Roztroušená skleróza v roce 2016

SOUHRN

Roztroušená skleróza je chronické zánětlivé a ve svém důsledku neurodegenerativní onemocnění CNS. V posledních letech byl v léčebných možnostech tohoto invalidizujícího onemocnění zaznamenán velký pokrok. Kromě známých léků první linie – glatiramer acetátu a interferonů beta – jsou k dispozici perorální léky a také velmi účinné monoklonální protilátky. U léků první linie známe velmi dobře jejich bezpečnostní profil, ale při léčbě eskalační je nutné zvážit poměr přínosu k riziku. Vždy je nutné přistupovat individuálně ke každému nemocnému a zohlednit jeho rodinné, profesní a sociální vztahy, a především jeho přání.

Klíčová slova: roztroušená skleróza, léčba první linie, eskalační terapie

SUMMARY

Multiple sclerosis is a chronic inflammatory and ultimately neurodegenerative CNS disease. In recent years, great progress has been recorded in the therapeutic possibilities of this debilitating disease. Besides of the known first line therapy drugs – glatiramer acetate and beta interferons – oral medications and also extremely effective monoclonal antibodies are available. In the first‑line drugs, their safety profile is well known, but in the escalation treatment it is necessary to consider the ratio of benefit to risk. It is always necessary to treat each patient individually, taking into account his family, professional and social relationships, and above all his wishes.

Key words: sclerosis multiplex, first‑line therapy, escalation therapy

ÚVOD

Všechny medicínské obory zaznamenávají v posledních letech velký nárůst terapeutických možností. Nejinak tomu je i v případě modalit léčby roztroušené sklerózy. Ještě před několika málo lety měli neurologové možnost volby ze čtyř léčivých přípravků, které mohou ovlivnit rychlost progrese roztroušené sklerózy, nyní je k dispozici i léčba eskalační a chystá se schválení léčivých přípravků, které mohou modulovat také rychlost progrese jak sekundárně, tak i primárně progresivní roztroušené sklerózy. O všech těchto možnostech a výhledech do budoucnosti se hovořilo v Londýně na letošní konferenci ECTRIMS (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis).

KONFERENCE ECTRIMS UDÁVÁ LÉČEBNÉ TRENDY

Na prestižní konferenci ECTRIMS 2016 se sešlo rekordních devět tisíc neurologů (o trochu více než loni v Barceloně). Významná pro českou neurologii je skutečnost, že čeští odborníci byli na tomto setkání vidět a slyšet. Na tabuli cti čestných členů ECTRIMS za významný přínos k poznání roztroušené sklerózy (RS) se objevily jméno a fotografie profesorky Evy Havrdové (Praha), která zde přednesla několik příspěvků a předsedala dvěma blokům. Jména dalších českých neurologů v odborném programu jak u ústních sdělení, tak u posterů nechyběla. Zajímavé prezentace přednesli také docentka Dana Horáková a doktor Tomáš Uher.

PROGRESIVNÍ FORMY RS

Ke klíčovým tématům patřily nové a pravděpodobně průlomové možnosti ovlivnění progrese jak primárně, tak sekundárně progresivní RS. Zdá se, že monoklonální protilátky, jsou‑li v léčbě použity v momentě, kdy se rychlá progrese jeví jako velmi pravděpodobná, mohou zpomalit progresi disability. Velmi nadějným přípravkem se z tohoto hlediska zdá ocrelizumab, který by měl být schválen Evropskou lékovou agenturou (EMA) v nejbližších týdnech na základě výsledků klinických studií fáze III, OPERA I a II a ORATORIUM. Z diskusí na ECTRIMS vyplynulo, že například siponimod (léčivý přípravek podobný fingolimodu) blokuje receptory pro sfingosin‑1‑fosfát a snižuje počet B‑ a T‑lymfocytů s antigenem CD4 (více než CD8+). Studie fáze III EXPAND (největší studie s 1 651 pacienty se sekundárně progresivní RS) porovnávala pacienty užívající placebo a léčené siponimodem. Po třech a šesti měsících vykazovali nemocní léčení siponimodem pomalejší progresi na škále disability Expanded Disability Status Scale (EDSS).

Naopak fluoxetin selhal v klinické studii, která měla prokázat, že fluoxetin může zpomalit neurodegeneraci.

Jako rizikové faktory pro vznik a progresi RS byly vyhodnoceny kouření, nedostatek vitaminu D a obezita. Když se koncentrace vitaminu D zvýšila a pacienti přestali kouřit, vedla intervence ke zmírnění progrese disability u nemocných ve stadiu CIS (clinically isolated syndrome, klinicky izolovaný syndrom). V San Francisku zase prokázali, že vzestup tělesné hmotnosti je spojen s vyšším rizikem RS. Autoři se domnívají, že tento jev souvisí se změnami imunitního systému, které působí obezita.

LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY DRUHÉ LINIE

Srovnání alemtuzumabu, natalizumabu a fingolimodu provedli australští vědci, kteří porovnávali účinnost vyjmenovaných tří léků na základě dat z mezinárodního registru MSBase. Výsledky svědčí o tom, že natalizumab a alemtuzumab mírní počet relapsů výrazněji než fingolimod. Natalizumab se podle tohoto pozorování zdá být účinným i na zlepšení disability. Autoři podotýkají, že tato data nelze vztáhnout ke konkrétním pacientům. Rozhodnutí o typu léčby záleží i na sociálních, rodinných, pracovních a dalších důležitých okolnostech každého nemocného.

BEZPEČNOST VS. ÚČINNOST

Stále není zcela jasné, kterým lékům dát přednost. Do současnosti chybí jasný biomarker rychlosti progrese onemocnění. Je prokázáno, že změny na magnetické rezonanci (počet lézí, gadoliniem enhancovaných lézí a rychlá atrofie mozku) jsou prediktory rychlejší progrese disability, a to ve vyšší míře než anualizovaný počet relapsů, zejména když po nich nenásleduje neurologické reziduum. Do budoucnosti bude velkou výzvou určit, kdo bude profitovat z léčby první linie, jejíž nežádoucí účinky jsou známy a prověřeny prací minimálně 16 let.

I z tohoto pohledu účastníci ECTRIMS vítali zamyšlení nad přínosem eskalační terapie k vyšším liniím léčby ve vztahu k doposud ne zcela známým rizikům imunosupresivní terapie. K doporučením, která z ECTRIMS 2016 vzešla, patřil závěr: počáteční stadia RS (CIS) mají být léčena léky první linie, tedy glatiramer acetátem a interferony beta.

Tímto tématem se zabývali řečníci symposia společnosti TEVA, které se věnovalo dvěma velmi důležitým okolnostem léčby RS: prvním blokem bylo společné sdělení Kerstin Hellwig (neuroložka, Bochum, Německo) a Stefana Verlohrena (gynekolog, Berlín, Německo) o optimalizovaném přístupu k plánování rodičovství. Ve druhé části vysvětlil nizozemský mikrobiolog Jean‑Luc Murk, s jakými riziky může být útlum imunitního systému spojen. Celé symposium zaštítil předsedající profesor Patrick Vermersch (neurolog, Lille, Francie).

TĚHOTENSTVÍ MŮŽE MÍT I PROTEKTIVNÍ EFEKT

Předpokladem úspěšného těhotenství pacientky s RS je však zvládnuté plánování, k němuž patří zvážení všech rizik a okolností. Již víme, že samotná RS neovlivňuje plodnost ani vývoj plodu, ale početí je nutné plánovat na období stabilizace onemocnění. Hormonální antikoncepce ani gravidita není u žen s RS kontraindikována.

Zásadní průlom v postoji neurologů k mateřství pacientek s RS přinesla v roce 1998 studie (Confavreux C, et al.) uveřejněná v New England Journal of Medicine a potvrdila jej práce Vukusice (Brain, 2004), které se shodly ve zjištění, že gravidita je přirozeným obdobím imunotolerance a snížení aktivity choroby. Masera s kolegy prokázali, že těhotenství má protektivní efekt (Mult Scler, 2015). Medián doby do progrese na EDSS 4 byl u žen, které rodily, o čtyři roky delší než u nullipar (13 let vs. 9 let). Medián doby do EDSS 6 byl u matek o tři roky delší (15 let vs. 12 let). Oba rozdíly jsou statisticky významné.

Zcela nepochybně patří ke správnému managementu plánování gravidity u žen s RS i úprava terapie. Potenciální riziko spojené s jakoukoli léčbou je nutné zvažovat vždy individuálně u každé konkrétní pacientky a vyvážit poměr rizika ku prospěchu. Zatím u žádného z léků první ani druhé linie nejsou dostatečná data o bezpečnosti podávání v průběhu těhotenství. Kerstin Hellwig však ukázala na literárních datech, že jsou dokumentována těhotenství, a to ve značných počtech, která byla vystavena dostupným lékům (tab. 1).

Recentně publikovaná data z prospektivního sledování pacientek v německém RS registru vypovídají o tom, že injekční léky první linie nevedou ke zvýšenému výskytu předčasného porodu, vrozených vad či spontánních potratů (Thief S, et al. Mult Scler 2016; doi: 10.1177/1352458516634872; Herbstritt S, et al. Mult Scler 2016; doi: 10.1177/1352458515623366).

Přestože RS neovlivňuje průběh gravidity, porodu ani vývoj plodu, je nutná spolupráce neurologa, gynekologa, porodní asistentky a anesteziologa (je‑li anestezie nutná).

Kerstin Hellwig uvedla, že počet relapsů, k nimž došlo po dobu dvou let před graviditou, funguje jako nejsilnější prediktivní faktor pro časný poporodní relaps (do tří měsíců po porodu). Neexistují zatím data, která by poskytla doporučení, kdy se vrátit k léčbě RS po porodu. Platí konsensus, že pokud matka nechce/nebude kojit, měla by se co nejdříve vrátit k léčbě RS. Nemáme dostatečně průkazná data o přestupu léků do mateřského mléka. Vždy jde o individuální rozhodovací algoritmus, který by měl zohledňovat aktivitu RS před graviditou, kojení a přání pacientky. Kerstin Hellwig uveřejnila své vlastní pozorování (JAMA Neurol, 2015), které vypovídá o sníženém počtu relapsů po dobu prvních šesti měsíců po porodu u matek, které kojily (24,2 % vs. 38,3 %; HR: 1,7; p = 0,04). Zatím však nelze jednoznačně usuzovat, že kojení má protektivní účinek.

POZOR NA INFEKCE PŘI IMUNOSUPRESIVNÍ TERAPII

Mikrobiolog Jean‑Luc Murk (Utrecht, Nizozemsko) přednesl, jaké změny probíhají v počátcích RS. Zánět (zprostředkovaný T‑ a B‑lymfocyty) představuje přímé poškození navozené imunitním systémem, cytotoxickými T‑lymfocyty, protilátkami a aktivovanými makrofágy. Následuje aktivace mikroglií, oxidační stres a poškození mitochondrií. Důsledkem je nedostatek energie. Histotoxická hypoxie ústí do iontové dysbalance, demyelinizace a poškození axonů. Celková hypoxie je způsobena omezenou perfuzí mozku a vede k akumulaci lézí a k neurodegeneraci (Mahad DH, et al. Lancet Neurol 2015;14:183–193).

Následně Jean‑Luc Murk představil hlavní cíle v imunitním systému, které by měly být terčem pro terapii RS. Na periferii jde o antigeny T‑lymfocytů: CD20, CD25, CD52. Při prostupu přes hematoencefalickou bariéru mají klíčový význam adhezní molekuly, které umožňují průnik aktivovaných lymfocytů do CNS. Detailně představené mechanismy sugestivně naznačují, že samotná choroba i její terapie některými léky vyšších linií jsou spojeny s významnými změnami imunitního systému jak v CNS, tak i na periferii.

Protilátkové deficience jsou nejčastěji spojeny s infekcí pyogenními bakteriemi (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa) a některými viry (parvovirus B19, enteroviry – polio, echoviry). Protilátková deficience je také příčinou nedostatečného účinku očkování.

Poruchy buněčné imunity mají jiné spektrum infekčních důsledků: virové infekce (herpesviry: HSC, VZV, EBV, CMV), viry hepatitidy B, papilomaviry a polyomaviry. U tohoto defektu jsou časté i mykotické infekce (Candida, Aspergillus, Pneumocystis). Z bakteriálních agens je nutné jmenovat mykobakterie a listerie, z prvoků Cryptosporidium a toxoplazmózu.

U nespecifických poruch imunity přichází v úvahu infekce bakterií Neisseria, stafylokoky a dalšími gramnegativními patogeny, aspergilem a kandidou.

Velmi významné bylo sdělení Jeana‑Luca Murka o výskytu oportunních infekcí spojených s biologickou léčbou. Zde vyzdvihl rizika infekce tuberkulózou, netuberkulózními mykobakteriemi, infekce BK virem asociované s polyomavirovou infekcí, CMV infekce, reaktivací infekce virem hepatitidy B, infekce invazivními kmeny herpesvirů, rizika posttransplantační lymfoproliferativní poruchy (EBV) a progresivní multifokální leukoencefalopatie.

Za klinicky významné znamení imunodeficience při imunomodulační/imunosupresivní terapii je považována – a potvrzena – lymfopenie. Co se děje, když počet lymfocytů klesá? Objeví se soor, orální leukoplakie, tuberkulóza, pneumonie způsobená Pneumocystis carinii, histoplazmóza, kokcidioidmykóza, kryptokokcidióza, toxoplazmóza, atypické infekce virem herpes simplex, kryptosporidióza, cytomegalovirová (CMV) infekce a komplex onemocnění vyvolaných avinními typy mykobakterií.

Za běžné infekce při depleci lymfocytů CD4 označil Jean‑Luc Murk na základě práce D. S. Ahmada (Avicenna J Med, 2013;3:37–47) Cryptococcus neoformans (výskyt vyšší než 25 %), infekci mykobakteriemi (17 %), kandidou (16 %), varicellou (15 %) herpesviry (14 %), Pneumocystis carinii (10 %), CMV (8 %), JCV (5 %) a toxoplazmou (3 %). Z těchto nálezů vyvodil Jean‑Luc Murk následující závěry:

• Lymfopenie je spojena s výskytem oportunních infekcí (v kontextu s primární imunodeficiencí, s HIV, s imunosupresivní léčbou).

• Klinické studie jsou primárně zaměřeny na účinnost léčby RS a bezpečnostní data jsou druhotná. Pacienti, u nichž je zvýšené riziko oportunních infekcí, nejsou zastoupeni v dostatečném počtu v klinických studiích, a proto je bezpečnostní riziko ve studiích podceněno.

• Jako modelovou situaci je užitečné použít nemocné s HIV, kteří dobře reprezentují imunodeficientní nemocné.

Závěrem Jean‑Luc Murk zdůraznil, že ovlivnění imunitního systému vede k významnému snížení obranyschopnosti proti oportunní infekci:

• Potenciálně patogenní infekce jsou velkým problémem u všech imunodeficientních stavů.

• Mnohé infekce se objeví jen při dlouhodobé léčbě.

• U imunokompromitovaných pacientů mohou být příznaky infekce necharakteristické.

• Je nezbytně nutné sledovat počet leukocytů a ještě pečlivěji lymfocytů.

Pro multidisciplinární přístup při léčbě imunomodulačními/imunosupresivními přípravky je nutné vypracovat speciální postupy, které budou obsahovat:

• Zhodnocení rizika a doporučení primární/ sekundární prevence infekce.

• Zvláštní doporučení pro vakcinaci.

• Kontinuální sledování.

• Rychlou diagnostiku a léčbu infekcí.

„Zatím stále chybějí studie a výzkum, který by ozřejmil změny mimo imunitní systém u roztroušené sklerózy, které by umožnily modifikovat průběh onemocnění,“ uzavřel Jean‑Luc Murk.

STÁLE NEJASNÉ: BEZPEČNOST LÉČBY PRVNÍ LINIE VS. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY ESKALAČNÍ LÉČBY

U desítek procent nemocných, zejména ve stadiu CIS, je účinná terapie první linie. Stále nám však chybějí kritéria, kdy převáží benefit nad riziky eskalační (imunosupresivní) terapie. Nikdo nezpochybňuje, že při rychlé progresi mají monoklonální protilátky pro prognózu nemocného zásadní význam. Umíme však posoudit, kdy je eskalace namístě? Rizika léčby druhé linie nemusejí být zanedbatelná. A o tom hovořil na semináři v rámci ECTRIMS 2016 doc. MUDr. Pavel Štourač, Ph.D. (FN Brno), který rozebral rizika všech dostupných léčivých přípravků používaných v terapii RS.

GLATIRAMER ACETÁT

Indikací glatiramer acetátu (GA) je relabující‑remitující RS (RR‑RS) a nověji i klinicky izolovaný syndrom (CIS). Kontraindikací je přecitlivělost na GA nebo na mannitol. Jako nežádoucí účinky vyjmenoval docent Štourač bezprostřední reakci po injekci, bolest na hrudi, lipoatrofii až nekrózu kůže.

Flu‑like syndrom se vyskytuje jen u 6 % nemocných léčených GA, a naopak k němu dochází u 40 %, respektive u 45 % pacientů léčených IFNβ‑1b (v závislosti na dávce). Zvýšené koncentrace alaninaminotransferázy jsou pozorovány častěji u interferonů (11 % a 16 % pacientů) proti 4 % u pacientů léčených GA (p < 0,0001). Velmi podobné výsledky vykazuje zvýšení koncentrace aspartátaminotransferázy (9 %, resp. 13 % u interferonů vs. 3 % u GA).¹

V porovnání s interferony beta (IFNβ) jsou u GA častější reakce v místě vpichu: u 58 % pacientů vs. u 48 % u IFNβ‑1b v dávce 250 μg a u 55 % pacientů u IFNβ‑1b v dávce 500 μg (p = 0,0005). U GA je také vyšší výskyt reakcí po injekci (17 % vs. 5 % a 6 %). Riziko reakce po injekci se při podávání GA 40 mg třikrát týdně snižuje oproti GA 20 mg denně, viz tabulku 2.²

INTERFERON BETA‑1B

Tento přípravek má indikaci léčby časných stadií RS (CIS) a RR‑RS. Kontraindikaci představuje přecitlivělost na přirozený nebo rekombinantní IFNβ, na albumin nebo na jakoukoli pomocnou látku přípravku. K rizikům podávání IFNβ patří poškození jater, anafylaktické a další alergické reakce, deprese a sebevražedné chování, městnavá choroba srdeční, nekróza v místě vpichu, leukopenie, trombotická mikroangiopatie, flu‑like syndrom, epileptické záchvaty, léky vyvolaný lupus erythematodes. Z metaanalýzy devíti randomizovaných a placebem kontrolovaných klinických studií s 3 980 pacienty vyplynulo, že IFNβ způsobuje leukopenii, lymfopenii a zvýšení koncentrace jaterních enzymů (tab. 3).³

Nejčastější nežádoucí účinky IFNβ jsou uvedeny v tabulce 4.³

TERIFLUNOMID

Indikací léčby teriflunomidem (TER) je diagnóza RR‑RS. Závažné poškození jater, těhotenství a současná terapie leflunomidem představují kontraindikace podávání teriflunomidu. Podle Souhrnu údajů o přípravku (SPC) je nutné brát ohled na riziko hepatotoxicity a na teratogenitu. Pokud se žena rozhodne otěhotnět, je nutné snížit koncentraci teriflunomidu v séru < 0,02 g/l. Toho lze dosáhnout během 11 dnů podáváním cholestyraminu nebo aktivního uhlí. Teriflunomid může působit částečný útlum kostní dřeně (lymfopenie), působí imunosupresivně, může vyvolat periferní neuropatii. Léčbu je nutné ukončit s prvními známkami aftózní stomatitidy, Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy. Při terapii teriflunomidem může dojít i ke zvýšení krevního tlaku, TER má vliv na respirační trakt, je zapotřebí mít se na pozoru při současném podávání imunosupresiv a imunomodulačních léků. Léčbu TER lze zahájit po vyloučení gravidity a po sanaci všech infekcí.⁴

DIMETYL FUMARÁT

Stejně jako všechny doposud používané léčivé přípravky pro RS je i dimetyl fumarát (DMF) indikován pro terapii RR‑RS v mnoha zemích v první linii léčby, v České republice jde o léčbu eskalační. Kontraindikací je přecitlivělost na účinnou látku a přecitlivělost na jakoukoli pomocnou látku přípravku. K bezpečnostním opatřením (podle SPC) patří okamžité ukončení terapie DMF, objeví‑li se anafylaxe a angioedém. V těchto případech se nelze k terapii DMF vrátit. Okamžité ukončení léčby též vyžaduje podezření na progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML). Pokles počtu lymfocytů pod 0,5 × 109/l po dobu delší než šest měsíců je považován za rizikový vzhledem k vysokému riziku rozvoje oportunní infekce.

Návaly horka se objevují u pacientů léčených DMF ve 24–38 %, u pacientů užívajících placebo jen ve 4–5 %.5,6 Proteinurie se vyskytla též častěji u nemocných léčených DMF oproti těm, kdo užívali placebo (9–12 % vs. 8 %).⁶ Návaly horka a gastrointestinální potíže byly nejčastějšími důvody ukončení léčby DMF.

FINGOLIMOD

Přesná indikace zní: Léčba pacientů s RR‑RS za účelem snížení četnosti klinických exacerbací a oddálení fyzické invalidity. Kontraindikace jsou poměrně četné:

• Infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda, transitorní ischemická ataka, dekompenzované srdeční selhání vyžadující hospitalizaci, srdeční selhání třídy III/IV v posledních šesti měsících.

• AV blokáda typu Mobitz II. nebo III. stupně v anamnéze nebo existující či sick sinus syndrom, pokud pacient nemá kardiostimulátor.

• Výchozí hodnota intervalu QTC ≥ 500 ms.

• Léčba antiarytmiky třídy Ia nebo III.

• Hypersenzitivní reakce na fingolimod nebo na kteroukoli pomocnou látku v přípravku Gilenya.

Pozornost vyžadují stavy, které představují bezpečnostní riziko. K nim patří: bradykardie a/nebo atrioventrikulární blokády po první dávce; infekce, a to včetně virových infekcí herpetickými viry a kryptokokálních infekcí. Je nutné ověřit stav protilátek proti viru varicella zoster, případně zvážit vakcinaci před zahájením léčby. K rizikům patří i možný výskyt PML, makulárního edému, syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie. Fingolimod působí i na dýchací systém, hrozí také poškození jater, představuje rovněž riziko pro plod. Může způsobit zvýšení krevního tlaku, zvyšuje riziko karcinomu bazálních buněk a hypersenzitivní reakce. Účinky fingolimodu na imunitní systém přetrvávají po přerušení léčby.⁷ Fingolimod působí pokles srdeční frekvence po podání první dávky v závislosti na výši dávky.^8,9

Při doporučení léčby fingolimodem je vhodné upozornit nemocného na možnost vzniku makulárního edému, který se projevuje rozvlněním rovných linií (metamorfopsie), ztrátou schopnosti číst, chybějícími písmeny ve slově, zmenšením obrazu a sníženou ostrostí vizu.^10,11

NATALIZUMAB

Natalizumab (NTZ) v indikaci RS je určen jako eskalační léčba pro nemocné s RR‑RS, a to v monoterapii. Před doporučením aplikace natalizumabu je nutné přesně a individuálně zvážit poměr přínosu a rizika, zejména pro reálnou možnost výskytu PML. Kontraindikacemi jsou PML i anamnesticky a hypersenzitivní reakce.

V SPC jsou uváděna jako bezpečnostní rizika: herpetická encefalitida a meningitida, hepatotoxicita, přecitlivělost/ tvorba protilátek, imunosuprese/infekce, abnormality laboratorních výsledků, imunizace.¹²

V observační otevřené studii STRATA bylo ověřeno, že závažné nežádoucí účinky NTZ odpovídají jeho známému bezpečnostnímu profilu.¹³ V souboru 1 094 nemocných se závažné nežádoucí účinky objevily v 15,6 %, infekce ve 4 %, benigní i maligní neoplazmata včetně nespecifikovaných cyst a polypů ve 2,3 %, gastrointestinální potíže v 1,9 % a PML v 0,7 % případů.¹³

Stratifikace rizika je podrobně uvedena v tabulce 5.¹⁴

ALEMTUZUMAB

Indikací tohoto přípravku je léčba pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy. Vzhledem k bezpečnostnímu profilu alemtuzumabu (ATZ) se doporučuje omezit užívání pouze na pacienty s neadekvátní reakcí na dva a více léků určených k léčbě RS.

Kontraindikaci představuje infekce HIV.

Souhrn údajů o přípravku uvádí jako rizika při léčbě ATZ výskyt autoimunitních onemocnění, reakce na podání léku a malignity:

• Imunitní trombocytopenie; glomerulární nefropatie, poruchy štítné žlázy; jiné autoimunitní cytopenie; infekce, včetně herpetických virových infekcí, HPV, tuberkulóza, plísňové infekce, listeriové infekce, hepatitida a pneumonitida.

• Po léčbě přípravkem ATZ nelze očkovat živými vakcínami.^15,16

Sekundární autoimunitní onemocnění se objevují u 20–30 % pacientů léčených ATZ.^15–17 Nejčastěji jde o poruchy štítné žlázy (kolem 20 %). Méně častá, ale závažná je imunitní (idiopatická) trombocytopenická purpura (ITP; asi 1–2 %). Za vzácné, ale závažné stavy považujeme tvorbu protilátek proti bazální membráně glomerulů (GMB) nebo Goodpastureovu nemoc (≤ 0,1 %), které vedou k akutnímu renálnímu selhání. To pak může vyžadovat dialyzační terapii a eventuálně transplantaci ledviny.

U 50 % případů se tato onemocnění rozvinou během 24 měsíců, ale mohou se jasně projevit až po pěti letech po začátku léčby.

Autoimunitní onemocnění u nemocných léčených ATZ vznikají na podkladě lymfocytopenie. Riziko je zvýšeno u (dřívějších) kuřáků a u pacientů s autoimunitním onemocněním v rodinné anamnéze.^15–19

ZÁVĚR

Injekční přípravky první linie (IFNβ nebo GA) se v klinické praxi bezpečně používají téměř 20 let a jejich bezpečnost a snášenlivost je prověřena jak praxí, tak i klinickými studiemi.^20,21 Při eskalační léčbě je vždy nutné zvažovat bezpečnostní profil přípravku a bezpečnostní rizika u konkrétního nemocného. V tomto případě zatím žádné „šablony“ neexistují a pravděpodobně existovat nebudou. Je nutné zvážit nejen riziko progrese, ale i preference samotného nemocného s ohledem na jeho rodinné, společenské a pracovní souvislosti.

LITERATURA

1. O’Connor P, Filippi M, Arnason B, et al.; BEYOND Study Group. 250 microg or 500 microg interferon beta‑1b versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing‑remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicentre study. Lancet Neurol 2009;8:889–897.

2. Wolinsky JS, Borresen TE, Dietrich WD, et al. GLACIER: An open‑label, randomized, multicenter study to assess the safety and tolerability of glatiramer acetate 40 mg three‑times weekly versus 20 mg daily in patients with relapsing‑remitting multiple sclerosis. Mult Scler Relat Dis 2015;4:370–376.

3. Nifkar S, Rahimi R, Abdollahi M, et al. A meta‑analysis of the efficacy and tolerability of interferon‑β in multiple sclerosis, overall and by drug and disease type. Clin Ther 2010;32:1871–1888.

4. EMA, SPC Aubagio, Genzyme, MA.

5. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, et al. Placebo‑controlled phase 3 study of oral BG‑12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med 2012;367:1087–1097.

6. Gold R, Kappos L, Douglas LA, et al. Placebo‑Controlled Phase 3 Study of Oral BG‑12 for Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2012;367:1098–1107.

7. EMA. SPC Gilenya. Novartis, East Hanover, NJ.

8. Kappos L, Radue EW, O’Connor P, et al. A Placebo‑Controlled Trial of Oral Fingolimod in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2010;362:387–401.

9. DiMarco JP, et al., prezentováno v rámci ECTRIMS 2012: abs. P530.

10. Huggins A, Sergott RC. Background and rationale for mechanism of action, efficacy, and safety of fingolimod (Gilenya), the first oral therapy for remitting‑relapsing multiple sclerosis: with special emphasis upon visual safety. Curr Opin Ophthalmol 2011;22:447–450.

11. Jain N, Bhatti MT. Fingolimod‑associated macular edema: incidence, detection and management. Neurology 2012;78:672–680.

12. EMA. SPC Tysabri. Biogen Idec, Inc., Cambridge MA.

13. O’Connor P, Goodman A, Kappos L, et al. Long‑term safety and effectiveness of natalizumab redosing and treatment in the STRATA MS Study. Neurology 2014;83:78–86.

14. EMA, Press release. EMA confirms recommendations to minimise risk of brain infection PML with Tysabri, 26. 2. 2016.

15. Costelloe L, Jones J, Coles A. Secondary autoimmune diseases following alemtuzumab therapy for multiple sclerosis. Expert Rev Neurother 2012;12:335–341.

16. Jones JL, Phuah CL, Cox AL. IL‑21 drives secondary autoimmunity in patients with multiple sclerosis, following therapeutic lymphocyte depletion with alemtuzumab (Campath‑1H). J Clin Invest 2009;119:2052–2061.

17. Cossburn M, Pace AA, Jones J, et al. Autoimmune disease after alemtuzumab treatment for multiple sclerosis in a multicenter cohort. Neurology 2011;77:573–579.

18. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first‑line treatment for patients with relapsing‑remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012;380:1819–1828.

19. Coles AJ, Compston A, on behalf of 70 signatories et al. Product licences for alemtuzumab and multiple sclerosis. Lancet 2012;380:1829–1839.

20. Zhornitsky S, Greenfield J, Koch MW, et al. Long‑Term Persistence with Injectable Therapy in Relapsing‑Remitting Multiple Sclerosis: An 18‑Year Observational Cohort Study. PLoS ONE 2015;10:e0123824.

21. Halpern R, Wolbeck R, Blauer‑Peterson C, et al. Adherence to Glatiramer Acetate 40 mg versus Oral Disease‑Modifying Therapies for Multiple Sclerosis, EAN 2016, Poster.

Zdroj: