Rozdíly v celkové mortalitě mezi blokátory RAAS
Mezi největší novinky představené na letošním evropském kardiologickém kongresu v Paříži patřila i prezentace výsledků metaanalýzy mortalitních studií s inhibitory ACE a sartany, která si dala za cíl zhodnotit vliv inhibitorů RAAS na snížení celkové mortality v jejich hlavní indikaci hypertenze. V Paříži s výsledky této metaanalýzy vystoupil bývalý předseda Evropské kardiologické společnosti prof. Michel Bertrand, na nedávném kongresu České internistické společnosti ČLS JEP tyto výsledky v rámci sekce hot‑line následně tlumočil prof. MUDr. Jiří Widimský, CSc., z Centra pro hypertenzi, III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Do programu hot‑line internistického kongresu byly dále zařazeny komentáře výsledků 10letého sledování pacientů ze studie ASCOT‑LLA, studie Aristotle a PRODIGY.
Inhibitory RAAS jsou účinné v celé řadě případů, zejména u srdečního selhání a ischemické choroby srdeční, nicméně tyto studie nedaly jednoznačnou odpověď na to, zda tato léčba dokáže snížit nejen kardiovaskulární, ale i celkovou mortalitu pacientů s arteriální hypertenzí. A právě odpověď na tuto otázku měla přinést metaanalýza prof. Bertranda. Tato metaanalýza zahrnovala morbi‑mortalitní studie realizované od roku 2000 do června 2010 hodnotící inhibitory ACE nebo AT1 blokátory. Podmínkou zařazení studie do metaanalýzy bylo většinové zastoupení hypertoniků ve sledované populaci a fakt, že celková mortalita byla předem specifikovaný a vyhodnocený cílový ukazatel uvedený v původní publikaci.
Šlo celkem o 19 studií s různou váhou a zastoupením pacientů, od studií RENAAL a IDNT z roku 2001 až po studii NAVIGATOR z roku 2010, k nejpočetnějším patřily studie ALLHAT, INVEST, ASCOT‑BPLA či PROFESS. Základní otázkou studie bylo, zda je snížení celkové mortality závislé na typu léčby a která antihypertenziva blokující systém RAA se jeví z tohoto pohledu jako nejvýhodnější. „Při pohledu na výsledky jednotlivých studií je patrné, že mezi nimi existují určité rozdíly. Celková mortalita byla v souhrnu těchto studií ovlivněna o čtyři procenta, na čemž se pravděpodobně nejvíce podílely tři studie – ASCOT‑BPLA, ADVANCE a HYVET. V první z nich byla podávána kombinace amlodipinu s perindoprilem vs. beta‑blokátor a diuretikum, což vedlo ke zlepšení celkové mortality o 11 % ve skupině s BBK a inhibitorem ACE; ve studii HYVET u starších nemocných i ADVANCE u diabetiků s arteriální hypertenzí byla použita kombinace indapamid a perindopril, což vedlo k pozitivnímu ovlivnění celkové mortality o 21, resp. 16 %. V součtu těchto tří studií byla celková mortalita pozitivně ovlivněna o 13 %, což bylo vysoce statisticky signifikantní,“ vypočítává prof. Widimský.
Při hodnocení samostatného vlivu inhibitorů ACE, jímž se zabývalo pouze sedm studií ze všech zařazených do metaanalýzy – ALLHAT, ANBP‑2, INVEST, JMIC‑B, ASCOT‑BPLA, ADVANCE a HYVET –, vychází snížení celkové mortality na šest procent, nicméně i v rámci jedné třídy antihypertenziv lze pozorovat rozdíly. „Konkrétně lisinopril z této metaanalýzy vyzněl takřka neutrálně, o něco lépe na tom byl trandolapril a nejlépe celkovou mortalitu ovlivnil perindopril, který ji snížil o 13 procent. Ostatní inhibitory ACE s relativní vahou kolem pěti procent se pohybovaly na hranici statistické významnosti,“ upřesňuje prof. Widimský. Z dalších sledovaných parametrů byly inhibitory ACE souhrnně signifikantně lepší než porovnávaná léčba v ovlivnění kardiovaskulární mortality, rizika vzniku CMP a infarktu myokardu.
Rozdíly v ovlivnění celkové mortality lze pozorovat také ve skupině AT1 blokátorů, i když nejsou tak velké. Nejlépe z tohoto pohledu vychází losartan s osmiprocentním snížením, při souhrnném posouzení sartanů je však výsledek na celkové úmrtí neutrální. Podobný výsledek vykazují AT1 blokátory při hodnocení kardiovaskulární i nekardiovaskulární mortality, naproti tomu lepších výsledků než porovnávaná léčba dosahují při zmírnění rizika vzniku CMP.
Na základě výsledků této metaanalýzy lze konstatovat, že pouze inhibitory ACE prokázaly signifikantní snížení (o 6 %) celkové mortality u pacientů s hypertenzí (p = 0,007), zatímco sartany ovlivnění celkové mortality neprokázaly (HR = 0,99 [0,95 až 1,04], p = 0,75). „Naopak léčba obsahující perindopril celkovou mortalitu u hypertoniků signifikantně snižuje, a to o 13 % (p < 0,001). Z výsledků metaanalýzy lze také vyvodit, že terapie inhibitory ACE může zachránit 12 životů na 1 000 pacientů léčených po dobu čtyř let, a je potřebné si uvědomit, že i toto relativně mírné ovlivnění celkové mortality má ve skutečnosti celosvětově velký dopad na širokou populaci hypertoniků. Dá se tedy říci, že z dlouhodobého pohledu je v léčbě hypertoniků významný nejen samotný pokles krevního tlaku, ale také skutečnost, jakou látkou jej dosáhneme,“ uzavírá prof. Widimský.
Celkovou mortalitu snižuje až dlouhodobé užívání statinů
Shrnutí výsledků extenze lipidologické větve studie ASCOT se věnoval MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Z původních téměř 20 000 hypertoniků vstupujících do studie ASCOT splňovala polovina (n = 10 305) kritéria k zařazení do lipidologické větve (ASCOT‑LLA), kde byli randomizováni na podání atorvastatinu v dávce 10 mg nebo placebo. „Již od roku 2003, kdy byly oznámeny výsledky studie ASCOT, víme, že intenzifikovaná terapie založená na kombinaci amlodipinu a perindoprilu spolu s atorvastatinem vedla ve snížení rizika vzniku nefatálního infarktu myokardu i fatálních koronárních příhod a stejně tak tomu bylo u CMP. Stojí za připomenutí, že lipidová větev studie ASCOT trvala pouze tři roky. Následně byla předčasně ukončena, protože podávání atorvastatinu přinášelo pacientům takové benefity ve smyslu úpravy lipidových parametrů, že by bylo neetické pokračovat dále v podávání placeba. Další dva roky trvání studie ASCOT byl atorvastatin podáván všem nemocným, což vedlo k tomu, že v následujících dvou letech se lipidový profil pacientů užívajících původně placebo přiblížil aktivně léčené větvi,“ připomíná MUDr. Vrablík.
Autoři studie ASCOT i po jejím skončení pokračovali ve sledování této kohorty nemocných a na letošním evropském kardiologickém kongresu byly představeny výsledky jejich 11letého sledování. Jednalo se o podskupinu osob randomizovaných ve Velké Británii (více než 4 500 nemocných rovnoměrně rozdělených mezi atorvastatinovou a placebovou větev), u nichž autoři hodnotili celkovou mortalitu. Dále analyzovali příčinu úmrtí (kardiovaskulární, nekardiovaskulární, malignita, popř. infekční či respirační příčina). „Z výsledků je patrné, že po třech ani pěti letech nebyl mezi jednotlivými skupinami v celkové mortalitě významný rozdíl, nicméně po 11 letech již je patrná významná redukce úmrtí ze všech příčin u pacientů, kteří byli původně přiřazeni k atorvastatinu. Z analýzy mortality podle příčiny vyplývá, že významně snížena byla hlavně kardiální mortalita. Podstatné snížení mortality u nemocných, kteří užívali atorvastatin od samého počátku studie, bylo prokázáno převážně při hodnocení vlivu fatálních infekčních a také respiračních onemocnění. Nabízí se otázka, proč tomu tak bylo. Existuje spousta experimentálních vysvětlení, např. že statiny modulují funkci neutrofilů, zlepšují uvolňování protizánětlivých cytokinů, ale žádné z nich nebylo testováno ve velké mortalitní studii. Observační studie dále prokázaly, že užívání statinů snižuje mortalitu při sepsi a komunitní pneumonii, avšak všechna tato data mohou být zatížena zkreslením, proto jsou nezbytné randomizované klinické studie, jež by tyto předpoklady potvrdily.
Z výsledků tohoto prodlouženého sledování lze shrnout, že pacienti dlouhodobě užívající statin mají z léčby dlouhodobý prospěch ve smyslu snížení celkové mortality, které jde na vrub hlavně snížení nekardiovaskulární mortality, i když není zatím zcela jasné, jakými mechanismy k tomu atorvastatin přispívá,“ uzavírá MUDr. Vrablík.
Studie ARISTOTLE předčila očekávání investigátorů
Vzhledem k ohlasům, jež studie ARISTOTLE s apixabanem, novým přímým kompetitivním inhibitorem faktoru Xa, vzbudila při své prezentaci na kongresu Evropské kardiologické společnosti na konci srpna 2011 v Paříži, není divu, že prezentaci těchto výsledků organizátoři letošního internistického kongresu zařadili do sekce hot‑line. Ujal se jí prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., z Interní kardiologické kliniky FN Brno. První informaci o výsledcích studie jsme publikovali již v MT 26/2011, proto nyní jen stručně zopakujeme hlavní výsledky. Apixaban byl ve studii ARISTOTLE testován oproti warfarinu u 18 000 pacientů s nevalvulární fibrilací síní. Vstupními kritérii byl, vedle fibrilace síní, věk nad 75 let nebo předchozí CMP či TIA nebo srdeční selhání s ejekční frakcí ≤ 40 % nebo hypertenze či diabetes mellitus. Původním cílem studie nebylo prokázat, že je apixaban lepší, ale že při větší bezpečnosti není horší v ovlivnění rizika cévní mozkové příhody a systémové embolizace než warfarin, proto byla zvolena relativně nízká dávka apixabanu, tedy 2krát 5 miligramů.
„Pokud bychom to měli srovnat s předchozími velkými antikoagulačními studiemi, nemocní ve studii ARISTOTLE byli o něco více rizikoví než ve studii RE‑LY s dabigatranem a poněkud méně než ve studii ROCKET-AF s rivaroxabanem. Průměrná doba sledování byla 1,8 let a během této doby předčasně ukončilo testovanou medikaci 25,3 % pacientů na apixabanu vs. 27,5 % na warfarinu, což byl statisticky významný rozdíl,“ doplňuje prof. Špinar. A jaké že byly vlastní výsledky studie? Podání apixabanu snížilo počet cévních mozkových příhod a systémové embolizace bylo 21 % (p < 0,01) v porovnání s warfarinem.
Také z pohledu bezpečnosti byl apixaban lepší než dosud užívaný zlatý standard, modernější antikoagulační léčba snížila počet krvácivých komplikací o 31 % (p < 0,001), a ve prospěch apixabanu hovoří dokonce pokles úmrtnosti o 11 % (p = 0,47). „Výsledky studie ARISTOTLE byly pro všechny investigátory velkým překvapením, neboť nejenže byla prokázaná non‑inferiorita apixabanu, ale ukázalo se, že apixaban je výrazně lepší než warfarin, a to i v této relativně nízké dávce. Výsledky tak potvrzují, že léčba apixabanem oproti warfarinu zabránila šesti cévním mozkovým příhodám (čtyřem hemorrhagickým a dvěma ischemickým), 15 krvácením a osmi úmrtím na 1 000 pacientů za necelé dva roky sledování. Tyto výsledky apixaban jednoznačně staví do velmi dobrého světla a dá se říci, že studie předčila očekávání investigátorů,“ komentuje hlavní výsledky studie ARISTOTLE prof. Špinar.
Otazníky nad dlouhodobou duální antiagregační léčbou
Poslední studií prezentovanou v hot‑line byla studie PRODIGY. Její výsledky představil MUDr. Tomáš Janota, CSc., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Jednalo se o randomizované srovnání šesti‑ a 24měsíční léčby klopidogrelem spolu s ASA u neselektované populace nemocných podstupujících koronární angioplastiku s implantací stentu. Před dvěma lety, kdy studie začínala, byly k dispozici údaje o duální antiagregační léčbě omezené pouze na registry, observační či nezaslepené studie. Z nich se jevilo, že nemocní s potahovanými stenty potřebují tuto terapii minimálně čtyři týdny a že by vícerizikoví pacienti mohli profitovat i z léčby trvající déle než rok.
Na druhou stranu se ukázalo, že pozdní trombózy nekorelují s vysazením duální antiagregační léčby a že riziko krvácení je při delší terapii větší než její přínos. „Přesto je v platných guidelines doporučení užívat duální antiagregační léčbu po implantaci lékového stentu minimálně 12 měsíců,“ upozorňuje MUDr. Janota. Do studie byli zařazeni pacienti s PCI pro akutní koronární syndrom i stabilní anginu pectoris s implantací jak metalických, tak lékových stentů. Sledoval se složený kardiovaskulární cíl – výskyt úmrtí + infarktu myokardu + CMP a dále trombózy ve stentu a výskyt krvácení.
Pacienti byli jednak rozděleni do skupin podle druhu implantovaného stentu a jednak randomizováni na šesti‑ a 24měsíční léčbu klopidogrelem spolu s ASA. „V průměru byli zařazeni spíše starší pacienti s mediánem okolo 69 let. Ze tří čtvrtin případů se jednalo o akutní koronární syndromy s nutností ošetření jedné až dvou tepen, což se blíží reálné praxi. Compliance dlouhodobé duální terapie byla obdivuhodná, více než 94 %,“ upřesňuje MUDr. Janota.
A k jakému výsledku studie dospěla po dvou letech sledování? „V kombinovaném kardiovaskulárním ukazateli nebyl mezi oběma skupinami vůbec žádný rozdíl, shodné byly také počty úmrtí z jakékoli příčiny. Významné rozdíly nebyly nalezeny ani při porovnávání různých podskupin nemocných, s výjimkou výskytu závažného krvácení podle klasifikace BARC 2‑5, a to v neprospěch dlouhodobější terapie, kde byl patrný téměř dvojnásobný nárůst (7,4 vs. 3,5 %),“ uzavírá MUDr. Janota.
autor:ton
Medical Tribune
Zdroj: Medical Tribune