Roztroušená skleróza a těhotenství

SOUHRN

Roztroušená skleróza postihuje hlavně mladé ženy v reprodukčním věku. Gravidita je tak jedním z důležitých faktorů, které ovlivňují management léčby. Práce pojednává o jednotlivých aspektech vedení léčby z pohledu neurologa, mezi něž patří výběr vhodného léčivého přípravku, načasování těhotenství a přerušení léčby v době stabilizace nemoci, monitoring rizikových faktorů a případně léčebná intervence v období gravidity, klinické a rezonanční sledování v časném poporodním období se zhodnocením aktivity nemoci a s navazujícím rozhodnutím o délce kojení a znovuzahájení léčby. Jedině tímto způsobem, ve spolupráci s erudovaným neurologem, lze rizika gravidity pro pacientky i jejich příští potomky omezit na minimum.

Klíčová slova: roztroušená skleróza, gravidita, imunomodulační léčba, antikoncepce, asistovaná reprodukce, porod, laktace

SUMMARY

Multiple sclerosis mainly affects young women of reproductive age. Pregnancy is thus one of the important factors that influence the management of treatment. The work deals with individual aspects of management of treatment from the neurologist‘ s point of view – selection of a suitable therapeutic preparation, timing of pregnancy and treatment discontinuation at the time of disease stabilization, monitoring of risk factors and treatment interventions during pregnancy, clinical and MR follow‑up decisions on the duration of breastfeeding and restart of treatment. Only in this way, in cooperation with a knowledgeable neurologist, can the risk of pregnancy be minimized for patients and their future offspring.

Key words: multiple sclerosis, pregnancy, immunomodulatory treatment, contraception, assisted reproduction, childbirth, lactation

ÚVOD

Roztroušená skleróza (RS) je chronické autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému – mozku a míchy. Je charakterizované průnikem leukocytů přes hematoencefalickou bariéru a poškozováním nervových obalů i samotných axonů neuronů. Klinické projevy jsou velice pestré, typickými nálezy jsou např. zánět očního nervu, poruchy hlavových nervů, parézy končetin, poruchy čití, poruchy mozečkové, míšní příznaky. Onemocnění má variabilní průběh, nejčastěji tzv. relabující‑remitující, s obdobími vzplanutí nemoci a s následnou remisí. Postihuje hlavně mladé dospělé ve věku 20–40 let, z nichž až dvě třetiny tvoří ženy.

Většina pacientek, které onemocní roztroušenou sklerózou, je v reprodukčním věku. Vzhledem k tomu, že průměrný věk prvorodičky se zvyšuje, častokrát nemoc diagnostikujeme ještě před první graviditou. To nám umožňuje s pacientkou už při prvním kontaktu v MS centru důkladně prodiskutovat otázky budoucího rodičovství.

Pohled na graviditu u pacientek s RS prošel historickým vývojem, kdy se až do devadesátých let minulého století otěhotnění nedoporučovalo v obavách ze zhoršení stavu pacientek, hlavně v poporodním období. Zlomem v náhledu na graviditu byla prospektivní multicentrická studie PRIMS (Pregnancy in Multiple Sclerosis) z roku 1998, která dokumentovala pokles aktivity nemoci – snížení počtu relapsů – v graviditě, hlavně ve třetím trimestru, bez negativního vlivu gravidity na krátkodobý či dlouhodobý průběh nemoci.¹ V poporodním období, hlavně v prvních třech měsících, se frekvence atak může zvýšit k původnímu stavu, vyšší riziko hrozí u nemocných s vyšší aktivitou nemoci před otěhotněním.

IMUNOMODULAČNÍ LÉČBA

Možnosti léčby roztroušené sklerózy se v posledních letech značně rozšířily. V rámci prvního kontaktu v centru pro léčbu roztroušené sklerózy (MS centrum) pacientku informujeme o jednotlivých přípravcích, probíráme očekávaný efekt léčby i možné nežádoucí účinky. Jedním z důležitých faktorů výběru přípravku je i aspekt plánovaní rodičovství. Nově diagnostikované pacientce doporučujeme podávání léčby přípravky modifikujícími průběh onemocnění (DMD) alespoň po dobu jednoho roku. Již léčeným pacientkám doporučujeme rok stabilizace onemocnění – bez relapsu i bez vývoje na magnetické rezonanci (MR). V dalším textu bude stručně pojednáno o rizicích zahájení léčby jednotlivými přípravky a jejich podávání.

U nově diagnostikovaných pacientek s první demyelinizační příhodou – klinicky izolovaným syndromem (clinically isolated syndrome, CIS) – nejčastěji pracujeme s glatiramer acetátem, interferony beta a s teriflunomidem.

Glatiramer acetát podávaný subkutánně (s.c.) injekčně (inj.) 3× týdně je léčivo s příznivým bezpečnostním profilem i v prvním trimestru gravidity. V současnosti lze akceptovat užívání přípravku do momentu potvrzení gravidity, pak léčbu přerušujeme.

Interferony beta jsou injekčně podávané přípravky s různými časovými schématy aplikace. Aktuální údaje získané z rozsáhlých souborů dat z registrů² (přes 1000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné zvýšené riziko významných vrozených anomálií po expozici interferonem beta v období před početím nebo během prvního trimestru těhotenství. Na základě těchto dat došlo v září 2019 v textu SPC k odstranění věty „Zahájení léčby v těhotenství“ v bodě „Kontraindikace“. V sekci „Fertilita, těhotenství a kojení“ došlo rovněž ke změnám v textu ve prospěch možnosti podávání interferonů v době těhotenství a kojení. Pokud je to tedy klinicky indikováno, lze zvážit podání interferonů v těhotenství a při kojení.

Teriflunomid je podáván perorálně (p.o.) 1× denně. Má dlouhý biologický poločas, u některých lidí jsou jeho koncentrace detekovatelné až dva roky po poslední dávce. Teratogenní efekt byl prokázán u zvířat, u lidí jsou zatím data nedostatečná. Z toho důvodu je teriflunomid v graviditě kontraindikován. U pacientek plánujících těhotenství provádíme eliminační kúru cholestyraminem nebo aktivním uhlím s následným vyšetřením koncentrace teriflunomidu, která musí být dvakrát v odstupu 14 dní nižší než 0,02 μ/ml.

Přípravky vyšších linií užívané u aktivnějších forem nemoci

Dimetyl-fumarát (DMF) se podává p.o. 2× denně. Data o lidských graviditách jsou limitovaná, byly zaznamenány potraty i vývojové vady plodu. Nedoporučuje se užívání v graviditě, indikován je pouze v nevyhnutelných případech a v případě, že převažují potenciální přínosy pro pacientku nad potenciálními riziky pro plod. Výhodou přípravku, s ohledem na plánování gravidity, jsou jeho farmakokinetické vlastnosti – poločas jeho rozpadu je krátký, u většiny pacientů 24 hodin po podání přípravku nebylo přítomno žádné množství monometyl‑fumarátu (MMF – aktivní metabilit), a rovněž nedocházelo ke kumulaci DMF ani MMF.

Fingolimod se podává p.o. 1× denně. Jedná se o agonistu S1P ovlivňujícího SP receptory mnoha fetálních tkání. Při léčbě fingolimodem nelze otěhotnění doporučit. Vzhledem k riziku pro plod je fingolimod kontraindikován během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci. Před zahájením léčby musejí být ženy ve fertilním věku informovány o riziku pro plod, musejí mít negativní těhotenský test a musejí používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 2 měsíců po ukončení léčby.

Natalizumab se podává intravenózně (i.v.) jednou za měsíc. Údaje z klinických studií, prospektivního těhotenského registru, postmarketingového sledování a dostupné literatury nenaznačují vliv expozice přípravkem na výsledky těhotenství. Jedná se o jedno z nejúčinnějších léčiv na roztroušenou sklerózu, které je užíváno u vysoce aktivních forem onemocnění. Proto doporučujeme přerušit léčbu natalizumabem až při potvrzení gravidity. V individuálních případech lze pokračovat s jeho podáváním až do 3. trimestru (nutno aktivně pátrat po pozorovaných hematologických abnormitách plodu – trombocytopenie a anémie novorozenců žen, u nichž byl natalizumab aplikován ve 3. trimestru gravidity).

Okrelizumab se podává i.v. jednou za šest měsíců. O účincích léčby okrelizumabem je zatím k dispozici omezené množství dat. Během léčby okrelizumabem a po dobu 12 měsíců po poslední dávce je doporučeno užívat antikoncepci.

Kladribin se podává p.o. ve specifickém dávkovacím schématu ve dvou cyklech s odstupem jednoho roku. Byla prokázána rizika pro zvířecí i lidský plod spojená s léčbou kladribinem, proto je během léčby kladribinem a po dobu šesti měsíců po poslední dávce doporučeno užívat antikoncepci.

Glukokortikoidy se podávají p.o., i.v. Jsou užívány hlavně při atakách roztroušené sklerózy, standardizovaný postup aplikace je 3–5 g i.v. metylprednisolonu (IVMP) v průběhu 3–7 dní, s eventuálním následným postupným taperem. V případě relapsu v graviditě ve druhém a třetím trimestru (méně časté, ale možné) indikujeme přeléčení IVMP v nižších dávkách 125–250 mg na infuzi, do celkové dávky 1 500–2 000 mg. V prvním trimestru mohou glukokortikoidy, které prostupují placentou, negativně ovlivnit organogenezi plodu. Jejich aplikaci proto velice zvažujeme, alternativními možnostmi léčby jsou aplikace intravenózních imunoglobulinů nebo plazmaferéza (nejsou však k dispozici dostatečná podpůrná data), eventuálně při těžkém relapsu je indikováno ukončení gravidity.

PLÁNOVANÉ RODIČOVSTVÍ – ANTIKONCEPCE

Ve spolupráci se svým neurologem pacientka řeší otázku vhodného načasování těhotenství. Otázku vhodného typu antikoncepce pacientka zvažuje s ošetřujícím gynekologem. Obecně je většina dostupných přípravků a metod pro pacientky s roztroušenou sklerózou bezpečná. Účinek antikoncepce není snížen žádným z přípravků užívaných v dlouhodobé léčbě RS.³ Dále lze pacientkám doporučit režimová opatření, mezi něž patří zákaz kouření, spánková hygiena, substituce vitaminu D v závislosti na jeho sérové koncentraci (1 000–2 000 IU na den), užívání kyseliny listové v prevenci rozštěpu neurální trubice v dávce 0,4–1,0 g/den.^4,5

PLÁNOVANÉ RODIČOVSTVÍ – PORUCHA PLODNOSTI

Na druhou stranu platí, že pacienti s RS plánující rodinu se mohou potýkat s potížemi při dosažení tohoto cíle, i když se udává, že RS nebývá příčinou poruchy plodnosti. Onemocnění může způsobovat u žen pokles libida, dyspareunii, anorgasmii, poruchy cyklu, u mužů zase pokles libida, erektilní dysfunkci či poruchy ejakulace. Porucha plodnosti samozřejmě nemusí souviset se základním onemocněním – obecný výskyt poruchy plodnosti v populaci je 15–20 % párů ve fertilním věku. V těchto případech se na nás pacienti obracejí s otázkami na možnosti umělého oplodnění. Toto je možné, pacientku/ ošetřující gynekology informujeme o zvýšeném riziku relapsu při užití protokolu s agonisty GnRH (gonadotropin releasing hormone), tzv. dlouhého protokolu. Tyto informace potvrzuje vícero studií.^6,7 Nejrozsáhlejším souborem je práce Michela a kol. z roku 2014 popisující 32 žen s RS, které absolvovaly celkem 70 cyklů IVF (in vitro fertilization) se signifikantně vyšším rizikem relapsu po stimulaci agonisty GnRH.⁸ Tyto přípravky totiž mohou přímo stimulovat imunitní systém, navíc ve srovnání s protokoly využívajícími antagonisty GnRH jsou používány vyšší dávky a stimulace trvá déle. Dalšími faktory potenciálně zhoršujícími průběh RS při IVF jsou přerušení léčby specifickou medikací, stres v průběhu stimulace a imunologické změny navozené hormonální léčbou.

TĚHOTENSTVÍ

Mateřský endokrinní systém prochází od oplodnění vajíčka hlubokými změnami. Narůstají koncentrace estrogenů – estriolu, beta‑estradiolu, progesteronu – s jejich vrcholem ve třetím trimestru. Mění se i koncentrace dalších hormonů, např. testosteronu, kortizolu, i když méně výrazně. Existuje složitá síť interakcí (realizovaná hormony, cytokiny), kterou neuroendokrinní systém ovlivňuje, mění a kterou reguluje imunitní systém. Tyto změny jsou nutné k zajištění tolerance plodu.

Podle aktuálního konceptu lze příčinu RS vysvětlovat jako výsledek dysregulace imunitního systému. Rozlišujeme subtypy Th1, Th17 a Th2, Treg.

Subtyp Th1 s klíčovým cytokinem interferonem gama je prozánětlivý, zodpovědný za cytotoxickou reakci, která nás chrání například před virovými agens. V zánětlivých infiltrátech centrálního nervového systému často nacházíme lymfocyty Th17, jejichž aktivita je zřejmě rozhodující při poškozování nervové tkáně. Vyzrávání do subtypu Th17 vyžaduje přítomnost prozánětlivých cytokinů.

Subtyp Th2, který je charakterizován produkcí interleukinů IL‑4, IL‑5, je zodpovědný za regulaci B lymfocytů. Treg lymfocyty jsou dalším regulačním mechanismem v periferních orgánech imunity. Subtypy Th1, Th17 a Th2, Treg jsou vzájemně antagonistické. V případě RS lze pozorovat dysregulaci těchto subtypů se zesílením aktivity Th1 a Th17. Naopak aktivita subtypu Th2 a Treg je u RS nedostatečná.

Tato situace se v průběhu gravidity mění. Na přechodnou dobu se díky hormonálně navozeným změnám fyziologicky utlumují aktivity prozánětlivých subtypů Th1 a Th17 a akcentují se aktivity subtypů Th2 a Treg. Tato reakce slouží k přijetí a přežití plodu, jinak by se v rámci zánětlivé reaktivity těhotné ženy odhojil. Tímto vysvětlujeme pokles aktivity RS ve druhém a třetím trimestru.

POROD

Porod je velkou fyzickou i psychickou zátěží pro každou ženu. Obecně by měl být veden co nejšetrněji a bez zbytečného prodlužování. Indikace způsobu vedení porodu per vias naturales či císařským řezem je v kompetenci porodníka. Pokud není specifický důvod, preferujeme vaginální vedení porodu, císařský řez je provázen větší ztrátou krve, obecně představuje větší zátěž. U stabilizovaných nemocných není onemocnění RS indikací k provedení císařského řezu. Často odpovídáme na dotazy týkající se epidurální či spinální anestezie – proti tomu nejsou námitky, žádná z těchto metod nemá prokázaný negativní vliv na průběh nemoci.⁹ Užití anestezie redukuje fyzické vyčerpání při porodu, což je spíše vítaným přínosem pro pacientku.

POPORODNÍ OBDOBÍ A KOJENÍ

Po porodu se koncentrace hormonů znovu rychle mění – nastává pokles koncentrací těhotenských hormonů, hlavně progesteronu, stoupá koncentrace prolaktinu. Znovu se mění nastavení imunitního systému, stoupá aktivita prozánětlivých subtypů. Matka po porodu bývá fyzicky vyčerpaná i v důsledku spánkové deprivace. Proto můžeme v časném poporodním období sledovat vzestup aktivity nemoci, je možný relaps. Za nejrizikovější považujeme první tři poporodní měsíce.

Klinicky pacientku kontrolujeme po 6–8 týdnech od porodu, spolu s vyšetřením pomocí MR. V závislosti na klinické a rezonanční aktivitě přistupujeme k doporučení stran délky laktace a znovuzahájení léčby.

V případě klinické nebo rezonanční aktivity nemoci je vhodné laktaci ukončit. Stabilizovat onemocnění se snažíme aplikací pulzu IVMP a zahájením podávání původní medikace, případně přistupujeme k její eskalaci.

V případě klinické stability onemocnění a negativního nálezu na MR lze v laktaci pokračovat. Mateřské mléko poskytuje novorozenci jak významnou imunologickou ochranu bezprostřední, v podobě sekrečních imunoglobulinů, tak i dlouhodobou, prostřednictvím vytvoření normální střevní mikrobioty. Z recentních výzkumů lze vyvodit, že prospěšné je zejména tzv. výlučné kojení – bez jakýchkoliv dalších příkrmů.¹⁰ Pevná strava se zařazuje nejdříve po ukončení čtvrtého měsíce života a ne později než v šestém měsíci. V tomto období se totiž na střevní sliznici kojence otevírá tzv. toleranční okno. Postupná expozice potenciálně antigenním podnětům z potravy zajistí jejich slizniční i systémovou toleranci.

Současně je kojení prospěšné i pro matku jako ochrana před vznikem karcinomu prsu a vaječníků. Výlučné kojení má, zdá se, i protektivní vliv na matku s RS, a to díky hormonálním změnám – nekolísající trvale vysoké koncentraci prolaktinu a nízké koncentraci luteinizačního hormonu (klinicky se manifestující jako laktační amenorea) –, které představuje, a díky následným imunoregulačním dopadům na autoimunitní onemocnění.

ZÁVĚR

Náhled na těhotenství u žen s roztroušenou sklerózou se v čase měnil. V současnosti už víme, že průběh RS je v tomto období příznivý a klinická aktivita nemoci klesá. Stejně tak těhotenství nemá negativní vliv na dlouhodobý průběh RS. Nicméně zásadním prvkem je komunikace a kvalitní spolupráce s ošetřujícím neurologem – volba léčebného přípravku, který je pro pacientku nejvhodnější, načasování gravidity do období stabilizace nemoci, pravidelné kontroly v průběhu těhotenství, i s potřebným laboratorním screeningem, eventuálně s naší intervencí při atace, časná klinická i rezonanční monitorace v poporodním období s navazujícím rozhodnutím o délce kojení a se znovuzahájením podávání specifické medikace. Na základě důvěry panující ve vztahu pacientky k erudovanému ošetřujícímu neurologovi má většina žen s roztroušenou sklerózou možnost přivést na svět zdravého potomka bez toho, aby se jejich stav v krátkodobém či dlouhodobém horizontu zhoršil.

LITERATURA

1. Vukusic S, Confavreux C. Pregnancy and multiple sclerosis: The children of PRIMS. Clin Neurol Neurosurg 2006;108:226–270.

2. Hellwig K, Geissbuehler Y, Sabidó M. Data from the European Interferon Beta Pregnancy Registry and Population Based Registries in Finland and Sweden. Presented at: 34th Congress of the European Committee for Treatment & Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS). October 10‑12, 2018 | Berlin, Germany. P1753.

3. Houtchens MK, Zapata LB, Curtis KM, et al. Contraception for women with multiple sclerosis; Guidance for healthcare providers. Mult Scler 2017;23:757–764.

4. ACOG Committee on Obstetric Practise. ACOG Committee opinion no. 495: vitamin D: screening and suplementation during pregnancy. Obstet Gynecol 2011;118:197–198.

5. Boce R, Alwan S, Friedman JM, et al. Management of multiple sclerosis during pregnancy and the reproductive years. A systematic review. Obstet Gynecol 2014;124:1157–1168.

6. Laplaud DA, Lefrere F, Leray E, et al. Increased risk of relaps in multiple sclerosis patients after ovarial stimulation for IVF. Gynecol Obstet Fertil 2007;35:1047–1050.

7. Hellwig K, Schimrigk S, Beste C, et al. Increase in relaps rate during assisted reproduction technice in patients with multiple sclerosis. Eur Neurol 2009;61:65–68.

8. Michel L, Foucher Y, Vukusic S, et al. Increased risk of multiple sclerosis relaps after IVF. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:796–802.

9. Bader AM, Hunt CO, Datta S, et al. Anesthesia for the obstetric patient with multiple sclerosis. J Clin Anest 1988;1:21–24.

10. Hellwig K, Rockhoff M, Herbstritt S, et al. Exclusive breastfeeding and the effect on postpartum multiple sclerosis relapses. JAMA Neurol 2015;72:1132–1138.

Zdroj: MT