Roli inhibice JAK při léčbě UC potvrzuje i praxe

Hlavním tématem satelitního sympozia podpořeného společností Pfizer, které se konalo v rámci UEG week v Barceloně 21. října, bylo podělit se o nejnovější data o inhibici JAK v souvislosti s léčbou ulcerózní kolitidy (UC), včetně již ověřených poznatků z revmatologie. Vedle údajů o účinnosti a bezpečnosti tofacitinibu u pacientů s UC zde zazněly i praktické pokyny pro management UC za použití tohoto léku a pro identifikaci správných pacientů vhodných k terapii a údaje ohledně dávkování a monitoringu.

„Jako gastroenterologové se snažíme poskytovat co nejúčinnější léčebné strategie ulcerózní kolitidy, které by zlepšily kvalitu života našich pacientů. Dobré porozumění současnému a objevujícímu se terapeutickému prostředí pro UC je nezbytné k lepšímu dosažení léčebných cílů. Tofacitinib, první z terapeutické třídy inhibitorů JAK, reprezentuje nový přírůstek do armamentária léčby UC,“ uvedl prof. Geert D’Haens, University of Amsterdam.

Inhibice JAK – učíme se od revmatologů

Jak v úvodu své přednášky připomněl revmatolog dr. Ernest Choy, Institute of Infection & Immunity, University of Wales, Cardiff, Velká Británie, inhibici Janusových kináz (JAK) je v poslední době věnována značná pozornost, a to nejen ve spojitosti s revmatickými chorobami. „Za posledních dvacet let se naše znalosti prohloubily. Již víme, že cytokiny jsou klíčovými přenašeči informací mezi buňkami a zároveň základními regulátory imunitního systému. Dnes víme i to, že se podílejí na všech stadiích onemocnění, že se např. účastní každé fáze patogeneze zánětlivé artritidy, přičemž různé cytokiny mají různé role v různých stadiích nemoci. I proto jsme se v posledních dvaceti letech zaměřili na strategie pomocí monoklonálních protilátek blokovat jeden nebo více cytokinů,“ uvedl.

Právě inhibitory Janusových kináz jsou jednou z možných cest k ovlivnění zánětu např. u revmatoidní artritidy (RA). Proteiny z rodiny JAK patří mezi intracelulární tyrosinkinázy, které se účastní transmisních drah cytokinů, interferonů a mnoha hormonálních receptorů a jsou klíčové pro správnou funkci vrozené i adaptivní imunity. Jak vysvětlil dr. Choy, tyto inhibitory mají různou afinitu k cílovým enzymům v rámci signální dráhy JAK‑STAT, a mohou tedy mít i různý účinek. Skupinu inhibitorů JAK tvoří proteiny JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2, kdy každý z nich má odlišný typ cytokinových receptorů. Dr. Choy dále objasnil, že rozdíl mezi inhibitory TNF (tumor necrosis factor) a JAK spočívá především v tom, že v případě TNF dochází k inhibici pouze jednoho cytokinu a ukazuje se, že léčebný účinek je nižší. Oproti tomu inhibitory JAK dokáží inhibovat přenos signálů celé řady zánětlivých cytokinů, a navíc je jejich účinek téměř okamžitý.

Inhibitory JAK patří k lékům, které brání projevům jednoho nebo více enzymů z rodiny JAK a narušují signální cesty JAK‑STAT v buňkách. Inhibitory JAK3 jsou zajímavé jako možné léky na několik různých autoimunitních onemocnění, protože jejich funkce je zaměřena především na lymfocyty. Tofacitinib, perorálně užívaná molekula inhibitoru JAK, působí cestou inhibice fosforylace a aktivace JAK, které poté nemohou fosforylovat receptory cytokinů. Účinná látka inhibuje všechny druhy JAK, ale nejvyšší specificitu vykazuje pro JAK1 a JAK3, což má za následek, že inhibice JAK prostřednictvím tofacitinibu vede k redukci prozánětlivých cytokinů. A právě regulace prozánětlivých cytokinů snižuje zánětlivé procesy, které jsou základem patogeneze i v případě ulcerózní kolitidy (UC).

Terapeutické indikace tofacitinibu

Středně závažná nebo závažná RA u dospělých pacientů:

• Kombinace s MTX (metotrexát) – pacienti s neadekvátní odpovědí na léčbu nebo intolerantní k jednomu a více DMARDs (disease modifying drugs).
• V monoterapii – pacienti s intolerancí na MTX nebo v případě, je‑li léčba MTX nedostatečná.
• 5 mg 2× denně.

Aktivní PsA u dospělých pacientů:

• Kombinovaná terapie s MTX – u pacientů s dosud neadekvátní odpovědí nebo intolerancí na léčbu DMARDs.
• 5 mg 2× denně.

Dospělí pacienti se středně závažnou až závažnou formou UC:

• V monoterapii u pacientů, kteří měli neadekvátní odpověď, došlo ke ztrátě odpovědi nebo nastala intolerance ke konvenční terapii nebo biologickým lékům.
• 10 mg 2× denně, 5 mg 2× denně.

„Je třeba zdůraznit, že selektivita inhibitorů JAK je relativní, nikoli absolutní. Klinický význam selektivity lze přitom určit pouze na základě posouzení klinických a biologických účinků na pacienty. Inhibice JAK1 je efektivním cílem v případě revmatoidní artritidy (RA), i když je zde riziko reaktivace infekce herpes zoster (HZ). Dosavadní zkušenosti z revmatologie ukazují, že rovnováha mezi přínosem a rizikem inhibice JAK2, JAK3 a TYK2 u RA je zatím nejasná a měla by být předmětem dalších hodnocení,“ shrnul dr. Choy s upozorněním na probíhající studii ORAL Surveillance, která bude dokončena v roce 2020, ukazující, že při podávání tofatinibu v dávce 10 mg 2× denně u pacientů s RA ve věku 50 let a starších s jedním a více rizikovými faktory kardiovaskulárního onemocnění je hlášeno zvýšené riziko plicní embolie (PE). Na základě těchto předběžných dat EMA opětovně hodnotí benefit a riziko užívání této vyšší dávky (10 mg 2× denně) ve všech indikacích,“ uvedl dr. Choy s tím, že situaci je třeba sledovat a zmíněné rizikové faktory mít na paměti.

Bezpečnost a účinnost tofacitinibu v léčbě UC

Analýze dat klinického programu OCTAVE se věnoval prof. Jonas Halvarson z Örebro University, Örebro, Švédsko. Dvojitě zaslepené klinické studie OCTAVE se účastnili pacienti se středně až vysoce aktivní ulcerózní kolitidou (OCTAVE Induction 1: n = 598, OCTAVE Induction 2: n = 541), u nichž byla dosavadní léčba inhibitory TNFα, imunosupresivy nebo kortikosteroidy neúspěšná. Pacienti dostávali tofacitinib v dávce 10 mg 2× denně po dobu osmi týdnů, případně placebo (perorální kortikosteroidy užívalo na začátku studie 48 procent pacientů).

Primárním sledovaným parametrem studií OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2 a následné studie OCTAVE Sustain byla remise v osmém a v 52. týdnu léčby, sekundárním cílovým parametrem bylo slizniční hojení v osmém a 52. týdnu léčby a zachování remise bez používání kortikoidů.

Obě studie Induction potvrdily účinnost léku, remise bylo častěji dosaženo u pacientů léčených tofacitinibem oproti placebu (Induction 1: 18,5 vs. 8,2 %, Induction 2: 16,6 vs. 3,6 %), což se potvrdilo i ve studii OCTAVE Sustain (34,3 % při 5 mg, 40,6 % při 10 mg vs. 11,1 % placebo). Klinické odpovědi po 52 týdnech léčby zde dosáhlo 61,9 procenta pacientů na tofacitinibu 10 mg 2× denně, 51,5 procenta při 5 mg 2× denně a 20,2 procenta na placebu.

Za velmi povzbuzující označil prof. Halvarson výsledky slizničního hojení, kterých bylo dosaženo ve všech třech studiích. K vyhojení sliznice došlo po roce udržovací léčby skoro u poloviny pacientů na vyšší dávce tofacitinibu (45,7 % vs. 13,1 % na placebu). K trvalé remisi bez kortikosteroidů (ve 24. a 52. týdnu) došlo u 25,4 procenta pacientů na tofacitinibu 5 mg 2× denně a u 47,3 procenta pacientů na dávce 10 mg 2× denně (vs. 5,1 procenta na placebu).

„Ukazuje se, že tofacitinib je účinný u pacientů, u nichž nebyla dříve úspěšná léčba inhibitory TNFα, což je pro nemocné s UC velmi důležité. Navíc vidíme, že k signifikantnímu zlepšení symptomů pacientů s UC dochází již třetí den po zahájení léčby (hodnoceno podle frekvence stolice a výrazného zlepšení rektálního krvácení),“ zdůraznil prof. Halvarson s tím, že jde o vítanou možnost léčby pro pacienty se střední až vysokou aktivitou onemocnění UC, jež se ukázala být účinnou a kortikosteroidy šetřící léčbou, která je zároveň efektivní jak před terapií inhibitory TNFα, tak i po ní.

Část své přednášky zaměřil prof. Halvarson na nežádoucí účinky léčby, mezi něž patří vážné infekce, herpes zoster, perforace gastrointestinálního traktu, výskyt malignit, zvýšení lipidů, MACE a zejména riziko žilní tromboembolie (VTE) – hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE), jak shrnuje tabulka 1.

Závažné infekce: apendicitida (4), anální absces (2), vážná infekce HZ (3), infekce Clostridium difficile (2) – signifikantní rizikový faktor (RF): hmotnost ≥ 90 kg, IR (incidence rate) – s délkou léčby se nezvyšují.

HZ: 1,9 % u pacientů léčených 0–6 měsíců, 1,6 % déle než 30 měsíců. RF zahrnují vyšší věk a předchozí neúspěšnou léčbu inhibitory TNF. IR – závisí na dávce.

Malignity: 8 z 11 pacientů s malignitami bylo dříve léčeno TNF, 11/11 dříve léčeno thiopuriny, tři případy skončily úmrtím. Nebyl vypozorován žádný model v typech malignit. IR není zvýšeno s prodlužující se léčbou.

MACE: aortální disekce (úmrtí), hemoragická cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, akutní koronární syndrom. IR nezvýšeno s prodlužující se léčbou.

NMSC: 6/11 předchozí historie NMSC, 10/11 dříve léčeno inhibitory TNF, 10/11 léčeno thiopuriny. RF zahrnovaly vyšší věk a předchozí neúspěšnou léčbu TNF. IR bez navýšení s déletrvající léčbou.

VTE: Do 6,1 roku od začátku studie došlo ve všech kohortách celkem u čtyř pacientů k plicní embolii (u jednoho pacienta byla DVT a PE diagnostikována již dříve, u jednoho předcházela flebotrombóza a cévní mozková příhoda, jedna pacientka užívala perorální antikoncepci z důvodu dysfunkčního děložního krvácení a jeden pacient měl současně diagnózu cholangiokarcinomu s metastázami do pobřišnice; PE byla příčinou úmrtí). DVT byla zaznamenána u jednoho léčeného (diagnostikována po dálkovém letu a léčbě infikovaného zranění nohy, které utrpěl při autonehodě).

Ke všem případům VTE u pacientů zařazených do studií OCTAVE léčených tofacitinibem došlo v případech, kdy užívali vyšší dávky – 10 mg 2× denně a zároveň se u nich kromě UC vyskytovaly i další rizikové faktory žilní tromboembolie.

Výsledky studií potvrzují data z praxe

Jak prof. Halvarson připomněl, svět klinických studií je poněkud vzdálen každodenní praxi, a proto jsou při hodnocení účinnosti a bezpečnosti léčby důležitá i data z reálné praxe. V této souvislosti uvedl, že tofacitinib již prošel úspěšným testováním v následujících klinických studiích a indikacích:

• UC – 3 studie fáze III, 1 LTE studie (probíhá) – 1 157 pacientů, 2 050 pacientoroků,
• RA – 6 studií fáze III, 2 LTE studie – 6 194 pacientů, 19 406 pacientoroků,
• PsA – 2 studie fáze III, 1 LTE studie – 783 pacientů, 776 pacientoroků. Zkušenosti s tímto lékem ale mnohanásobně překračuje reálná praxe, kde jen v případě revmatoidní artritidy uvádějí data RWE (real world experience) zkušenosti s léčbou 102 000 pacientů léčených tofacitinebem. Pro léčbu ulcerózní kolitidy prezentoval prof. Halvarson data dvou multicentrických retrospektivních studií RWE s tofacitinibem:
• Americká studie (n = 123), kde klinické odpovědi na léčbu dosáhlo 60,8 procenta pacientů a klinické remise 13,5 procenta po 8 týdnech léčby tofacitinibem 10 mg 2× denně (po 16 týdnech 55,4 % a 48,6 %), k endoskopickému hojení došlo během 24 týdnů od iniciace léčby u 64,9 procenta léčených.
• Francouzská data (n = 37) léčby pacientů s refrakterní UC tofacitinibem po 24 týdnech (10 mg 2× denně) potvrzují účinnost u 77 procent, klinickou odpověď u 41 procent a klinickou remisi bez kortikosteroidů u 32 procent léčených. Nežádoucí účinky léčby byly zaznamenány u 27 procent pacientů, z toho jich 13,5 procenta bylo vážných. K infekci HZ došlo u 8,1 procenta pacientů.

Obě studie shodně vykazují, že velká část léčených pacientů prošla již předchozí neúspěšnou terapií inhibitory TNF nebo antiintegrinovou léčbou (41 %; 97 %).

„Program OCTAVE demonstroval účinnost perorální terapie tofacitinibem u pacientů se středně závažnou až závažnou aktivní formou UC. Statisticky signifikantní změny byly jak u primárních, tak u sekundárních sledovaných parametrů. K výraznému zlepšení symptomů došlo již třetí den po započetí léčby. Hlášeno bylo i signifikantní zlepšení kvality života v IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) a SF (Short‑Form Health Survey). V závislosti na dávce bylo pozorováno zvýšené riziko infekce HZ, ojediněle malignity a NMSC. Zaznamenány byly případy zvýšené koncentrace lipidů, avšak u cholesterolu docházelo jen k minimálním změnám, obdobně MACE bylo ojedinělé (konzistentní s daty RA). K příhodám žilní tromboembolie došlo celkem u pěti pacientů (4 PE, 1 DVT), vždy v případě léčby 10 mg 2× denně. Přibývající RWE pro tofacitinib ukazují, že i v reálné praxi se potvrzuje účinnost tohoto léku doložená klinickými studiemi, přičemž i bezpečnostní profil zůstává konzistentní s klinickým programem OCTAVE,“ uzavřel prof. Halvarson s upozorněním na aktuální změny v případě rizika PA.

Jak používat tofacitinib v praxi?

Na to, jak správně používat tofacitinib v běžné každodenní praxi, včetně jeho optimálního dávkování a správného monitoringu, se ve své přednášce zaměřil prof. Geert D’Haens. „Stejně, jako jsme se naučili používat jiné inhibitory, musíme se naučit správně využívat i inhibitory JAK, protože je jisté, že se stanou součástí naší praxe,“ zahájil s tím, že předně je potřeba přesně vědět, jaký pacient může být tofacitinibem léčen, znát aktuální odborná doporučení a v momentě, kdy léčbu zahájíme, vědět, jak pokračovat v dávkování a co vše brát v úvahu.

Pro názornost, jaký pacient je vhodným kandidátem pro terapii tofacitinibem, prezentoval případovou studii 30leté pacientky s diagnostikovanou UC v roce 2014, kdy po léčbě prednisonem s MTX došlo k remisi. V roce 2015 dochází k exacerbaci symptomů a je zahájena léčba prednisonem a následně infliximabem s beclometasonem. Začátkem roku 2018 se objevují protilátky proti IFX a dochází k relapsu symptomů, následná léčba vedolizumabem zůstala bez odpovědi a byla zastavena. „V této fázi byla pacientka odeslána na naše pracoviště, doporučili jsme kolonoskopii a na základě jejích výsledků jsme v listopadu 2018 nasadili tofacitinib 10 mg 2× denně. Následně po další kolonoskopii provedené v lednu 2019 došlo ke snížení dávky na 5 mg 2× denně,“ popisuje prof. D’Haens (viz tabulku 2) s tím, že nejprve bylo třeba ujistit se, zda pacientka splňuje všechny předpoklady pro tuto léčbu (dospělý pacient se středně závažnou až závažnou aktivní formou UC a neadekvátní odpovědí na konvenční nebo biologickou terapii), a vzít v úvahu všechny kontraindikace této léčby, mezi něž patří:

• hypersenzitivita na aktivní látku (velice zřídka),
• aktivní TB, závažná infekce (např. sepse) nebo oportunní infekce,
• závažné poškození jater,
• těhotenství a kojení.

Při použití vyšší dávky, tedy 10 mg 2× denně, což je dávka, která byla pro zahájení léčby v klinických studiích dosud sledována, je třeba se zaměřit i na další kontraindikace. V této souvislosti prof. D’Haens upozornil na nedávná dočasná omezení při používání vyšší dávky (10 mg) tofacitinibu u rizikových pacientů, která byla přijata v souvislosti s výskytem PE. Jedná se o prozatímní opatření vyslovená na základě předběžných údajů, která jsou nadále předmětem průběžného přezkumu Výboru pro humánní léčivé přípravky EMA.

Tofacitinib byl pro dospělé pacienty se středně závažnou až závažnou formou UC, u nichž nedošlo k adekvátní odpovědi na léčbu nebo netolerovali dosavadní konvenční nebo biologickou terapii, schválen v EU v srpnu 2018. Následně v květnu 2019 vydala EMA dočasné omezení tofacitinibu v dávce 10 mg 2× denně u pacientů s vysokým rizikem plicní embolie (PE). Jako výsledek tohoto opatření byla SPC v červenci 2019 aktualizována následovně:

Tofacitinib 10 mg je kontraindikován u pacientů:

• užívajících kombinovanou hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční léčbu,
• se srdečním selháním,
• s předchozí žilní tromboembolií (hluboká žilní tromboembolie, plicní embolie),
• s dědičnou poruchou koagulace,
• s malignitami,
• s plánovaným chirurgickým zákrokem.

K dalším rizikovým faktorům, které by měly být zváženy v souvislosti s rizikem PE, patří pacientův věk, obezita nebo kouření.

Jak prof. D’Haens zdůraznil, před zahájením léčby tofacitinibem je nutné u pacienta provést důkladné vyšetření a screening. „S pacientkou bylo třeba prodiskutovat, zda plánuje těhotenství, protože v takovém případě bychom tuto léčbu nezahajovali. Ženám, které s léčbou začnou, je doporučena antikoncepce, avšak ne kombinovaná. Pozornost je třeba věnovat i screeningu na TB, závažné oportunní infekce, např. HIV, u rizikové populace na hepatitidu, neopomenout možnost HZ nebo planých neštovic v minulosti a samozřejmě zhodnotit riziko VTE,“ popsal.

Laboratorně pak prof. D’Haens doporučuje vyšetřit lymfocyty/neutrofily/ hemoglobin/hepatické enzymy/lipidy a zkontrolovat další medikaci. Snížení dávky je doporučeno, užívá‑li pacient např. inhibitory CYP3A4. Nemělo by dojít ke kombinaci s biologickou léčbou a silnými imunosupresivy (např. AZA, 6‑MP, cyklosporin, takrolimus). Jak upozornil, důležité je se ujistit, zda má pacient v pořádku doporučenou vakcinaci, k níž podle doporučení ECCO (Evropská společnost pro Crohnovu chorobu a ulcerózní kolitidu) patří hepatitida B, chřipka, HPV, pneumokok a virus varicella zoster. V době léčby není doporučeno očkování živými vakcínami (aplikace 2–4 týdny před zahájením léčby tofacitinibem).

Ve shrnutí prof. D’Haens zdůraznil nezbytnost pečlivého sledování odpovědi pacienta na započatou léčbu a v závislosti na ní případně úpravu dávky. Doporučuje rutinní monitoring nežádoucích účinků léčby a/nebo všech laboratorních abnormalit. Neméně důležité je pacientům doporučit, aby v době léčby tofacitinibem při zaznamenání jakéhokoli nežádoucího účinku, včetně infekce nebo PE, kontaktovali ihned lékaře. Vysazení léčby však podle něho nemusí být permanentní, po přerušení léčby tofacitinibem může být zváženo jeho opětovné nasazení.

Podle přednášejících a účastníků diskuse současná data nejen z klinických studií, ale i z reálné praxe potvrzují, že inhibitory JAK, konkrétně tofacitinib, patří k nové skupině malomolekulárních léčiv s prokázanou účinností i bezpečností léčby, které jsou další nadějí pro pacienty, u nichž byla dosavadní léčba inhibitory TNF neúčinná.

Zdroj: MT