupině, jíž byl podán jeden z inhibitorů glukokinázy, statisticky významně nižší než v kontrolní skupině, zvláště v prvních minutách IVGTT, a došlo k porušení glukózové tolerance.
Nově publikovaná studie přinesla první přímý důkaz toho, že hypothalamické glukózové „senzory“ hrají v řízení inzulinové sekrece a udržování glukózové homeostázy významnou roli. Není samozřejmě dosud jasné, zda se na této regulaci nepodílejí i další, extrahypothalamické oblasti mozku, či zda regulace nezasahuje i do řízení výdeje glukózy z jaterní tkáně, což je třeba ještě ověřit. Budoucí výzkumy by se měly zaměřit i na výzkum neuromediátorů, které výše uvedené mechanismy zprostředkovávají. Přesto lze již nyní konstatovat, že by ovlivnění centrálních mechanismů regulace inzulinové sekrece mohlo znamenat novou terapeutickou možnost, která povede ke zlepšení glukózové tolerance u pacientů s diabetem druhého typu.
Medical Tribune ime
Zdroj: Medical Tribune