Role zánětu v kardiovaskulárním systému

Na komplexní problematiku, kterou je role zánětu v kontextu kardiovaskulárního systému, konkrétně z perspektivy vztahu zánětu – aterosklerózy, zánětu – hypertenze a zánětu v souvislosti s žilním onemocněním, se zaměřilo odborné sympozium podpořené společností Servier, které se konalo v průběhu XLIII. výroční konference SVL ČLS JEP, 8. listopadu 2024 v Karlových Varech.

Na problematiku zánětu a aterosklerózy se v úvodní přednášce zaměřila MUDr. Eva Tůmová, Ph.D., z Centra preventivní kardiologie 1. LF UK a VFN v Praze. Jak předznamenala, nyní již víme, že ateroskleróza je chronickým subklinickým zánětem endotelu a komplexním procesem zahrnujícím celou řadu imunitních buněk. Ukazuje se, že jediným markerem, který můžeme v současné době využít a který je prediktorem budoucích kardiovaskulárních (KV) příhod, včetně KV i celkové mortality, je hsCRP, jehož produkce je řízena v játrech stimulací zánětlivých cytokinů (IL‑6, IL‑1β a TNFα).

Pokud bychom byli schopni terapeuticky ovlivnit imunitní pochody v aterosklerotickém plátu, mohli bychom nad rámec kontroly tradičních rizikových faktorů (RF) určitým způsobem pomocí imunoterapie kontrolovat i KV příhody. K tradičním RF, s nimiž je potřeba u pacientů s KV chorobami pracovat, patří vedle kouření, viscerálního tuku, dyslipidémie, hypertenze a konzumace alkoholu i periodontitida a infekce.

Antioxidační léčba vitaminy A, E a betakarotenem se ukázala být, pokud jde o ovlivnění KV mortality, neefektivní, stejně jako léčba antioxidantem succinobucalu [1,2]. Kardiovaskulární studie nepotvrdily pro snižování incidence KV příhod ani přínos inhibice Lp-PLA₂ dorapladibem [3].

S rozdílným úspěchem si stojí antiinflamatorní terapie, která je v jiných odvětvích medicíny úspěšně používána. Nepříliš úspěšná byla studie CIRT s metotrexátem, která neprokázala jeho vliv na CRP ani na incidenci KV příhod [4]. Na rozdíl od kolchicinu, jehož přidání k běžné léčbě ve studii LoDoCo potvrdilo významný pokles KV příhod (cca 20 %) a zároveň naznačilo, že umí snížit objem aterosklerotického plátu v koronárních tepnách nezávisle na koncentraci LDL cholesterolu. Kolchicin se již objevil i v doporučeních ESC z roku 2021 pro pacienty v sekundární prevenci s opakujícími se KV příhodami s nedobře kontrolovanými tradičními RF (IIb A). Jak MUDr. Tůmová připomněla, nedávno publikovaná studie CANTOS s canakinubamem, který významně snížil koncentraci hsCRP bez ovlivnění lipidogramu [5], byla prvním přímým potvrzením platnosti zánětlivé hypotézy aterosklerózy.

Významnou roli v léčbě aterosklerózy i zánětu hrají osvědčená hypolipidemika. „Rozsáhlá metaanalýza dvacítky studií ukázala, že spolu se změnou LDL cholesterolu dochází k téměř lineární redukci CRP. Takže již dnes máme ve svých rukou velmi dobrý nástroj, na který se můžeme spolehnout, pomocí LDL‑C de facto můžeme monitorovat zánět našich pacientů,“ dodala. Zajímavý je téměř nulový efekt inhibitorů PCSK9 a CETP na LDL cholesterol, na rozdíl od oblíbených statinů, které mají jak hypolipidemický, tak protizánětlivý efekt, který se ještě zvyšuje v kombinaci s ezetimibem. Pacienti, kteří užívali placebo a měli CRP nad 90. percentilem, měli více než dvojnásobné riziko KV příhod než ti, kteří užívali léky nebo měli nižší CRP.

„Nezáleží jen na tom, jak u pacientů dojde ke snížení prozánětlivého stavu, ale i na tom, kdy k tomu dojde. Včasná kontrola RF je zásadní. Podstatná je časná diagnostika a souběžná dlouhodobá kontrola hlavních RF, tedy dyslipidémie a arteriální hypertenze (AH). V případě indikace antihypertenzní léčby je potřeba vždy zvážit statin. Ten je dle kalkulace KV rizika u hypertoniků indikován téměř vždy,“ uvedla MUDr. Tůmová s tím, že pacientovi s vysokým KV rizikem, u něhož je cílová koncentrace LDL‑C pod 1,8 mmol/l, by spolu s antihypertenzivem měl být okamžitě nasazen i statin, přičemž ideální je fixní kombinace, která vede k rychlému dosažení terapeutického cíle a významnému zlepšení adherence pacientů k léčbě.

Jedna z recentních prací ukázala, že u pacientů, kterým již v mladém věku nabídneme úpravu rizikových faktorů kombinační léčbou, až o 14 let oddálíme KV příhodu, a mohou tudíž žít dlouho bez KV komplikací a v lepší kvalitě života. Další nedávná data z Velké Británie založená na osmiletém sledování léčby hypertoniků na různých terapeutických kombinacích ACEI/BKK/statin potvrdila, že suverénně nejlépe na tom stran KV příhod byli pacienti užívající kombinaci všech tří léků [6].

Hypertonici jednoznačně profitují z přidání statinu k jejich antihypertenzní medikaci co nejdříve. Snižuje se tím riziko KV příhod a významně se zlepšuje jejich prognóza. Navíc fixní kombinace perindopril/amlodipin/atorvastatin zajišťuje dvakrát vyšší ochranu než volná kombinace antihypertenziva se statinem, se snížením rizika MACE o 18 procent oproti antihypertenzní léčbě bez statinu.

Jak MUDr. Tůmová shrnula, prevence KVO je možná a velmi snadná, nezbytným předpokladem je ale časná diagnostika a intervence modifikovaných rizik. Léčba nemusí být agresivní, ale o to delší a s důsledným uplatňováním režimových opatření. „Intervence arteriální hypertenze a dyslipidémie zůstává nejúčinnější možností snížení KV rizika. Pro prognózu je zásadní současná iniciace režimových a farmakologických opatření spolu s rychlým dosažením cílových hodnot,“ uzavřela.

Zánět, hypertenze a onemocnění chrupu

Jak potvrdila i MUDr. Petra Vysočanová z Interní kardiologické kliniky LF MU a FN Brno, zánět jednoznačně ovlivňuje výskyt KV onemocnění. „Ateroskleróza se zánětem má těsnou souvislost a sama o sobě je zánětlivým onemocněním. Máme jednoznačná data, že čím vyšší CRP, tím vyšší je KV riziko. Čím těžší ateroskleróza, tím těžší zánět [7],“ připomněla s tím, že je zde i řada autoimunitních onemocnění, která zánět intenzivně ovlivňují a jejichž léčba vstupuje do složitých zánětlivých mechanismů.

Již samotná AH je zánětlivý stav s multifaktoriálním dopadem. Jak ukazují recentní práce, zánětlivé faktory narušují tvorbu NO, vedou k endoteliální dysfunkci, zvyšují cévní kontraktilitu a porušují sodíkovou rovnováhu v ledvinách [8,9].

Zánět a AH se vyskytují společně a vzájemně se ovlivňují. Zánět však nepůsobí jen na hypertenzi a KV systém, ale na celou řadu dalších systémů. Na komplexnost zánětlivého působení poukazuje i zjištění, že např. rychlé zhoršení kognice souvisí s velmi špatným chrupem pacienta. Dalším faktorem výrazně ovlivňujícím hodnoty TK, který je v současné době podle MUDr. Vysočanové velmi podceňován, je střevní mikrobiom.

„Dnes již jednoznačně víme, že čím postiženější je tkáň periodontu, tím vyšší je riziko výskytu IM a CMP – periodontitida zvyšuje riziko IM 1,5× a riziko CMP 2×. To, aby měl kardiologický pacient v pořádku chrup, by mělo být zásadní, proto je potřeba se na nemocného dívat komplexně a věnovat pozornost i jeho chrupu,“ zdůraznila.

Při zkoumání souvislosti hypertenze a stavu chrupu je potřeba odlišit gingivitidu, tedy samotné zánětlivé postižení dásní, a parodontitidu, kdy je již postižen i kostěný, závěsný aparát zubů. I zde platí, že čím větší postižení, tím větší zánět a tím větší ovlivnění KV systému. Existuje již řada prací ukazujících, že např. u nemocných s onemocněním periodontu je o 20 procent vyšší riziko nedostatečně kontrolované AH nebo že zánět periodontu zvyšuje výskyt AH a zhoršuje její kontrolu [10]. Ukazuje se, že např. pacienti s krvácejícími dásněmi mají o 38 procent vyšší výskyt vysokého TK nebo špatně kontrolované AH. Podle další ze studií periodontismus u hypertoniků zvyšuje KV mortalitu, přičemž čím těžší postižení, tím je osud nemocného horší.

Důležité je, že jde o vratný děj, proto se rozhodně vyplatí se jím zabývat. „Lidé, kteří mají pravidelné návštěvy zubařů, mají celkově nižší TK než ti, kteří jdou ke stomatologovi, jen když mají obtíže. Pokud pacient podstoupí komplexní stomatologické ošetření periodontu, dochází ke statisticky významným poklesům TK,“ uvedla MUDr. Vysočanová. Jak ale dodala, pouhá dezinfekce ústní dutiny formou ústních vod rozhodně není vhodným řešením. „Snaha o kontrolu a vyléčení chrupu našich pacientů by měla být součástí multifaktoriálního přístupu řešení pacientů s AH,“ zdůraznila.

Existují již dostatečné důkazy, že u pacientů s AH 2. stupně, u kterých byla zahájena antihypertenzní léčba (perindopril a bisoprolol), začaly již po čtyřech týdnech laboratorní známky zánětu významně klesat [11]. Data také ukazují, že hypertonici po AIM profitují z léčby ACEI [12]. Zároveň se ukazuje, že ne všechna antihypertenziva mají stejný protizánětlivý efekt. V antiinflamatorním působení dominují ACEI, snižující CRP, IL‑6 a TNFα. Jedním z nejúčinnějších se ukazuje být perindopril.

„Tím lze vysvětlit i dramatický efekt, který tento lék má u pacientů po AMI, kde nejen výborně snižuje TK, ale jednoznačně ovlivňuje mortalitu a osud našich nemocných, a to lépe než jiné ACEI a lépe než sartany. Zároveň je potřeba si uvědomit, že každý pacient s AH je jedinečný a na kontrole jeho TK se podílí celá řada mechanismů. Nyní máme velmi přísné cílové hodnoty TK, o něž se musíme snažit, takže je potřeba do léčby vstoupit s razancí a s kontrolou ostatních rizikových situací. Proto je potřeba se pacientů ptát i na to, jestli navštěvují pravidelně stomatologa, případně je k němu posílat,“ zdůraznila MUDr. Vysočanová. Jako příklad prezentovala případ pacienta, s nimž se poprvé setkala v roce 2014.

Kazuistika

Muž, 43 let, hospitalizovaný 10/2014 pro hypertenzní krizi (215/140 mm Hg), do té doby neléčený hypertonik s již výrazným HMOD (albuminurie, hypertenze LK, hypertenzní retinopatie, hyperintenzita v bílé hmotě mozkové, smíšená HLPP). Propuštěn byl s poměrně masivní medikací (Amicloton, Prestance, Bi­­so­pro­lol, Moxonidin, Godasal, Atorvastatin). „Pracoval jako řidič kamionu, což je z pohledu metabolických onemocnění velmi riziková skupina. Jeho osud se ale vyvíjel příznivě, změnil práci na řidiče autobusu a 3/2021, po dlouhodobě zanedbávané stomatologické péči, podstoupil rozsáhlý stomatologický výkon s extrakcí 23 zubů pro pokročilou parodontitidu s následnou zubní náhradou. Po tomto zákroku u něho došlo k velmi prudkému poklesu TK (STK pod 100 mm Hg). Léčba mohla být dramaticky zredukována (Lipertance, Bisoprolol) a od 12/2023 jde o pacienta s dobře kontrolovanou hypertenzí,“ uzavřela MUDr. Vysočanová.

Role zánětu u žilního onemocnění (CVD)

V posledních letech se mnohé změnilo i v oblasti CVD. MUDr. Júlia Černohorská, Ph.D., Distribuovaná klinika s. r. o., Praha/Brandýs nad Labem, Dermal Centre Mělník, připomněla tři klíčové objevy posouvající obor kupředu. Jeden z nich odhalil, že CVD se týká i kapilár, v nichž dochází ke změnám již v prvních stadiích CVD. Díky druhému objevu víme, že u pacientů bez klinických známek onemocnění, kteří však pociťují bolest, se může jednat o přechodný reflux. Největší objev se udál v oblasti patofyziologie a přinesl změnu vnímání a pojmenovávání některých dějů. V souvislosti s žilní hypertenzí a žilním refluxem se objevily výrazy jako endotel, smykové napětí, interakce leukocytů atd.

„Dnes víme, že venózní hypertenze a snížené smykové napětí působící na žilní stěnu iniciují zánětlivou kaskádu, která podporuje interakci leukocytů a endotelu, aktivaci endotelu a uvolňování prozánětlivých a protrombotických mediátorů,“ uvedla MUDr. Černohorská. Vývoj léků specificky zaměřených na zastavení endotel–leukocytové interakce by tudíž mohl být klíčovým momentem při léčbě žilního onemocnění a zásadně ovlivnit kvalitu života nemocných.

Cévní endotel, který je největším endokrinním orgánem v těle, není jen bariérou, ale má řadu dalších funkcí, jako je regulace cévního tonu, kontrola proliferace VSMC, zánětu, permeability a homeostázy. Jak MUDr. Černohorská vysvětlila, zatímco zdravý cévní endotel má protizánětlivé účinky, jeho aktivací dochází k zánětu. Endoteliální buňky zaznamenávají i minimální změny v jejich prostředí. Při CVD klesá produkce protizánětlivých molekul, zatímco produkce prozánětlivých trombotických molekul stoupá. Endotel reguluje žilní tonus přes uvolňování vazoaktivních látek, z čehož některé způsobují vazokonstrikci a některé relaxaci žil. Nerovnováha mezi těmito látkami pak vede ke vzniku varikózních vén.

Je zřejmé, že žilní onemocnění má mnoho společného i s aterosklerózou. Zánětlivá reakce je vyvolána interakcí leukocytů s endotelem. Leukocyty pohybující se podél endotelu se při kontaktu s ním aktivují a degranulují, což vede k uvolňování proteolytických enzymů, reaktivních forem kyslíku a dusíku, peroxidaci lipidů, buněčné apoptóze, nekróze a k destrukci vazivové tkáně.

„V oblasti makrocirkulace vede zánětlivá reakce k postižení chlopní, ke vzniku refluxu a remodelaci žilní stěny. V oblasti mikrocirkulace vede zánět k poškození endotelu, vzniku otoků, tkáňových změn a bércového vředu. Většina symptomů, hlavně bolest, je zapříčiněna zánětlivým procesem při žilní hypertenzi,“ vysvětlila MUDr. Černohorská.

Zabývat se tímto problémem má podle ní význam pro lékaře i pro pacienta, a to hned ze dvou důvodů. Díky pochopení souvislostí může být i pacient bez klinických známek žilného onemocnění vyšetřen a může být zahájena časná léčba. Druhým důležitým momentem je možnost zacílit léčbu právě na zánět – na aktivované leukocyty. Je‑li terapie cílená, je daleko efektivnější.

Vzhledem k progresivnímu charakteru CVD by se léčba rozhodně měla týkat všech stadií onemocnění. Zánětlivá reakce je totiž přítomna již v časných stadiích CVD, tedy ještě bez klinických projevů, dříve, než se objeví reflux. Terapie CVD je postavena na třech základních pilířích – úpravě životního stylu, kompresivní léčbě a venofarmakách. Ve chvíli, kdy je to pro pacienta přínosné, nastupuje chirurgická léčba.

„V kontextu se zánětem a cílenou léčbou je potřeba říci, že MPFF^® (Detralex – mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce) je lék, který je cílený, a to na leukocyty a na jejich adhezi. Právě proto je účinný ve všech stadiích CVD. Jedná se o jediné venofarmakum, které má k této indikaci vlastní klinické studie. Je proto doporučeno v léčbě CVD ve všech stadiích od C0s až do C6s. Jedná se o lék, který chrání mikrocirkulaci, inhibuje expresi adhezivních molekul buňkami endotelu, tedy podstatu zánětu. Zároveň redukuje pohyb leukocytů podél cévní stěny, jejich aktivaci, adhezi a migraci stěnou kapilár a snižuje zvýšenou propustnost a zvyšuje rezistenci kapilár,“ vysvětlila MUDr. Černohorská.

V této souvislosti připomněla zajímavou experimentální studii z roku 2021, která přinesla dva důležité poznatky. Tím jedním je, že po navození stavu žilní hypertenze u křečků došlo k velmi rychlé aktivaci leukocytů a jejich adherenci k žilní stěně. Druhý poznatek ukázal, že díky podávání MPFF dva dny před navozením žilní hypertenze bylo až o 82 procent méně adherujících leukocytů než v případě, kdy MPFF^® podávána nebyla [13].

„Prokázalo se tedy, že MPFF^® inhibuje adhezi leukocytů, a tedy redukuje zánět. To je fantastický výsledek. Nyní víme, že pokud pacientovi doporučím MPFF^®, doporučuji mu kvalitní léčbu, která pomáhá a významně zlepšuje kvalitu jeho života,“ uvedla MUDr. Černohorská s tím, že ve farmakoterapii je vesměs potřeba pokračovat i po chirurgické léčbě, po níž může dojít k rozvoji CVD na druhé končetině. Výsledky studií totiž naznačují, že přibližně třetina až polovina pacientů s CVD vykazuje progresi choroby během 10letého období [14].

„Léčba by vždy měla být časná, kombinovaná, určitě cílená a individualizovaná, ale hlavně celoživotní. Když léčíme zánět na jedné úrovni, pomáháme i na úrovni jiné. Subklinický zánět je typický pro tepenná i žilní onemocnění, v obou případech dochází k endoteliální dysfunkci – na jedné straně jsou aterosklerotické pláty, na druhé varixy a spolu s tím klinické komplikace. Proto se vždy nad pacientem musíme zamyslet komplexně, v případě léčby varixů myslet na to, jak je KVO kompenzován, naopak u pacienta s AH zkontrolovat i jeho dolní končetiny,“ shrnula MUDr. Černohorská.

Reference:

1. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud C. Antioxidant supplements to prevent mortality. JAMA. 2013;310(11):1178–1179. 
2. Tardif JC, McMurray JJ, Klug E, et al.; Aggressive Reduction of Inflammation Stops Events (ARISE) Trial Investigators. Effects of succinobucol (AGI‑1067) after an acute coronary syndrome: a randomised, double‑blind, placebo‑controlled trial. Lancet. 2008;371(9626):1761–1768. 
3. STABILITY Investigators; White HD, Held C, Stewart R, et al. Darapladib for preventing ischemic events in stable coronary heart disease. N Engl J Med. 2014;370(18):1702–1711. 
4. Ridker PM, Everett BM, Pradhan A, et al.; CIRT Investigators. Low‑Dose Methotrexate for the Prevention of Atherosclerotic Events. N Engl J Med. 2019;380(8):752–762. 
5. Ridker PM, MacFadyen JG, Everett BM, et al.; CANTOS Trial Group. Relationship of C‑reactive protein reduction to cardiovascular event reduction following treatment with canakinumab: a secondary analysis from the CANTOS randomised controlled trial. Lancet. 2018;391(10118):319–328. 
6. Cicero AFG, Fogacci F, Rizzoli E, et al.; Brisighella Heart Study Group. Impact of simultaneous management of hypertension and hypercholesterolemia with ACE inhibitors and statins on cardiovascular outcomes in the Brisighella Heart Study: A 8‑year follow‑up. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2022;32(9):2246–2254. 
7. Ferencik M, Mayrhofer T, Lu MT, et al. Coronary Atherosclerosis, Cardiac Troponin, and Interleukin‑6 in Patients With Chest Pain: The PROMISE Trial Results. JACC Cardiovasc Imaging. 2022;15(8):1427–1438. 
8. Mi­ko­laj­czyk TP, Szczepaniak P, Vidler F, et al. Role of inflammatory chemokines in hypertension. Pharmacol Ther. 2021;223:107799. 
9. Guzik TJ, Nosalski R, Maffia P, et al. Immune and inflammatory mechanisms in hypertension. Nat Rev Cardiol. 2024;21(6):396–416. 
10. Park JH, Kang MK, Leem GH, et al. Chronic periodontal disease is related with newly developing hypertension: a nationwide cohort study. Clin Hypertens. 2024;30(1):27. 
11. Awad K, Zaki MM, Mohammed M, et al.; Lipid and Blood Pressure Meta‑analysis Collaboration Group. Effect of the Renin‑Angiotensin System Inhibitors on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta‑analysis of Randomized Controlled Trials. Mayo Clin Proc. 2022;97(10):1808–1823. 
12. Lee JG, Joo SJ, Kim SY, et al.; KAMIR‑NIH investigators. Impact of angiotensin‑converting enzyme inhibitors versus angiotensin receptor blockers on clinical outcomes in hypertensive patients with acute myocardial infarction. PLoS One. 2023;18(3):e0281460.
13. Cyrino FZ, Blanc‑Guillemaud V, Bouskela E. Time course of microvalve pathophysiology in high pressure low flow model of venous insufficiency and the role of micronized purified flavonoid fraction. Int Angiol. 2021;40(5):388–394. 
14. Kakkos SK. Which symptoms are more likely to forecast the evolution of chronic venous disease to the advanced stages? Medicographia. 2018;40(2):68–72.