RS v novém světle: Jak se mění pohled na roztroušenou sklerózu?

Součástí programu 31. českého a slovenského neurologického sjezdu, který se konal ve dnech 22. až 25. listopadu v Brně, bylo i stejnojmenné sympozium farmaceutické společnosti Roche. Přineslo tři nové pohledy na diagnózu roztroušené sklerózy (RS), kterými se biologická léčba táhla jako příslovečná červená nit. První sdělení reflektovalo nutnost změny kritérií pro hodnocení moderní léčby. Koncept NEPAD by měl umožnit lepší porovnání účinnosti přípravků prostřednictvím nově zařazených parametrů sledování. Druhý příspěvek upozornil na úlohu B lymfocytů v patogenezi RS a související terapeutické možnosti, které se otevírají. Poslední přednáška vysvětlila důležitost sběru dat o nemocných s RS, z nichž většina je léčena biologickou terapií. A nové světlo? Všudypřítomné žárovky jako symbol naděje pro nemocné s progresivními formami RS.

Od NEDA k NEPAD

Sympozium zahájila prof. MUDr. Eva Kubala Havrdová, CSc., z Neurologické kliniky a Centra klinických neurověd 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze. „V současné době máme k dispozici stále účinnější léky pro léčbu RS, ale monitorovat tuto terapii není vůbec jednoduché, protože tato nemoc má svoji klinickou i subklinickou aktivitu. Pojďme se podívat, jak se hodnocení léčby nemocných s RS vyvíjelo a jaká kritéria zohledňujeme dnes. V roce 1993 vstoupily do léčby RS interferony a my jsme byli rádi, že se nám podařilo snížit počet relapsů. Nicméně jsme očekávali suboptimální efekt terapie a nikdo z nás příliš nevěřil tomu, že bychom mohli ovlivnit progresi disability. Za pravdu nám dávaly i tehdy dvouleté krátkodobé studie zahrnující pacienty s různým stupněm EDSS a různou dobou trvání nemoci. Potvrzovaly, že efekt léčby je malý. Navíc byl zpochybňován význam relapsů. Předpokládalo se, že pro prognózu RS má význam jen počet relapsů v prvních dvou letech trvání RS, což ale neodpovídalo kasuistikám z klinické praxe,“ řekla profesorka Kubala Havrdová. Studie profesora Lublina z roku 1997 ale dokázala, že následky relapsů jsou zodpovědné za 42 procent disability a že snížení počtu relapsů je pro léčbu RS nesmírně důležité.

Obrat v uvažování o příčinách progrese RS přineslo lepší rozklíčování některých mechanismů axonální ztráty, jež je hlavní příčinou trvalé invalidity. Je známo, že neurodegenerace je startována zánětem a že ke zničení axonů vede hned několik mechanismů. Nepochybným se jeví influx kalcia do demyelinizovaného axonu, jenž spouští proces vedoucí k buněčné smrti. Dále nedostatečné odstraňování glutamátu v místě léze (glutamátová excitotoxicita) a také přímý útok imunitních buněk (CD8+ T lymfocyty), které selektivně rozpoznávají demyelinizovaný axon neschopný vést elektrický vzruch. Vlivem působení volných kyslíkových radikálů a zánětlivých cytokinů nastává metabolické vyčerpání mitochondrií a demyelinizovaných axonů. Později dochází i k nevratnému vyčerpání rezerv CNS, jež se odhadují na 40 procent. Konečně se zánět uzavírá za hematoencefalickou bariéru a tento stav, na rozdíl od počátečního zánětu, současná medicína zatím neumí ovlivnit.

Nový pohled na účinnost léčby RS: koncept NEDA a NEDA‑4

Pacienta lze sledovat klinicky, ale mnohem více změn je viditelných na magnetické rezonanci (MRI), přičemž se nepotvrdila před lety zmiňovaná existence klinicko‑radiologického paradoxu, tedy že počet T2 lézí nekoreluje s klinickým stavem nemocného. Naopak bylo zjištěno, že počet a objem T2 a gadolinium enhancujících (Gd+) lézí predikují konverzi do klinicky definované RS (CDMS) a horší průběh choroby. Nové T2 léze jsou validním „surrogate“ markerem, a pokud léčba jejich vývoj nepotlačí, neovlivní ani budoucí vývoj disability.

Příchod nových účinných léků, které byly schopny zastavit aktivitu choroby a zamezit vzniku relapsů, inicioval vznik konceptu NEDA (No Evidence of Disease Activity), dříve „Disease activity free Concept“. Koncept NEDA, nebo také NEDA‑3, zahrnuje nepřítomnost tří parametrů, z toho jsou dva klinické (relapsy, progrese na škále EDSS) a spolu s nimi aktivita na MRI (Gd+ léze a/nebo nové a zvětšující se T2 léze). „Ukázalo se však, že do NEDA je potřeba začlenit i atrofii mozku, úzce korelující s nárůstem invalidity pacienta (NEDA‑4). Korelace léčebného efektu na mozkovou atrofii a léčebného efektu na disabilitu byla potvrzena v roce 2013 (Sormani). Rovněž bylo zjištěno (DeStefano, 2015), že pacientům s RS ubývá mozková hmota mnohem rychleji než zdravým jedincům. Pacient s RS ztrácí přibližně 0,5 procenta mozkové tkáně ročně. To bylo potvrzeno i dlouhodobými daty (Uher, 2017), zpracovanými i s ohledem na senzitivitu a specifitu RS. Zdá se, že je výhodné měřit objem corpus callosum, jehož úbytek je možné zaznamenat již po půl roce trvání nemoci a sledování jeho objemu dobře koreluje s hodnocením účinnosti léčby,“ upozornila profesorka Kubala Havrdová.

Pokud se ptáme, zda je možné s novou generací léků docílit NEDA‑4, nemáme zatím jednoznačnou odpověď. Naštěstí přibývají nové studie a atrofie mozku u pacientů s RS začíná být sledovaným parametrem. První lék, u kterého byl příznivý vliv na atrofii potvrzen, byl fingolimod. Ve dvouleté studii FREEDOMS fingolimod zaznamenal oproti placebu 38procentní rozdíl. Bylo rovněž prokázáno, že zánětlivá aktivita přímo souvisí s mozkovou atrofií. U pacientů, kteří měli vysokou zánětlivou aktivitu, bylo při sledování vlivu fingolimodu na atrofii dosaženo ve srovnání s placebem statisticky významného rozdílu až po dvou letech, zatímco u pacientů bez enhancujících lézí vznikl statisticky významný rozdíl již po půl roce léčby. Příznivý vliv na zpomalení atrofie prokázal ve studii i alemtuzumab.

„Koncept NEDA‑4 tedy přináší pravdivější obraz o účinnosti moderní léčby, v praxi však naráží na nemožnost dosáhnout standardního hodnocení parametrů MRI radiology. Chybějí i další důležité komponenty hodnocení jako kognice, měření rychlosti chůze a posouzení jemné motoriky rukou. Standardizované hodnocení MRI je výzvou pro výrobce přístrojů, kteří dnes již vyvíjejí software pro vyhodnocování záznamů,“ poznamenala profesorka Kubala Havrdová.

Koncept NEPAD – bez atrofie, ale s testem chůze a jemné motoriky

Nový koncept, představený profesorkou Kubala Havrdovou na letošním kongresu Evropské neurologické společnosti v Amsterodamu, rozšiřuje stávající koncept NEDA. Pacient ho dosáhne tehdy, jestliže během 12týdenního hodnocení nemá žádné relapsy, EDSS progresi a MRI aktivitu (T2 a Gd+), a navíc nedosáhne progrese v testu chůze měřeného úseku ani progrese v testu jemné motoriky. Tento koncept by mohl přispět k ještě objektivnějšímu hodnocení účinnosti léčby a porovnání léčivých přípravků.

„Dovolte mi, abych zrekapitulovala, že relapsy a progresi u pacientů s RS sledujeme již dvacet let. Naše měření je stále sofistikovanější, protože vychází i z výsledků MRI, která se jako zobrazovací metoda stále zdokonaluje. V současné době jsme schopni měřit i chůzi a jemnou motoriku. Věřím, že v budoucnu přidáme i hodnocení kognice, která je rovněž velmi důležitá. Pacient často ztrácí zaměstnání ne proto, že špatně chodí, ale protože má potíže s kognicí. Do budoucna bude důležité přidat sebehodnocení pacientů a adherenci nemocného k léčbě,“ uzavřela své sdělení profesorka Kubala Havrdová.

Role B lymfocytů v patogenezi roztroušené sklerózy

Profesor RNDr. Jan Krejsek, CSc., z Ústavu klinické imunologie a alergologie Lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Hradci Králové přispěl k tématu sympozia novými poznatky o úloze B lymfocytů v patogenezi RS. „V rozvoji RS hraje významnou roli imunopatologie, v jejímž důsledku vzniká neurodegenerace. Při ní dochází jak k přímé demyelinizaci axonů, tak ke ztrátě jejich trofické a kontaktní podpory. V současnosti je k dispozici několik léčebných možností, které se od sebe liší mechanismy působení, mírou imunosuprese i potenciálem omezení neurodegenerace a podpoření neuroreparace. Léčba by měla být individualizovaná, zohledňující fakt, že bude dlouhodobá, aktivitu onemocnění a jeho předpokládaný vývoj, a v neposlední řadě musí být i bezpečná pro pacienta. Do léčby se promítají imunosupresivní a imunomodulační efekty, které jsou navzájem propojené,“ uvedl na začátku profesor Krejsek. Biologická terapie RS cílí na některé struktury, které se významně podílejí na regulaci imunitního systému. Zavedení monoklonálních protilátek proti povrchovým molekulám přítomným na imunitních buňkách, převážně lymfocytech, umožnilo léčebně ovlivnit poškozující zánět u nemocných s RS. Již byly testovány, případně zařazeny do terapeutického armamentaria, monoklonální protilátka proti adhezní molekule α4β1 integrinu (natalizumab) a monoklonální protilátka proti molekule CD52 (alemtuzumab), monoklonální protilátka proti α podjednotce receptoru pro IL‑2, CD25 (daclizumab) a protilátka proti membránové molekule B lymfocytů CD20 (ocrelizumab).

Úloha T a B lymfocytů

Autoreaktivita byla v minulosti spojována hlavně s T lymfocytárním systémem. Autoreaktivní T lymfocyty reagují na antigenní determinanty nervových struktur, především myelinový bazický protein (MBP), oligodendrocytární glykoprotein (MOG) a glykoprotein asociovaný s myelinem (MAG). Aktivované T lymfocyty prostupují přes hematoencefalickou bariéru do CNS, kde poškozují myelinové obaly nervových vláken a oligodendrocyty. Dochází rovněž k jejich klonální proliferaci, aktivaci mikroglie, produkci protilátek, zánětlivých mediátorů, chemokinů a cytokinů. Všechny tyto mechanismy podporují vznik chronického zánětu.

„Podíl B lymfocytů na poškozujícím zánětu však není možné opomíjet. Jsou zodpovědné především za specifickou, protilátkami zprostředkovanou imunitní odpověď a regulaci zánětu. Jsou iniciátory zánětu, zdrojem prozánětlivých cytokinů a chemokinů, zpracovávají antigenní podněty pro T lymfocyty a jsou schopny ovlivnit i buněčnou smrt. Zralé B lymfocyty prostupují hematoencefalickou bariérou a po stimulaci autoantigenem procházejí procesem terminální diferenciace,“ upozornil profesor Krejsek. Vývoj B lymfocytů z kmenové buňky je zpočátku na antigenu nezávislý. Na svém povrchu v průběhu zrání exprimují specificky několik membránových molekul, včetně CD20. Dozrávání končí expresí receptoru BCR na buněčném povrchu. Další vývoj B lymfocytů probíhá až po stimulaci antigenem. Po setkání s ním klonálně expandují a terminálně se diferencují do stadia plazmatické buňky s jinými povrchovými znaky (CD38 a CD138). Molekulu CD20 přitom ztrácejí. Plazmatické buňky začnou produkovat protilátky, které specifitou odpovídají receptoru BCR na výchozím B lymfocytu. Membránové molekuly buněk umíme velmi přesně mapovat tzv. imunofenotypizací s využitím průtokové cytometrie. Až donedávna jsme za nejdůležitější složky poškozujícího zánětu u nemocných s RS považovali T lymfocyty subsetů Th1 a Th17. Dnes vidíme, že významnou úlohu sehrávají i B lymfocyty. V mozku pacientů s RS vznikají tzv. terciární lymfatické struktury, které B lymfocyty tvoří a nacházíme je i u jiných imunopatologií. Je tedy třeba o zapojení B lymfocytárního systému do poškozujícího zánětu racionálně uvažovat.

Povrchové molekuly leukocytů jsou terčem v léčbě RS

Znalosti o membránových molekulách je možné využít k vývoji nových monoklonálních protilátek.

CD52 je povrchový antigen tvořený relativně krátkým peptidickým řetězcem složeným z 12 aminokyselin navázaných na buněčnou membránu prostřednictvím glykosylfosfatidylinositolové kotvy. Je neselektivně vyjádřen na mnoha buňkách imunitního systému. U monocytů, makrofágů, eosinofilů a dendritických buněk je jeho exprese nízká, u T a B lymfocytů je naopak vysoká. Humanizovaná monoklonální protilátka proti CD52 (alemtuzumab) se váže na buňky exprimující CD52 a indukuje jejich apoptózu prostřednictvím buněčné lýzy zprostředkované komplementem (CDC) nebo cytotoxické reakce závislé na protilátkách (ADCC).

CD20 je transmembránový fosfoprotein, který je na rozdíl od CD52 složen z 297 aminokyselin a celkem čtyřikrát prochází buněčnou membránou. Na povrchu zralého B lymfocytu se vyskytuje v počtu cca 200 000 molekul. Není vyjádřen na nezralých B lymfocytech ani na povrchu plazmatických buněk, což ho činí atraktivním pro terapeutickou intervenci. Mechanismus účinku humanizované monoklonální protilátky proti CD20 (ocrelizumab) je komplexní. Deplece většiny cirkulujících lymfocytů je způsobena cytotoxicitou zprostředkovanou komplementem i protilátkami, apoptózou.

„Na závěr můžeme shrnout, že B lymfocyty hrají významnou roli v patogenezi RS. Až dosud byla k dispozici jediná monoklonální protilátka v léčbě RS zaměřená na jejich povrchový antigen, kterým je CD52. Jak jsme již uvedli, molekula CD52 není specificky vyjádřena pouze na B lymfocytech. Biologická terapie anti‑CD52 má rozsáhlé negativní dopady na celý imunitní systém. Biologická terapie anti‑CD20 je specificky zaměřena pouze na zralé B lymfocyty a představuje výrazné rozšíření terapeutických možností u nemocných s RS,“ uzavřel profesor Krejsek.

Co umí ReMuS

Úkolu představit český celostátní registr ReMuS a jeho zapojení do mezinárodních struktur se v poslední přednášce sympozia ujala docentka MUDr. Dana Horáková, Ph.D., z Neurologické kliniky a Centra klinických neurověd 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze, odborný garant registru. „Vydáme se do oblasti, kterou většina lékařů nemá ráda, protože to pro ně znamená práci navíc. Chtěla bych vám ukázat, že to není zbytečně vynaložené úsilí a že z registru dat mohou profitovat všichni účastníci léčebného procesu. Odpovědí na otázku, proč vydávat energii na sběr kvalitních dat, je, že registr vznikl především z potřeby běžné klinické praxe. RS je závažné onemocnění postihující mladé osoby, s negativním dopadem na jejich život i společnost. Zatím stále neumíme RS vyléčit, umíme ji pouze zpomalit. K dispozici máme téměř patnáct různých léků, ale bez pečlivé monitorace individuální odpovědi na léčbu a nežádoucích účinků se nemůžeme posunovat kupředu,“ vysvětlila doc. Horáková. Data z registru potřebují lékaři i zdravotníci, aby mohli nastavovat léčebná schémata. Stejně tak regulátoři, kteří mají ze zákona povinnost sledovat bezpečnost léčby. Dále plátci, aby se mohli rozhodovat i na základě znalostí o kvalitě života nemocných s RS. Data rovněž mohou využít pacienti, aby jako informovaní partneři lékaře mohli o léčbě spolurozhodovat. Jsou také důležitou skupinou, která může lobbovat za své zájmy. Nakonec jsou data důležitá i pro výzkum a vývoj nových léků farmaceutickými firmami. Informace, které je potřeba podchytit, jsou data o účinnosti a působení přípravků, respektive bezpečnosti léčby. „Prvním zdrojem současných dat jsou randomizované klinické studie. Mají však dvě základní nevýhody. Především pracují s jinými pacienty, než vidíme v reálné praxi. Naši pacienti jsou polymorbidnější a výběr léčebných schémat je mnohem širší. Rovněž není možné porovnávat a sdílet data z jednotlivých studií. Může se měnit i bezpečnost léčby. Některé nežádoucí účinky se mohou projevit až po určité době a studie je nemusejí postihnout. To všechno jsou důvody, proč je třeba sbírat všechna data do jednoho registru. Druhým zdrojem dat jsou velmi cenné informace z reálné praxe (Real‑Word Evidence – RWE), “ konstatovala docentka Horáková.

ReMuS, iMed, MSBase – všechno souvisí se vším

Na evropské úrovni existuje několik registrů vázaných na konkrétní státy, mezi něž se poměrně mladý český registr ReMuS (start v červnu 2013) úspěšně začlenil a získal respekt. Zřizovatelem a správcem registru je Nadační fond IMPULS, úzce spolupracující s odbornou společností (Sekce klinické neuroimunologie a likvorologie ČNS ČLS JEP). Česká data jsou do registru zadávána pomocí databázového softwaru iMed (www.imed.org), který používá mezinárodní databáze MSBase. Software umožňuje nejen sbírat data ve strukturované podobě, ale také je klinicky používat. Dokáže například zobrazit průběh nemoci u konkrétního pacienta. Investigátoři zapojení do MSBase zůstávají vlastníky dat, mohou je po celou dobu kontrolovat a rozhodovat, s kým je budou sdílet. „Toto nastavení je klíčové a zvyšuje ochotu s registrem spolupracovat,“ myslí si docentka Horáková.

Česká republika se v počtu záznamů blíží k bronzové příčce

Data z registru mohou být využívána na úrovni lokální, celostátní nebo MSBase. Databázový software iMed je implementován ve všech patnácti českých MS centrech. Centra sbírají data prospektivně při každé návštěvě pacienta a dvakrát ročně jsou data exportována do centrální databáze ReMuS. Výstup s lokálními daty je zpřístupněn pouze konkrétnímu centru. Veřejně dostupným výstupem jsou agregovaná data na webových stránkách fondu IMPULS (www.nfimpuls.cz). Registr zpočátku sledoval pouze pacienty s biologickou léčbou ze tří center. Postupně došlo k zapojení všech MS center a v prosinci 2016 byla poprvé exportována data ze všech 15 MS center. V současné době ReMuS disponuje záznamy 9 500 pacientů s biologickou léčbou, což je více než 90 procent všech pacientů s tímto typem terapie, a více než 2 000 pacientů převážně v chronicko‑progresivní fázi. Registr se snaží sbírat data i od těchto pacientů, kterých může být až 40 procent z celkového počtu nemocných s RS. Veřejně dostupná data na stránkách fondu pak obsahují údaje o věku pacientů s RS, disabilitě, příslušnosti ke zdravotní pojišťovně, léčbě, stavu zaměstnanosti, těhotenství a další.

Projekt MSBase byl zahájen v roce 2004, ale výrazně se rozvinul až v posledních pěti letech. Přispívá do něj 33 zemí a obsahuje záznamy více než 56 000 pacientů. Česká republika v současnosti zaujímá 4. místo v hodnocení počtu zapsaných pacientů. MSBase má své internetové stránky msbase.org, kde je možné nahlédnout do řady publikačních aktivit. Práce zveřejněné v časopisech s vysokým impact faktorem odpovídají na otázky, které není možné zodpovědět na úrovni jednoho MS centra. Zabývají se i problematikou epidemiologie, zpřesňováním definice různých klinických výsledků, prediktivními modely a head‑to‑head porovnáním účinku různých léků v klinické praxi.

„Úkolem registru do budoucna je zmapovat všechny pacienty, zejména ty progresivní, kteří ještě v registru chybějí, udržet kvalitu dat a otevírat možnosti pro další analýzy, aby získaná data byla maximálně využita. Výzvou bude i přechod na nový software MDS, který rozšíří možnosti registru, zejména záznam dat o bezpečnosti léčby. Jeho součástí bude systém MedDRA, využívající ke klasifikaci nemocí mezinárodní medicínskou terminologii používanou i v klinických studiích. Kromě vybudování mezinárodně respektovaného registru, zapojení všech MS center a získání dat od téměř 12 000 pacientů s RS nás rovněž může těšit, že SÚKL i zdravotní pojišťovny považují ReMuS za spolehlivý zdroj dat,“ řekla v závěru docentka Horáková. Nakonec ještě poděkovala všem, kteří se na sběru dat podílejí a bez nichž by provoz registru nebyl možný. Tedy Nadačnímu fondu IMPULS, zástupcům odborné společnosti, jednotlivým centrům a sponzorům.

Zdroj: MT