Roztroušená skleróza v ordinaci praktického lékaře – její včasné rozpoznání, diagnostika a adekvátní léčba

SOUHRN

Roztroušená skleróza patří mezi nejčastější neurologická onemocnění, které vede k závažnému postižení a zhoršení kvality života, zejména u mladých lidí. Odhaduje se, že celosvětově postihuje asi 2,5 milionu lidí a počet nemocných stále narůstá. V posledních desetiletích došlo na základě intenzivního výzkumu k výraznému pokroku v diagnostice a léčbě tohoto onemocnění. Původní diagnostická kritéria se opírala především o klinický obraz a vyšetření mozkomíšního moku. Další vývoj laboratorních a zobrazovacích metod umožňuje rozpoznat onemocnění již ve velmi časném stadiu a tyto metody se významně uplatňují také v diferenciální diagnostice. Cílem této práce je shrnout současné vědomosti, které se týkají diagnostiky a léčby roztroušené sklerózy, a jejich uplatnění v klinické praxi. Včasné rozpoznání nemoci a zahájení účinné léčby vede k podstatnému zlepšení prognózy tohoto invalidizujícího onemocnění.

Klíčová slova: roztroušená skleróza | diagnostika | imunomodulační léčba | klinický průběh roztroušené sklerózy | magnetická rezonance

SUMMARY

Multiple sclerosis belongs to the most common neurological diseases, leading to severe disability and deterioration of quality of life, especially in young patients. It is estimated that it affects about 2.5 million people worldwide and this number is constantly rising. Intensive research has led to significant progress in the diagnosis and treatment of this condition in the past decades. Original diagnostic criteria were largely based on clinical status and cerebrospinal fluid examination. Later development of laboratory and imaging methods has allowed much earlier detection and plays a significant role in differential diagnosis. The aim of this publication is to summarize recent knowledge of the diagnosis and treatment of multiple sclerosis and its application in clinical practice. Early recognition and initiation of effective treatment leads to a substantial improvement in prognosis for this disabling disease.

Key words: multiple sclerosis | diagnostics | immunomodulatory treatment | clinical course of multiple sclerosis | magnetic resonance imaging

ÚVOD

Roztroušená skleróza (RS) je chronické zánětlivé demyelinizační autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému (CNS), postihující mozek, míchu a zrakové nervy. V zánětlivých ložiscích bílé hmoty dochází ke ztrátě myelinu a současně již od počátku také k axonálnímu poškození.^1,2 Toto onemocnění patří k nejčastějším příčinám chronické invalidity mladých lidí ve věku od 20 do 40 let; vzácně se může RS vyvinout již v dětství nebo u starších lidí po 60. roce věku. Stejně jako jiná autoimunitní onemocnění postihuje častěji ženy – ve srovnání s muži 1,5–2,5krát častěji – a tento nepoměr se v posledních letech dále prohlubuje. Zdá se, že nevyváženost distribuce může v dalších letech ještě stoupat, pravděpodobně vlivem zevních faktorů.³ Výskyt RS se zvyšuje se vzdáleností od rovníku – hovoříme o tzv. geografickém gradientu (obr. 1).

K oblastem s nejvyšším výskytem nemoci patří severní část USA, Kanada a severní Evropa, kde činí prevalence až 300/100 000 obyvatel. Česká republika patří mezi země s vysokou prevalencí onemocnění, která činí přibližně 150/100 000 obyvatel.⁴ Mezi oblasti nízkého rizika s prevalencí do 20/100 000 obyvatel řadíme Latinskou Ameriku, nejnižší riziko s prevalencí 5/100 000 pak pozorujeme v Asii a Africe (viz obr. 1).

KLINICKÝ OBRAZ ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

Klinický obraz RS je velmi variabilní. Prvním příznakům či zhoršení klinického stavu často předchází infekční onemocnění, stresová situace, porod nebo chirurgický výkon. Onemocnění se nejčastěji manifestuje akutně vzniklým komplexem neurologických příznaků, který je způsoben vzplanutím zánětu v CNS. Podle lokalizace zánětu dochází k rozvoji postižení senzitivního, senzorického, motorického, cerebelárního, kmenového nebo k postižení sfinkterových funkcí.

Velmi častými prvními obtížemi, které nemocné přivádějí k lékaři, jsou různé senzitivní příznaky, např. brnění, pálení nebo porucha citlivosti. Dalším častým prvním příznakem RS je retrobulbární neuritida. Jde o zánět očního nervu, vedoucí k monokulárnímu postižení vizu. Pacient udává mlhavé vidění nebo i ztrátu zraku, která se rozvíjí postupně, většinou během několika dní. Je často doprovázena tlakem nebo bolestí za očním bulbem, která se zhoršuje při pohybu. I u neléčené neuritidy se většinou po několika týdnech funkce postupně vracejí k normálním nebo téměř normálním hodnotám.

Velmi často pozorujeme také motorické postižení: mohou být přítomny různé typy centrálních paréz, klinicky se manifestující jako hemiparézy, spastické paraparézy či kvadruparézy. Dochází k postižení různého stupně od lehkého, které omezuje nemocného v chůzi, až po velmi závažné, prakticky znemožňující samostatnou chůzi nebo pohyb. Při poškození mozečku vázne koordinace pohybů, je přítomna skandovaná řeč, intenční tremor, pocit nejistoty v prostoru a vrávorání při chůzi, což v některých případech neumožňuje nemocnému chůzi ani s oporou holí i při nepřítomnosti paréz.

Dále dochází k postižení okohybných nervů, setkáváme se s internukleární oftalmoplegií, periferní parézou lícního nervu, vzácně s neuralgií n. trigeminus. U nemocných s RS se může vyskytnout také epileptický paroxysmus, pokud je plaka lokalizována v podkorové oblasti. Velmi obtěžující jsou i časté poruchy sfinkterových funkcí. Setkáváme se zejména s poruchou močení – imperativní mikcí, retencí nebo inkontinencí a jejich kombinacemi. Asi 60 % mužů trpí v průběhu RS erektilní dysfunkcí.

Dalším příznakem, který velmi limituje práceschopnost a později může omezovat pacienty také v každodenním životě, je patologická únava, která je přítomna asi u 85 % nemocných. Může být přechodná, provázející ataku onemocnění, vyskytuje se však i dlouhodobá únava.

K popsaným projevům se přidávají psychické problémy (deprese, rozmrzelost, výkyvy nálad, méně často euforie), poruchy soustředění a paměti.⁵

Akutní vznik nových nebo zhoršení stávajících příznaků, které trvají déle než 24 hodin, bez současného infekčního onemocnění či teploty definujeme jako ataku. Po několika týdnech, většinou čtyřech až šesti, dochází mnohdy i bez adekvátní léčby ke zlepšení klinického stavu. Může být úplné, většinou však přetrvává určitý stupeň neurologického postižení. Po proběhlé atace následuje různě dlouhé období remise bez nových klinických příznaků, které může trvat i několik let.⁶ První ataku onemocnění nazýváme klinicky izolovaný syndrom (CIS). Při rozvoji další ataky dochází ke konverzi do klinicky jisté roztroušené sklerózy (clinically definite multiple sclerosis, CDMS).

Formy roztroušené sklerózy

Podle průběhu lze onemocnění rozdělit na několik forem. Nejčastěji probíhá nemoc jako relabující-remitentní RS (RR-RS), která se vyskytuje asi u 85 % nemocných.⁷ Je charakterizována střídáním klinických atak, po kterých následuje různě dlouhé období remise. V období mezi atakami klinické neurologické postižení nenarůstá. Opakované záněty vedou nejen k demyelinizaci, ale také k axonálnímu poškození. Pokud dojde k vyčerpání rezervní kapacity CNS, dochází již k nevratnému neurologickému poškození. U velké části pacientů s RR-RS proto nemoc přechází během 10–15 let do sekundárně chronicko- progresivní formy (SP-RS) a pozvolna narůstá závažnost klinického neurologického poškození a invalidita. Zhruba u 10 % pacientů se setkáváme s primárně progresivní RS (PP-RS), kdy od počátku onemocnění dochází k pozvolnému, kumulativnímu zhoršování stavu bez atak.7 Asi u 3 % pacientů má nemoc velmi agresivní průběh se závažnými atakami neurologické symptomatologie s nedostatečnou úpravou a rychlým rozvojem neurologického deficitu – hovoříme o relabující progresivní RS. Vzácně nedochází k nárůstu invalidity a rozvoji atak ani po mnoha letech – v tomto případě jde o benigní průběh RS.

V současné době neexistují žádné biologické markery, které by umožnily průběh RS prospektivně stanovit. Nejvíce používanou škálou objektivního hodnocení klinického stavu je Kurtzkeho stupnice postižení, známá též jako Expanded Disability Status Scale (EDSS) (tab. 1).⁸

Kvantifikuje závažnost postižení těchto funkčních systémů: zraku, motoriky, kmenových, mozečkových a senzitivních funkcí, sfinkterů a zahrnuje pouze orientační hodnocení kognitivního postižení a únavy.

 DIAGNOSTIKA ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

Na diagnózu RS bychom měli pomýšlet zejména u mladých, dosud zdravých lidí, především u žen, u kterých dojde k akutnímu rozvoji neurologické symptomatologie, která byla uvedena výše. Tito nemocní by měli být co nejdříve odesláni na neurologické vyšetření. V diagnostice RS jsou v současné době používána kritéria podle McDonalda,6 která byla definována po zavedení magnetické rezonance (MR) do praxe. Byla vypracována v roce 2001 na základě doporučení mezinárodního konsensu ve spolupráci s americkou společností National Multiple Sclerosis Society (NMSS) a byla revidována v roce 2005 a 2010 (tab. 2).^9,10

Longitudinální sledování nálezů na MR umožňuje průkaz nových subklinických lézí i při absenci klinické ataky, a tím splnění diagnostických kritérií diseminace v prostoru a čase (tab. 3).

Význam MR však nelze nadhodnocovat, diagnostika musí být komplexní a založená zejména na hodnocení klinického stavu, historie onemocnění, vyšetření pomocí zobrazovacích metod, vyšetření evokovaných potenciálů (EP), mozkomíšního moku a dalších. Nález hyperintenzních lézí, svědčících pro demyelinizaci, může být totiž pomocí MR prokázán i bez klinických známek onemocnění, tj. bez přítomnosti relapsů nebo progresivního neurologického postižení.

Magnetická rezonance

První vyšetřovací metodou schopnou prokázat demyelinizační ložiska byla výpočetní tomografie (CT). Senzitivita této metody je však velmi nízká – zobrazují se pouze velké léze RS se závažnou destrukcí tkáně jako hypodenzní ložiska. Nejsenzitivnější metodou v diagnostice RS je MR. Doporučený protokol v diagnostice RS zahrnuje: T2 vážený obraz, sekvence FLAIR (fluid attenuated inversion recovery), nativní T1 vážený obraz, popřípadě zobrazení po podání kontrastní látky. Použití tohoto protokolu umožňuje diagnostikovat RS, vyloučit jiná onemocnění a objektivně měřit změny v průběhu času, popřípadě monitorovat účinek léčby.

T2 vážený obraz. Plaky mají při tomto zobrazení zvýšenou intenzitu signálu (obr. 2A).¹¹ Typické RS léze mají kruhový nebo vejčitý tvar a jejich velikost kolísá nejčastěji v rozmezí od 5 do 10 mm. Ložiska se mohou vyskytnout kdekoli v mozku a/nebo míše; hlavní predilekční lokalizací je periventrikulární oblast, corpus callosum a juxtakortikální oblast. Léze corpus callosum se typicky šíří radiálně od povrchu komor a nazývají se Dawsonovy prsty (obr. 2B).^11,12 Zejména u starších nemocných a u pacientů s vaskulárními riziky nebo migrénou také často prokazujeme nespecifická, T2 hyperintenzní ložiska v hluboké bílé hmotě. Tito nemocní, kteří nemají klinické příznaky typické pro RS, musejí být dále podrobně diferenciálně-diagnosticky dovyšetřeni.¹¹

FLAIR. Jde o techniku, pomocí které se eliminuje signál likvoru a jež umožňuje lepší rozlišení mezi RS lézí a mozkomíšním mokem (viz obr. 2B).

T1 vážený obraz. T1 dutiny jsou hyposignální ložiska, která vznikají na podkladě výrazné destrukce tkáně, ztráty axonů a demyelinizace (obr. 3A). Nazývají se také T1 černé díry. Jejich množství u jednotlivých pacientů kolísá. Patologické studie prokazují vyšší korelaci s prokázanou demyelinizací a ztrátou axonů než u T2 lézí.¹³

T1 vážený obraz po podání kontrastní látky. Po podání gadolinia se zobrazují oblasti velmi aktivního zánětu. To umožňuje detekovat porušenou hematoencefalickou bariéru, což vypovídá o aktivitě nemoci (obr. 3B).¹⁴ Všechny T2 léze se většinou sytí při svém rozvoji, což přetrvává několik dní nebo týdnů.¹⁵

Spinální léze. Při RS dochází také k častému poškození míchy; demyelinizační léze jsou většinou omezeny na jeden až dva míšní segmenty a jsou nejčastěji lokalizovány v krční páteři. Konvenční T2 vážené obrazy však nejsou dostatečně senzitivní pro zobrazení těchto lézí.¹⁶

Zrakový nerv. RS léze, které postihují zrakový nerv, nebývají na konvenčních T2 vážených MR obrazech nebo na sekvencích FLAIR průkazné, neboť signál okolního tuku převyšuje signál zrakového nervu.¹⁷

Mozková atrofie. Častým nálezem, se kterým se u RS setkáváme, je mozková a/nebo míšní atrofie a atrofie zrakového nervu (obr. 4).

Dochází k rozšíření třetí komory, postranních komor a kortikálních rýh (sulci). Atrofie může být přítomna již v nejčasnějších stadiích RS. Stupeň mozkové a míšní atrofie lze kvantitativně a v reprodukovatelné míře měřit pomocí speciálních programů. Byla prokázána korelace atrofie s tzv. černými dírami.¹⁸ Atrofie odráží stupeň klinického postižení¹⁹ a predikuje pozdější invaliditu.^13,20,21 Řada studií potvrzuje, že současná imunomodulační léčba zmírňuje progresi atrofie v čase a je z dlouhodobého hlediska přínosná.²²

Vyšetření mozkomíšního moku v diferenciální diagnostice RS významně napomáhá vyšetření mozkomíšního moku, které poskytuje informace o imunologické povaze dějů v CNS. Typicky nacházíme mononukleární (lymfocytární v 60 % či monocytární) pleiocytózu nejčastěji do 50/3 elementů, zcela vzácně nad 100/3 elementů. V kterémkoli stadiu RS můžeme prokázat zvýšenou hodnotu intrathekální produkce imunoglobulinů (Ig) a pozitivitu IgG oligoklonálních pásů. Senzitivita intrathekálního stanovení IgG oligoklonálních pásů činí 95 %. Jejich přítomnost však není pro RS specifická, mohou se vyskytovat i u jiných autoimunitních či zánětlivých onemocnění.^23,24 Již v době prvních klinických příznaků může být přítomna pozitivní tzv. MRZ reakce. Jde o intrathekální syntézu specifických antivirových protilátek třídy IgG proti jednomu, dvěma nebo třem neurotropním virům: spalničkám (morbilli – M), zarděnkám (rubeola – R) a planým neštovicím (varicella zoster – Z). Tato reakce je velmi specifická, u RS činí 84–94 %. Svou specificitou doplňuje vysoce senzitivní, avšak méně specifické stanovení IgG oligoklonálních pásů, a tím výrazně rozšiřuje diferenciálně-diagnostické možnosti analýzy likvoru.²⁵

Evokované potenciály

Evokované potenciály nemají pro diagnostiku RS takový přínos jako MR a vyšetření mozkomíšního moku, jsou však důležitým doplňujícím vyšetřením, zvláště v diferenciálně-diagnosticky obtížnějších a netypických případech. Nejvíce přínosné z hlediska průkazu víceložiskového postižení jsou zrakové evokované potenciály (visual evoked potentials, VEP). Průkaz jednostranné poruchy demyelinizačního typu v prechiasmatickém úseku odpovídá retrobulbární neuritidě. Typickým patologickým nálezem je prodloužená latence vlny P100 u demyelinizační léze, u axonálního poškození dochází ke snížení amplitudy nebo ke kombinaci obou nálezů.

Oftalmologické vyšetření

V důsledku proběhlé neuritidy dojde k atrofii nebo nablednutí papily. Tento nález může prokázat i zánět zrakového nervu, který proběhl v minulosti asymptomaticky. U optické neuritidy nacházíme výpadky zorného pole, poruchu barevného vidění a ztrátu centrálního vizu. Nejdéle přetrvává postižení v zorném poli v místě léze, zatímco výpadky způsobené pouze okolním edémem se upravují v řádu dnů. Posledním parametrem, který se při úpravě zraku normalizuje, je kontrastní citlivost.

LÉČBA ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

Léčba akutní ataky

Nemocný s RS, který přichází ke svému ošetřujícímu lékaři z důvodu zhoršení klinického neurologického stavu, by měl být co nejdříve odeslán na neurologické vyšetření, popřípadě do specializovaného RS centra. Pokud se potvrdí, že jde o ataku RS, je indikována léčba kortikosteroidy. Tato léčba by měla být podána pacientovi co nejdříve od nástupu klinických příznaků. Je indikováno podání methylprednisolonu (Solu-Medrol) v celkové dávce 3–5 g, podáváme 1 g intravenózně denně (European Federation of Neurological Societies [EFNS] Guidelines). Je prokázáno, že podávání methylprednisolonu významně tlumí zánětlivý proces a zkracuje expozici mediátorům zánětu během akutní ataky. Ovlivnění aktivity zánětu vede následně ke snížení rizika trvalého axonálního poškození.

Imunomodulační léčba roztroušené sklerózy (disease modifying drugs, DMD)

Léky první volby

Pro dlouhodobou léčbu RR-RS nebo po prodělaném klinicky izolovaném syndromu jsou v současné době indikovány interferony β, glatiramer acetát a teriflunomid, které byly schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA). Modifikují průběh onemocnění a řadíme je mezi léky první volby. Jde o interferon β-1b (Betaferon, Extavia), interferon β-1a (Rebif 22, Rebif 44, Avonex), glatiramer acetát (Copaxone) a teriflunomid (Aubagio) (tab. 4).

Tyto léky snižují četnost a závažnost atak o 30–40 % ve srovnání s placebem, ovlivňují progresi onemocnění a zpomalují rozvoj nových lézí na MR u RR-RS. Příznivý vliv těchto léků je umožněn díky jejich imunomodulačním, zejména protizánětlivým vlastnostem.

Léčbu je nutné zahájit co nejdříve již po první klinické atace. Včasné zahájení léčby oddaluje rozvoj druhé ataky a přechod CIS do klinicky jisté RS (CDMS) (studie CHAMPS, ETOMS, BENEFIT, PreCISe).^26–29 Terapeutický přínos léčby přetrvává mnoho let, a jeví se dokonce vyšší, než bylo prokázáno v klíčových klinických studiích. Dlouhodobé, 16leté sledování nemocných léčených interferonem β-1b prokazuje, že ve skupině pacientů léčených vysokými dávkami interferonu β-1b došlo k významnému, 60–70% snížení rizika dosažení EDSS skóre 6, upoutání na invalidní vozík nebo přechodu RS do sekundární progrese. Významným prediktivním faktorem je výchozí závažnost postižení hodnocená pomocí EDSS a doba trvání onemocnění. Nemocní mají užitek z včasného zahájení léčby; na léčbu odpovídají hůře, pokud byla zahájena v pokročilejším stadiu nemoci.³⁰

Interferony řadíme mezi cytokiny. V léčbě RS používáme interferon β, který má komplexní imunomodulační účinek.³¹ Interferony mají velmi dobrý bezpečnostní profil a léčba je dlouhodobě velmi dobře tolerována. Může být spojena s rizikem postižení jaterních funkcí, leukopenií, postižením štítné žlázy, depresivním syndromem či rozvojem chřipkových příznaků. Z tohoto důvodu musejí být pacienti pravidelně v tříměsíčních intervalech kontrolováni ve specializovaném RS centru. K závažnějšímu postižení většinou nedochází. Pokud se vyskytne, je nutné léčbu přerušit.

Glatiramer acetát. Jde o syntetický kopolymer složený z kyseliny L-glutamové, L-lysinu, L-alaninu a L-thyrosinu. Mechanismus účinku pravděpodobně souvisí se stejným zastoupením aminových kyselin v glatiramer acetátu jako v myelinovém bazickém proteinu. Navozuje snížení produkce prozánětlivých a zvýšení protizánětlivých cytokinů. I dlouhodobá léčba je bezpečná. Terapie může být spojena s větší bolestivostí v místě vpichu, s kožními reakcemi a rozvojem lipoatrofie. U malého procenta nemocných může dojít k rozvoji histaminové reakce, která je charakterizována úzkostí, pocitem sevření hrudníku, dyspnoí, návalem horka a palpitací. Tento stav nelze předvídat a může se objevit kdykoli v průběhu léčby.

Mezi nové léky první volby řadíme teriflunomid (Aubagio). Jde o aktivní metabolit leflunomidu. Má cytostatický účinek, inhibuje proliferaci lymfocytů T a B interakcí s replikací DNA. V klinických studiích TEMSO a TOWER (Oral Teriflunomide for Patients with Relapsing Multiple Sclerosis) byl prokázán signifikantní klinický i radiologický účinek u RR-RS ve srovnání s placebem.³² K nežádoucím účinkům patří častější výskyt dyspeptických obtíží, zvýšení koncentrace alaninaminotransferázy, výskyt infekcí, alopecie, hypertenze i kožních reakcí.

Léky druhé volby Určitá část pacientů léčená léky první volby vykazuje nedostatečnou léčebnou odpověď. V tomto případě je indikována eskalace léčby na léky druhé volby, mezi které řadíme natalizumab, fingolimod, dimethyl fumarát, alemtuzumab a mitoxantron.

Natalizumab (Tysabri). V první linii je indikován v léčbě závažné atakovité formy s rychle narůstajícím neurologickým deficitem. Většinou je podáván jako lék druhé volby u pacientů, u kterých přetrvává vysoká aktivita onemocnění i přes léčbu první volby, nebo u nemocných, kteří imunomodulační léčbu první volby netolerují. Podává se v monoterapii. Jde o monoklonální protilátku, která brání migraci bílých krvinek přes hematoencefalickou bariéru do CNS. Snižuje četnost relapsů až o 68 %, zmírňuje progresi disability a výrazně zmírňuje aktivitu při MR mozku až o 90 %.^33,34 Tato vysoce účinná léčba je bohužel spojena s rizikem rozvoje progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Příčina této závažné oportunní infekce, jejíž prognóza je závažná, není dosud objasněna. V současné době jsou známy rizikové faktory, které umožňují stanovit míru rizika PML. Patří sem délka léčby, zejména období delší než dva roky; druhým známým rizikovým faktorem je předchozí léčba imunosupresivy; třetím rizikovým faktorem je přítomnost protilátek proti viru Johna Cunninghama (JCV) v séru (tab. 5).

Velmi důležitou roli v diagnostice PML hraje vyšetření pomocí MR, které může prokázat počínající onemocnění již v preklinickém stadiu.³⁵ U progresivní RS nebyl natalizumab hodnocen v klinických studiích.

Fingolimod (Gilenya). Je indikován v monoterapii u vysoce aktivní RR-RS u pacientů, u kterých přetrvává vysoká aktivita onemocnění i přes terapii první volby, dále u nemocných, kteří imunomodulační léčbu první volby netolerují, a u pacientů s rychle progredující, závažnou RR-RS. Fingolimod navozuje reverzibilní zadržení části lymfocytů T v lymfatických uzlinách. Tím je omezena jejich recirkulace a přestup do CNS a je snížena autoimunitní odpověď vedoucí k centrálnímu zánětu.³⁶ V klinických studiích bylo prokázáno signifikantní snížení roční četnosti relapsů o 54 % a míry atrofie mozku o 38 % a zmírnění progrese disability měřené s použitím EDSS o 30–37 % oproti placebu.^36,37 K nejzávažnějším nežádoucím účinkům patří bradyarytmie, zejména po prvním podání léčiva. Proto musí být u všech pacientů po dobu šesti hodin po podání první dávky fingolimodu monitorováno EKG a měřen krevní tlak. Léčba vede k lymfopenii a ke zvýšení hodnot jaterních aminotransferáz, a proto musí být v pravidelných tříměsíčních intervalech kontrolován krevní obraz a prováděny jaterní testy. Mezi další nežádoucí účinky řadíme makulární edém, který byl hlášen u 0,4 % nemocných. Mohou se vyskytnout také oportunní infekce, zejména herpetické. U nemocných, kteří neprodělali infekci virem Varicella zoster, je potřeba před zahájením léčby provést vakcinaci.

Dimethyl fumarát (BG-12) (Tecfidera). Dalším slibným perorálním léčivem, které bylo schváleno pro léčbu RR-RS, je dimethyl fumarát. Je indikován v monoterapii u vysoce aktivní RR-RS u pacientů, u kterých přetrvává aktivita onemocnění i přes léčbu první volby, nebo u nemocných s rychle progredující, závažnou RR-RS. Bylo prokázáno, že má u RS protizánětlivý a neuroprotektivní účinek, navozuje posun od Th 1 k Th 2 imunitní odpovědi a aktivuje transkripční faktor NRf2. Výsledky klinické studie DEFINE (Determination of the Efficacy and Safety of Oral Fumarate in Relapsing Remitting MS) u pacientů s RR-RS prokazují signifikantní snížení roční četnosti relapsů o 50 % a zmírnění progrese disability o 38 %.^38,39 Mezi nejčastější nežádoucí účinky terapie patří pruritus, erytém, gastrointestinální obtíže, zvýšení hodnot jaterních aminotransferáz a lymfopenie.

Alemtuzumab (Lemtrada). Je indikován v monoterapii u vysoce aktivní RR-RS u pacientů, u kterých přetrvává aktivita onemocnění i přes léčbu první volby, nebo u nemocných s rychle progredující, závažnou RR-RS. Jde o humanizovanou monoklonální protilátku zaměřenou proti povrchovému znaku CD52 T-lymfocytů, B-lymfocytů, NK-buněk (natural killer) a monocytů. Je podáván intravenózní infuzí. Po podání protilátky dochází k rychlému úbytku monocytů a B-lymfocytů trvajícímu asi tři měsíce a k úbytku T-lymfocytů po dobu až 61 měsíců. Ve dvou klinických studiích III. fáze, které srovnávaly účinek interferonu β-1a v dávce 44 μg s.c. 3× týdně a účinek alemtuzumabu u pacientů s RR-RS, byla prokázána vyšší účinnost alemtuzumabu. Došlo k signifikantnímu snížení četnosti relapsů, počtu nových a sytících se lézí na MR zobrazení mozku a progrese invalidity ve srovnání s interferonem β-1a. Léčba alemtuzumabem byla spojena se zvýšeným rizikem infuzní reakce, rozvoje lymfopenie, leukopenie, respiračních infekcí, infekcí močových cest a sekundárních autoimunitních onemocnění, zejména autoimunitní thyreoiditidy (20–30 %), idiopatické trombocytopenické purpury a Goodpastureova syndromu.⁴⁰

Mitoxantron. Jde o chemoterapeutikum, které interakcí s DNA inhibuje aktivitu topoisomerázy II. Má silné imunosupresivní účinky. Léčba mitoxantronem však může být spojena s mnoha nežádoucími účinky. Mezi nejzávažnější řadíme kardiotoxicitu a riziko rozvoje leukémie, které činí až 0,25 %. Vzhledem k vysoké toxicitě je léčba indikována především pro stabilizaci rychle progredující, refrakterní RS a také jako lék druhé volby u nemocných, u kterých přes léčbu první volby přetrvává vysoká aktivita onemocnění a dochází ke klinické progresi.⁴¹

Dalšími nadějnými a velmi účinnými monoklonálními protilátkami v léčbě RS jsou daclizumab a ocrelizumab, které jsou v současné době testovány v klinických studiích.

Progresivní formy roztroušené sklerózy

Bylo prokázáno, že podávání interferonu β-1b snižuje četnost relapsů a zmírňuje disabilitu u pacientů s RR-RS, u nichž onemocnění přechází do SP-RS, avšak u RS v sekundární progresi již účinek tohoto léčiva potvrzen nebyl. Také mitoxantron je účinný pouze u nemocných s RR-RS nebo SP-RS s relapsy. Pro nemocné s RS v sekundární progresi, u kterých již není přítomna aktivita zánětlivého procesu, nebo pro pacienty s primárně progresivní RS dosud bohužel nebyla vyvinuta účinná léčba.

Neuroprotekce

Je testováno několik léčiv s potenciálním neuroprotektivním účinkem. Jde o látky, které ovlivňují sodíkové kanály. V experimentálních modelech na zvířatech bylo zjištěno, že abnormální transport sodíku navozený demyelinizačním procesem vede ke zvýšenému axonálnímu poškození. Podání blokátorů sodíkových kanálů u experimentální autoimunitní encefalomyelitidy (EAE) vedlo ke zlepšení klinického stavu a zmírnění axonálního poškození. V současnosti probíhají studie s lamotriginem, topiramatem a phenytoinem u RR-RS.

Symptomatická léčba

Velký důraz je nutné klást také na doprovodné příznaky, které mohou významně zhoršovat kvalitu života pacientů. Častým příznakem RS je spasticita, způsobená postižením pyramidové dráhy. Podáváme myorelaxancia, dobrý účinek má lokální podání botulotoxinu. Při výrazné spasticitě uvažujeme také o zavedení baclofenové pumpy. Prvním schváleným lékem, který zlepšuje chůzi pacientů s RS, je fampridin (Fampyra). Zlepšuje přenos vzruchu na demyelinizovaných nervových vláknech blokádou draslíkových kanálů. Léčba vede ke zrychlení chůze zhruba o 25 %. Lék je většinou dobře tolerován. Mezi další symptomatická léčiva, která by mohla ovlivnit spasticitu, řadíme kanabinoidy (Sativex).

Dalším příznakem výrazně ovlivňujícím kvalitu života nemocných jsou sfinkterové obtíže. Ve spolupráci s urology jsou nemocní na základě urodynamického vyšetření léčeni anticholinergiky. Pokud je zjištěno reziduum v močovém měchýři, je nezřídka nutná intermitentní selfkatetrizace.

V léčbě anxiety a depresí jsou indikovány hlavně přípravky ze skupiny selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), které nemají tlumivý účinek.

Dalším příznakem, s nímž se u nemocných s RS můžeme setkat, jsou bolesti, které ovlivňujeme analgetiky, v některých případech antineuralgiky.

Mezi podpůrné léky řadíme vitaminy. K ovlivnění únavového syndromu či virových infekcí lze popřípadě podat amantadin. Ve stadiu chronické progrese onemocnění je prvořadá a velmi prospěšná dlouhodobá, systematická rehabilitační léčba a balneoterapie.

ZÁVĚR

V posledních desetiletích bylo vynaloženo značné úsilí ke zjištění příčiny vzniku RS. Uskutečnila se řada mezinárodních výzkumů a klinických studií a na základě intenzivního výzkumu bylo dosaženo významného pokroku v objasnění etiopatogenetických procesů, v diagnostice a léčbě tohoto invalidizujícího onemocnění. Byla nalezena velmi účinná léčba, která vede k podstatnému zpomalení progrese nemoci, není však schopna RS vyléčit. Tato léčiva mají zejména protizánětlivý účinek. Naším zásadním cílem proto zůstává včasná diagnostika RS, co nejčasnější zahájení léčby, a tedy prevence rozvoje neurodegenerativního procesu a invalidity nemocných.

LITERATURA

1. Zoukos Y. Disease-modifying treatments: mode of action. J Neurol 2004;251:V/19–V/24.

2. Hartung HP. Pathogenesis of multiple sclerosis: status of research. Wien Med Wochenschr 1996;146:520–527.

3. Orton SM, Herrera BM, Yee IM, et al. Canadian Collaborative Study Group. Sex ratio of multiple sclerosis in Canada: a longitudinal study. Lancet Neurol 2006;5:932–936.

4. Havrdová E. Roztroušená skleróza. Praha: Triton, 2002.

5. Hartung HP, Bar-Or A, Zoukos Y. What do we know about the mechanism of action of disease-modifying treatments in MS? J Neurol 2004;251:12–19.

6. McDonald WI, Compston A, Edan G, et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from International Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis. Ann Neurol 2001;50:121–7.

7. Achiron A. Predicting the course of relapsing-remitting MS using longitudinal disability curves. J Neurol 2004;251: 65–8.

8. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an Expanded Disability Status Scale (EDSS). Neurology 1983;33:1444–1452.

9. Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the “McDonald Criteria”. Ann Neurol 2005;58:840–846.

10. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011;69:292–302.

11. Fox RJ, Beall E, Bhattacharyya P, e al. Advanced MRI in multiple sclerosis: current status and future challenges. Neurol Clin 2011;29:357–380.

12. Vaněčková M, Seidl Z. Roztroušená skleróza mozkomíšní a magnetická rezonance: současnost a nové trendy. Cesk Slov Neurol 2008;71/104:664–672.

13. Fisher E, Chang A, Fox RJ, et al. Imaging correlates of axonal swelling in chronic multiple sclerosis brains. Ann Neurol 2007;62:219–228.

14. Miller DH, Barkhof F, Nauta JJ. Gadolinium enhancement increases the sensitivity of MRI in detecting disease activity in multiple sclerosis. Brain 1993;116:1077–1094.

15. Silver NC, Good CD, Sormani MP, et al. A modified protocol to improve the detection of enhancing brain and spinal cord lesions in multiple sclerosis. J Neurol 2001;248:215–224.

16. Bergers E, Bot JC, van der Valk P, et al. Diffuse signal abnormalities in the spinal cord in multiple sclerosis: direct postmortem in situ magnetic resonance imaging correlated with in vitro high-resolution magnetic resonance imaging and histopathology. Ann Neurol 2002;51:652–656.

17. Hickman SJ. Optic nerve imaging in multiple sclerosis. J Neuroimaging 2007;17:42S–45S.

18. Paolillo A, Pozzilli C, Gasperini C, et al. Brain atrophy in relapsing- remitting multiple sclerosis: relationship with ‘black holes’, disease duration and clinical disability. J Neurol Sci 2000;174:85–91.

19. Rudick RA, Fisher E, Lee JC, et al. Brain atrophy in relapsing multiple sclerosis: relationship to relapses, EDSS, and treatment with interferon beta-1a. Mult Scler 2000;6:365–372.

20. Horáková D, Dwyer MG, Havrdová E, et al. Gray matter atrophy and disability progression in patients with early relapsing- remitting multiple sclerosis: a 5-year longitudinal study. J Neurol Sci 2009;282:112–119.

21. Vaněčková M, Seidl Z, Krásenský J, et al. Patients’ stratifi cation and correlation of brain magnetic resonance imaging parameters with disability progression in multiple sclerosis. Eur Neurol 2009;61:278–284.

22. Filippi M, Rovaris M, Inglese M, et al. Interferon beta-1a for brain tissue loss in patients at presentation with syndromes suggestive of multiple sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:1489–1496.

23. Myglanda A, Ljøstada U, Fingerled V, et al. EFNS guidelines on the diagnosis and management of European Lyme neuroborreliosis. Eur J Neurol 2010;17:8–16.

24. Zettl U, Tumani H. Multiple sclerosis and cerebrospinal fluid. Oxford, Navarra: Blackwell Publishing, 2005.

25. Adam P, Sobek O, Doležil D, et al. Speciální likvorologie: diagnostické možnosti cytologie mozkomíšního moku. Návrh klasifikace cytologických nálezů, klinický přínos a meze používaných metodik. Labor Aktuell Czech 2009;3:9–14.

26. Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med 2000;343:898–904.

27. Comi G, Filippi M, Barkhof F, et al. Early Treatment of Multiple Sclerosis Study Group. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet 2001;357:1576–1582.

28. Kappos L, Freedman MS, Polman CH, et al. BENEFIT Study Group. Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet. 2007;370:389–397.

29. Comi G, Martinelli V, Rodegher M, et al. PreCISe study group. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically defi nite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet 2009;374:1503–1511.

30. Goodin DS, Traboulsee A, Knappertz V, et al. 16-Year Long Term Follow-up Study Investigators. Relationship between early clinical characteristics and long term disability outcomes: 16 year cohort study (follow-up) of the pivotal interferon β-1b trial in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:282–287.

31. Mendes A, Sá MJ. Classical immunomodulatory therapy in multiple sclerosis: how it acts, how it works. Arq Neuropsiquiatr 2011;69:536–543.

32. Confavreux C, O’Connor P, Comi G, et al. for the TOWER Trial Group. Oral terifl unomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014;13:247–256.

33. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, et al. AFFIRM Investigators. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354: 899–910.

34. Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, et al. SENTINEL Investigators. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:911–923.

35. Wattjes MP, Barkhof F. Diagnosis of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy using MRI. Curr Opin Neurol 2014;27:260–270.

36. Kappos L, Radue EW, O’Connor P, et al. FREEDOMS Study Group. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:387–401.

37. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Fingolimod versus intramuscular interferon in patient subgroups from TRANSFORMS. J Neurol 2013;260:2023–2032.

38. Gold R, Kappos L, Arnold DL, et al. DEFINE Study Investigators. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2012;367:1098–1107.

39. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, et al. CONFIRM Study Investigators. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med 2012;367: 1087–1097.

40. Klotz L, Meuth SG, Kieseier B, Wiendl H. Alemtuzumab for relapsing-remitting multiple sclerosis: Results of two randomized controlled phase III studies. Nervenarzt 2013;84: 984–994.

41. Hartung HP, Gonsette R, König N, et al. Mitoxantrone in Multiple Sclerosis Study Group (MIMS). Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 2002;360:2018–2025.

Zdroj: