Rozvoj kombinační terapie plicní arteriální hypertenze

Plicní arteriální hypertenze (PAH) je závažné progredující onemocnění, v jehož terapii dochází k významnému posunu. Moderní léčba se začala objevovat v druhé polovině devadesátých let a postupně změnila nejenom prognózu nemocných, ale také jejich kvalitu života. „Cílená léčba PAH se zaměřuje na tři základní dráhy. Rozlišujeme tak molekuly, které ovlivňují signální cestu endotelinu, oxidu dusnatého a prostacyklinu. V současné době máme k dispozici perorální i parenterální přípravky a u naprosté většiny pacientů odborné společnosti doporučují časnou kombinační léčbu,“ sdělil na letošním kongresu ESC v Barceloně prof. Nazzareno Galiè z univerzity v italské Bologni. Tuto část programu podpořila společnost Actelion.

Prof. Galiè se opřel zejména o data z velkých randomizovaných studií. Dvojitě zaslepená studie AMBITION, která vyšla v New England Journal of Medicine v roce 2015, porovnávala iniciální kombinační terapii antagonistou endotelinového receptoru (ERA) ambrisentanem a inhibitorem fosfodiesterázy 5 (PDE‑5i) tadalafilem s monoterapií pouze jednou z uvedených látek. Zařazeni byli pacienti s PAH s úvodní funkční třídou dle WHO II nebo III, kteří dosud nebyli léčeni. Celkem 500 nemocných bylo randomizováno v poměru 2 : 1 : 1 do tří skupin (kombinace, pouze ambrisentan a placebo, pouze tadalafil a placebo). Primárním sledovaným parametrem byl čas do klinického selhání, definovaného jako kompozit úmrtí, hospitalizace pro zhoršení PAH, progrese onemocnění nebo neuspokojivé dlouhodobé klinické odpovědi. „Některá z událostí zahrnutých do primárního cílového ukazatele se objevila u 18 procent účastníků na kombinační terapii ve srovnání s 34 procenty a 28 procenty na monoterapii. Skupina na kombinační léčbě rovněž zaznamenala hlubší pokles koncentrace NT‑proBNP (–67,2 % vs. –50,4 % pro společnou analýzu monoterapie) a zároveň u ní léčba častěji vyvolala uspokojivou klinickou odpověď (39 % vs. 29 %) a zlepšení v šestiminutovém testu chůze (změna od mediánu vzdálenosti při vstupu do studie 48,98 m vs. 23,80 m). Analýza podskupin potom přinesla zjištění, že nejvíce profitovali z kombinační léčby, nemocní s lepší úvodní funkční třídou dle WHO, mladší pacienti a ti, kteří ušli v době randomizace za šest minut alespoň 363,7 m,“ vysvětlil prof. Galiè a dodal: „U nemocných pouze na monoterapii došlo k selhání léčby mnohem častěji než u těch, kteří byli již od začátku léčeni kombinačně. Ačkoli je iniciální monoterapie v reálné klinické praxi široce používána, z klinických studií a doporučených postupů vyplývá, že je vhodná pro naprostou menšinu nemocných s PAH. Jedná se především o respondéry na testy akutní vazoreaktivity s normalizací hemodynamiky na blokátorech kalciových kanálů, stabilní nízkorizikové nemocné léčené monoterapií po dobu více než pěti let či nemocné s venookluzivní chorobou nebo komorbiditami.“

Další prací, která podpořila myšlenku kombinace v léčbě PAH, je dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie SERAPHIN z roku 2013, která testovala přidání duálního ERA macitentanu do již zavedeného terapeutického režimu, respektive zahájení monoterapie macitentanem. V ní bylo 742 nemocných se symptomatickou PAH randomizováno buď k macitentanu ve dvou různých dávkováních, anebo k placebu. Nemocní mohli v době zařazení užívat stabilně dávkovaná orální nebo inhalační farmaka k léčbě PAH, s výjimkou jiných ERA. Již zavedenou léčbu v době vstupu do studie mělo 64 procent nemocných, v 96 procentech případů se jednalo o PDE‑5i, zbytek užíval perorálně nebo inhalačně prostanoidy. Primárním kritériem hodnocení byla doba do prvního výskytu morbiditní nebo mortalitní příhody, a to do konce dvojitě zaslepené léčby, definované jako úmrtí, síňová septostomie, transplantace plic, nasazení intravenózních (i.v.) nebo subkutánních (s.c.) prostanoidů nebo jiné zhoršení PAH. K události primárního sledovaného parametru došlo u 46,4 procenta nemocných na placebu ve srovnání s 38,0 procenta na 3 mg macitentanu denně a 31,4 procenta těch, kteří denně užívali 10 mg macitentanu, nejčastěji se jednalo o zhoršení PAH. „Macitentan vykázal výrazný efekt ve smyslu zpomalení progrese PAH. Z hlediska terapeutické strategie je ale velmi důležité, že jeho aditivní efekt byl konstantní bez ohledu na přítomnost nebo typ bazální léčby. Studie SERAPHIN tak představuje silné racio pro použití sekvenční kombinační terapie s použitím ERA u nemocných se symptomatickou PAH,“ komentoval prof. Galiè

Stratifikace rizika a léčebné strategie

Stratifikaci rizika u nemocných s PAH se věnoval prof. Marc Humbert, MD, PhD, z Jihopařížské univerzity v Le Kremlin‑Bicêtre ve Francii. „Stratifikace je velmi důležitá jak pro nasazení úvodní léčby, tak pro její evaluaci a případnou eskalaci. Zároveň z ní vycházejí recentní doporučené postupy Evropské kardiologické společnosti a Evropské respirační společnosti (ESC/ERS Guidelines), podle kterých je terapeutickým cílem dostat a udržet nemocné ve skupině s nízkým rizikem (síla doporučení IC). Stratifikace rizika vychází z dat registrů PAH a úzce koreluje s mortalitou nemocných. Pro individuální výpočet rizika je nutné znát biochemické parametry, především NT‑proBNP, klinická data, jako je funkční třída dle WHO, progrese symptomů, přítomnost synkop a známek srdečního selhání, hodnoceny jsou výkonnostní testy, echokardiografické a hemodynamické parametry. Predikční síla tohoto nástroje je přitom v jejich kombinaci, samostatně je jejich výpovědní hodnota spíše omezená,“ řekl.

Celková stratifikace rizika by podle prof. Humberta měla být prováděna v době diagnózy a dále každých 6–12 měsíců, případně vždy při zhoršení stavu. „Tento nástroj je vyvinut tak, že zahrnuje pouze modifikovatelné parametry. Ačkoli vlastnosti jako věk nebo pohlaví nemocných zcela jistě ovlivňují jejich prognózu, nemožnost jejich změny je značně limitující,“ vysvětlil a pokračoval: „Praktický význam stratifikace rizika ilustrují například data z práce uveřejněné letos v European Respiratory Journal. Ukázalo se v ní, že dosažení nízkého rizika v jednotlivých kritériích během prvního roku od diagnózy dobře koreluje s délkou dlouhodobého přežití, respektive přežití bez transplantace. Zatímco nemocní, kteří dosáhli nízkého rizika ve čtyřech kritériích, měli velmi dobrou prognózu s téměř nulovou pětiletou mortalitou, ti, kteří nedosáhli v ročním období od diagnózy nízkého rizika ani v jednom parametru, přežívali jen ve 40 procentech.“

Léčebné strategie na podkladě recentních Guidelines ESC/ERS z roku 2015 připomněl prof. Stephan Rosenkranz, MD, PhD, z Univerzity v Kolíně nad Rýnem v Německu: „V podstatě je lze shrnout tak, že klíčem k úspěchu je skutečně kombinační léčba. K dispozici máme širokou paletu látek. Signální dráhu oxidu dusnatého lze ovlivnit PDE‑5i a stimulátory solubilní guanylát cyklázy (sGC), dále používáme ERA, parenterální prostanoidy a nově také perorálního selektivního agonistu prostacyklinových IP receptorů – selexipag. Vzhledem k jejich aditivnímu účinku se při kombinační léčbě můžeme opřít o účinek hned na několika úrovních najednou. Ústředním nástrojem pro úpravu léčebné strategie na míru konkrétnímu pacientovi je potom stratifikace rizika vytvořená na základě dat z registrů. Ta používá řadu kategorií s tím, že jako nízké riziko označuje roční riziko selhání léčby do pěti procent, jako střední riziko selhání pět až deset procent a jako vysoké roční riziko selhání u více než deseti procent pacientů. Obecně platí, že jenom necelá čtvrtina pacientů je v nízkém riziku v době diagnózy. Cílem terapie potom je, aby v nízkém riziku buď zůstali, nebo se do něj pomocí zpravidla kombinační léčby přesunuli. U vysoce rizikových pacientů je dle doporučení vždy namístě kombinace s parenterálním prostanoidem, u nízce a středně rizikových potom monoterapie nebo iniciální kombinační léčba většinou s PDE‑5i a ERA s tím, že pokud nenásleduje adekvátní klinická odpověď, tak by měla eskalovat,“ sdělil Prof. Rosenkranz.

Rozšířil své úvahy také na problematiku trojkombinační léčby. „Jak ze studie SERAPHIN, tak ze studie AMBITION vidíme, že kombinační léčba je efektivnější než monoterapie. Přesto i na kombinační léčbě zůstává incidence deteriorace stavu značně vysoká, zejména u nemocných, u kterých se nedaří dosáhnout kategorie nízkého rizika. U takových pacientů je zcela jistě namístě zvážení sekvenční adice třetího léčiva do kombinace. Bohužel podle dat z práce publikované loni v časopise Pulmonary Circulation dostává globálně většina nemocných s PAH v reálné klinické praxi stále monoterapii, na duální léčbu dosáhne v Evropě, USA a Japonsku jen asi čtvrtina pacientů a trojkombinace je spíše vzácná, v Evropě se objevuje jen u 4,0 procenta nemocných. Podobné informace lze vyčíst také z registru COMPERA. Z analýzy ze začátku letošního roku je zřejmé, že monoterapii mělo 78,3 procenta sledovaných pacientů s PAH, duální terapii užívalo 18,0 procenta a terapie v trojkombinaci se týkala jenom tří procent nemocných,“ upozornil a pokračoval: „Zajímavá je otázka použití trojkombinace již v době diagnózy u dosud k léčbě naivních pacientů. K dispozici dosud máme data z pilotní retrospektivní registrové studie, uveřejněné v roce 2014 v European Respiratory Journal. Práce sice zahrnula jenom devatenáct pacientů, kteří nicméně trpěli v době zahájení terapie velmi těžkou PAH se špatnou prognózou a spadali do třídy III nebo IV dle klasifikace NYHA. Pacienti dostávali kombinaci intravenózního epoprostenolu, bosentanu a sildenafilu. Po čtyřech měsících zaznamenalo signifikantní zlepšení v šestiminutovém testu chůze i hemodynamických parametrech osmnáct z nich, sedmnáct potom přešlo do třídy NYHA I a II. Jeden nemocný nebyl do finální analýzy zařazen, neboť během třetího měsíce prodělal emergentní transplantaci plic.“

Novinkou pro nemocné s PAH v nízkém a středním riziku, u kterých se nedaří přesun do skupiny s nízkým rizikem, je perorální selektivní agonista prostacyklinových IP receptorů – selexipag. V tomto smyslu se prof. Rosenkranz opřel o dvojitě zaslepenou studii GRIPHON fáze III, uveřejněnou v roce 2015 v New England Journal of Medicine. V jejím rámci bylo randomizováno 1 156 nemocných buď k selexipagu, anebo placebu. Zahrnuti byli jak nemocní, kteří neměli dosud nasazenou žádnou jinou léčbu (asi pětina), tak pacienti, kteří užívali stabilní dávkování ERA nebo PDE‑5i, případně jejich kombinace (32,5 procenta zařazených nemocných). Primárním sledovaným parametrem byl kompozit úmrtí ze všech příčin a komplikací PAH. Během sledovaného období se objevil u 41,6 procenta těch, kteří užívali placebo, ve srovnání s 27,0 procenta nemocných na selexipagu, většinou se jednalo o progresi onemocnění a hospitalizaci. Efekt selexipagu byl konstantní bez ohledu na stratifikaci dle vedlejší léčby. Nejčastější nežádoucí účinky selexipagu byly konzistentní se známou prostanoidovou toxicitou a vykazovaly postupný vznik tolerance. „Ačkoli jsou data ze studie GRIPHON velmi přesvědčivá, randomizovaná studie zaměřená přímo na použití trojkombinace se selexipagem, ERA a PDE‑5i u k léčbě dosud naivních pacientů nebyla zatím provedena. Tuto mezeru by měla zaplnit studie TRITON, v jejímž rámci bude srovnávána iniciální léčba macitentanem, tadalafilem a selexipagem s iniciální dvojkombinací pouze s macitentanem, tadalafilem a placebem,“ přislíbil prof. Rosenkranz.

Zdroj: MT