Role praktických lékařů v diagnostice a léčbě chronické virové hepatitidy C

Souhrn

Virové hepatitidy představují i v současné době velmi závažný zdravotnický problém. Akutní i chronické formy onemocnění jsou u nás i ve světě příčinou významné morbidity a mortality. V České republice mají největší význam virové hepatitidy A, B, C a E. Hlavním úkolem současnosti je aktivní vyhledávání a léčba nemocných s chronickými hepatitidami B a C, dříve než se u nich onemocnění dostane do pokročilých stadií, kdy je již výrazně ovlivněna kvalita a délka jejich života a léčebné možnosti jsou již omezeny.

Klíčová slova: hepatolog / multioborová spolupráce / praktický lékař / virová hepatitida

Summary

Viral hepatitis presents a very serious health problem also at the present time. Acute and chronic forms of disease are causes of significant morbidity and mortality in our country and abroad. Viral hepatitis A, B, C and E have the greatest significance in the Czech Republic. The active search and treatment of patients with chronic hepatitis B and C before development of end‑stage disease is the main present task. The quality and length of life as well as the treatment possibilities are significantly limited in late stages of chronic viral hepatitis.

Key words: general practitioner / hepatologist / multi‑discipline co‑operation / viral hepatitis

Úvod

Virové hepatitidy trápí lidstvo od nepaměti. Akutní virové hepatitidy jsou v celosvětovém měřítku nejčastějšími jaterními onemocněními a vedou k 1–2 milionům úmrtí ročně. Následkem chronických forem onemocnění umírá ročně dalších několik milionů osob. Neméně důležité jsou i ekonomické ztráty spojené s pracovní neschopností, léčbou i eventuální invalidizací. Virové hepatitidy představují tedy i začátkem 21. století velmi závažný zdravotnický problém, který se týká i naší republiky. V současné době je známo pět virů, které vyvolávají virové hepatitidy.

Z praktického hlediska má největší význam dělení virových hepatitid podle způsobu přenosu původců onemocnění. Enterálně přenosné virové hepatitidy (virové hepatitidy A a virové hepatitidy E) se vyznačují relativně krátkou inkubační dobou a infekce u nich nepřechází do chronicity. Mnohem větší význam mají parenterálně přenosné virové hepatitidy (virové hepatitidy B, C a D). Ty s větší či menší pravděpodobností přecházejí do chronicity a mohou způsobit závažné pozdní následky onemocnění – jaterní cirhózu a hepatocelulární karcinom. V České republice mají tradičně největší význam virové hepatitidy A, B a C, ale zvýšenou pozornost je třeba věnovat i narůstajícímu počtu případů virových hepatitid E.

Počet hlášených případů virových hepatitid v České republice v posledních deseti letech uvádí tabulka 1. V letech 2008–2009 výrazně vzrostl počet hlášených případů hepatitidy A. V posledních desetiletích v populaci významně klesla prevalence anamnestických protilátek proti viru hepatitidy A, proto by případný vznik epidemiologicky závažné situace (zejména prostřednictvím fekálně infikované vody či potravin, ale i vytvořením ohniska infekce v kolektivech s nižší hygienickou úrovní) v naší republice pravděpodobně vedl k opakovaným epidemiím virové hepatitidy A.

Vakcinace proti virové hepatitidě A v České republice zatím stále není příliš častá. Zejména mladší skupiny obyvatelstva, které strávily celý život v prostředí s minimálním výskytem infekce virem hepatitidy A, jsou proto vůči této infekci vysoce vnímavé. Od počátku 21. století zůstává počet hlášených případů akutní hepatitidy B velmi stabilní. Výkyvy zaznamenáváme jen minimální a lze pozorovat trend trvalého poklesu případů tohoto závažného onemocnění.

Od roku 2001 se v naší republice plošně očkují děti – nejprve od 13. týdne života, od roku 2010 již od 9. týdne života – díky zrušení očkování proti tuberkulóze, a dále při dovršení 12 let věku. Kromě toho pokračuje očkování rizikových skupin obyvatelstva (novorozenci HBsAg pozitivních matek, pacienti před zahájením hemodialyzační léčby, zdravotníci a další profese) započaté koncem 80. let minulého století. U občanů České republiky mladších 20 let je proto v současnosti výskyt onemocnění málo pravděpodobný.

V rozvinutých zemích, včetně České republiky, se infekce virem hepatitidy B nejčastěji přenáší sexuálním stykem a sdílením injekčních jehel a stříkaček mezi osobami aplikujícími si drogy nitrožilně. V případě hepatitidy C se hlásí jak akutní hepatitidy C, tak nově diagnostikované chronické hepatitidy C. Určitý nárůst případů nově rozpoznaných hepatitid C, jenž byl v České republice zaznamenán v letech 2006–2008, jde spíše na vrub opožděného nahlášení případů chronických hepatitid C již delší dobu známých, nikoli skutečného nárůstu incidence infekce virem hepatitidy C (HCV). To se potvrdilo v následujících dvou letech, kdy počet nově poznaných infekcí HCV zcela jasně poklesl. Naplňují se tím předpoklady i z jiných rozvinutých států Evropy a Severní Ameriky, že počet nových případů v těchto oblastech již kulminoval a nyní se budeme potýkat především s důsledky dlouhodobé infekce HCV – jaterní cirhózou a hepatocelulárním karcinomem, kterých by v následujících desetiletích mělo významně přibývat.

Počet případů hepatitidy E hlášených v České republice se od roku 1999 každoročně pozvolna zvyšoval. Příčinou byl pravděpodobně nejen nárůst počtu infikovaných osob, ale i fakt, že se na toto onemocnění mezi lékaři začalo více myslet a průkaz protilátek vůči viru hepatitidy E (anti‑HEV) se stal součástí diagnostických algoritmů zaměřených na určení příčiny akutních jaterních onemocnění. Loni byl poprvé zaznamenán pokles hlášených případů oproti roku předchozímu.

Teprve v následujících letech se však ukáže, zda šlo o náhodu, nebo začátek dlouhodobějšího trendu. Významnou část případů virové hepatitidy E stále tvoří importované nákazy, ale v současnosti je již častější výskyt onemocnění u osob, které se prokazatelně infikovaly v České republice. Infekce některými genotypy HEV jsou zoonózami a lze předpokládat, že zdrojem sporadických případů infekcí v mnoha evropských státech včetně naší republiky mohou být vepřové maso a zvěřina.1,2

Virová hepatitida C

Virová hepatitida C představuje závažný zdravotnický problém v celosvětovém měřítku. Podle kvalifikovaných odhadů jsou asi 3 % světové populace chronicky infikována HCV. V absolutních číslech to je více než 180 milionů lidí. V České republice jsou podle výsledků sérologických přehledů z roku 2001 chronicky infikovány 0,2 % populace.Před zavedením rutinního testování dárců krve (v letech 1992–1993) se většina osob infikovala transfuzemi krve či krevních derivátů. V současnosti jsou jednoznačně nejohroženější skupinou osoby aplikující si drogy nitrožilně, které si navzájem půjčují injekční stříkačky a jehly. Přehled pacientů, u kterých lze počítat se zvýšeným rizikem výskytu virové hepatitidy C, uvádí tabulka 2.

Inkubační doba hepatitidy C se udává v rozmezí 15–180 dní, většinou to je 5–12 týdnů. Akutní hepatitida C probíhá převážně velmi mírně nebo zcela asymptomaticky, a proto ve většině případů uniká pozornosti. O chronické hepatitidě C mluvíme tehdy, trvají-li projevy onemocnění déle než šest měsíců. Podle současných poznatků pravděpodobnost přechodu infekce HCV do chronicity kolísá v rozmezí od 40–50 % až po 90–100 %, a to v závislosti na věku, způsobu přenosu infekce, velikosti infekční dávky a řadě dalších faktorů. Rovněž chronická hepatitida C a často i jaterní cirhóza probíhají většinou asymptomaticky a bývají odhaleny převážně náhodou při preventivních prohlídkách nebo vyšetřeních zaměřených na jiná onemocnění, často po mnoha desetiletích od infikování. Klinicky se manifestují teprve dekompenzovaná cirhóza a hepatocelulární karcinom, léčebné možnosti jsou však v těchto případech již velmi omezené.

Základním vyšetřením je průkaz protilátek anti‑HCV. V pozitivním případě je nutné doplnit také vyšetření přítomnosti ribonukleové kyseliny viru (HCV RNA) v séru metodou polymerázové řetězové reakce (PCR). Přitom mohou nastat dvě možnosti:

1. Pozitivita anti‑HCV i HCV RNA. Nejčastěji jde o nemocného s chronickou infekcí HCV, méně často o akutní hepatitidu C. Neexistuje žádná laboratorní metoda, jíž by bylo možné obě tyto nemoci od sebe stoprocentně odlišit. Je nutné zhodnocení anamnézy, dynamiky a absolutní výše aktivity alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) a dalších ukazatelů. S akutní virovou hepatitidou C se v současnosti setkáváme prakticky jen u osob aplikujících si drogy nitrožilně.

2. Pozitivita anti‑HCV a negativita HCV RNA. Mnohem sporadičtější nález, který lze interpretovat jako stav po akutní hepatitidě C, která nepřešla do chronicity, nebo jde o pacienta vyléčeného z chronické infekce HCV (spontánní eliminace viru bez antivirové terapie je u chronické infekce HCV velmi nepravděpodobná, relativně častěji se vyskytuje v dětském věku především při vertikálně přenesené infekci HCV).

U těžce imunosuprimovaných osob (HIV pozitivita, hematologické malignity, po transplantacích) má smysl odesílat vzorek krve na průkaz HCV RNA v séru i při neprokázání přítomnosti protilátek anti‑HCV. Ty se při těžké imunosupresi nevytvoří v detekovatelné výši.1,2

Standardem léčby chronické hepatitidy C je v současné době stále kombinace pegylovaného interferonu a ribavirinu. Doporučená dávka pegylovaného interferonu α_2a činí jednou týdně podkožně 180 μg, u pegylovaného interferonu α_2b je to jednou týdně podkožně 1,5 μg/kg tělesné hmotnosti. Ribavirin je analogem guanosinu a určitým mechanismem, prozatím ne zcela jasným, zvyšuje účinek interferonu α. Nejčastěji se v literatuře hovoří o mutagenním účinku ribavirinu, díky němuž se HCV stane citlivější na interferon α, nebo o imunomodulačním účinku. Denní dávka ribavirinu závisí na genotypu HCV a tělesné hmotnosti pacienta a pohybuje se v rozmezí 800–1 400 mg denně vždy rozdělených do dvou dávek užívaných ve dvanáctihodinových intervalech.

Kombinovanou léčbou pegylovaným interferonem a ribavirinem lze dosáhnout setrvalé virologické odpovědi definované jako neprokazatelná HCV RNA v séru za 24 týdnů po skončení léčby, metodou PCR v reálném čase, u 50–60 % nemocných infikovaných genotypem 1 viru (po 48 týdnech léčby) a 80–85 % pacientů nakažených genotypy 2 nebo 3 (po 24 týdnech léčby).3

V rámci různých fází klinických studií je prověřována účinnost a bezpečnost specificky cílené antivirové terapie hepatitidy C, označované jako DAA (direct acting antiviral agents), a to jak u pacientů dosud neléčených (naivních), tak také v případech, kdy předchozí léčba nemocných pegylovaným interferonem a ribavirinem nevedla k trvalé eradikaci infekce HCV. V rámci této léčby se podávají blokátory virových enzymů HCV, konkrétně nukleosidové a nenukleosidové blokátory polymerázy a proteáz, a to většinou v kombinaci s pegylovaným interferonem a ribavirinem.

Nejvíce zkušeností je zatím s telaprevirem a boceprevirem, u nichž lze s velkou pravděpodobností očekávat komerční dostupnost v průběhu roku 2011. Boceprevir je inhibitorem proteázy NS3, proteázu NS3/4A inhibuje telaprevir. Ve III. fázi studií byly oba léky testovány v kombinaci s pegylovaným interferonem a ribavirinem u naivních i dříve neúspěšně léčených pacientů infikovaných genotypem 1 HCV.

Ve všech klinických studiích se statisticky významně častěji dosáhlo setrvalé virologické odpovědi ve větvích s trojkombinační léčbou než ve větvi kontrolní, v níž byli nemocní léčeni standardně pegylovaným interferonem a ribavirinem. Základní charakteristiky obou léčiv jsou uvedeny v tabulce 3.^4,5

Účinná vakcína pro HCV zatím nebyla vyvinuta. I když je tomuto úkolu věnováno velké úsilí, prakticky využitelná vakcína je zatím v nedohlednu.

Spolupráce hepatologa a praktického lékaře při diagnostice hepatitidy C

Při vyhledávání nemocných s chronickými virovými hepatitidami má nezastupitelnou úlohu praktický lékař, protože naprostá většina případů chronických virových hepatitid je klinicky zcela němá nebo se projevuje jen nespecifickými příznaky, jako jsou únava, nevýrazné tlaky v oblasti jater, trávicí potíže apod. Zachycení chronické virové hepatitidy proto většinou bývá náhodné, při odběru krve z důvodů preventivních nebo při podezření na jinou diagnózu.

První krok vedoucí k diagnóze chronické infekce virovými hepatitidami většinou spočívá ve zjištění zvýšené aktivity ALT a AST. Na tomto místě je třeba připomenout, že zvýšení hodnot ALT a AST u většiny nemocných s chronickými virovými hepatitidami nebývá výrazné, nejčastěji jde o dvojnásobek až pětinásobek horní hranice normy. Platí to zejména pro chronickou hepatitidu C, kde je výraznější elevace aminotransferáz poměrně vzácná. Přímá úměra – čím vyšší aktivita ALT, tím závažnější jaterní onemocnění a naopak – většinou neplatí.

Zejména u chronické hepatitidy C nejsou výjimkou pacienti s trvale normálními nebo jen minimálně zvýšenými hodnotami ALT a AST, ale s výrazným histologickým nálezem – aktivitou i pokročilostí hepatitidy. Proto nejsou správná schémata, která posuzují závažnost chronické hepatitidy jen podle aktivity ALT. S tímto zjednodušením se často setkáváme v praxi, například ve snaze „standardizovat“ posudkové závěry. Ke skutečně objektivnímu posouzení závažnosti hepatitidy je nutné pacienta sledovat řadu měsíců, někdy i let, a zároveň doplňovat množství dalších vyšetření laboratorních (sérologických, virologických, biochemických, hematologických) a zobrazovacích (především ultrasonograficky). Ve většině případů se nevyhneme ani jaterní biopsii a histologickému vyšetření bioptického vzorku jaterní tkáně.

Hlavními úkoly lékařů‑nehepatologů při „odhalování“ nemocných s chronickými hepatitidami B a C lze shrnout do těchto bodů:

1. Při zachycení zvýšené aktivity ALT (nebo AST) je nutné provádět vyšetření krve nejen na přítomnost HBsAg, což se v praxi většinou děje, ale i protilátek anti‑HCV.

2. U epidemiologicky rizikových pacientů (tab. 2) je třeba provést vyšetření HBsAg a anti‑HCV za všech okolností (i při normální aktivitě ALT a AST).

3. Nezařadit pacienta předčasně do nějaké „diagnostické škatulky“ a dále nepátrat po jiné příčině jaterního onemocnění. Typický příklad: alkoholik nebo obézní člověk má vyšší aktivitu ALT – stanoví se diagnóza jaterní steatózy, která je samozřejmě většinou správná, ale o možnosti existence současně probíhající chronické virové hepatitidy se již neuvažuje. Jaterní steatóza je navíc velice častým histologickým nálezem při infekci HCV.

4. Při zjištění pozitivity HBsAg nebo anti‑HCV je nutné odeslat pacienta ke specialistovi‑hepatologovi, který doplní další vyšetření a podle jejich výsledků rozhodne o vhodnosti a možnosti antivirové terapie. Samozřejmě pokud nejsou tato vyšetření běžně dostupná, což je v současnosti nepravděpodobné, lze „podezřelého“ pacienta odeslat jen na základě podezření na chronickou hepatitidu B nebo C.^2,6–8

Spolupráce hepatologa a praktického lékaře při léčbě nemocných s chronickou virovou hepatitidou C

Tato spolupráce je nutností. Jelikož léčba má ambulantní podobu a pacienti často bydlí desítky kilometrů od hepatologických center, není vždy možné zajistit stálý kontakt hepatologa s pacientem. Hospitalizace při léčbě je nutná jen výjimečně, dojde‑li k závažným nežádoucím účinkům, které nelze zvládnout při častější frekvenci ambulantních kontrol. Léčbu pegylovaným interferonem a ribavirinem doprovází řada nežádoucích účinků, které jednak pacient subjektivně vnímá nepříjemně, jednak vedou k poměrně závažným laboratorním, někdy i klinickým projevům, které mohou v ojedinělých případech dokonce ohrožovat život nemocného.

Nejčastější klinické a laboratorní nežádoucí účinky léčby pegylovaným i konvenčním interferonem α uvádějí tabulky 3 a 4.

Během celé léčby jsou proto nutné pravidelné klinické a laboratorní kontroly nemocného. V prvních dvou měsících léčby jsou nutné návštěvy nemocného u lékaře každých 14 dní, potom zpravidla každé čtyři týdny.

Hlavní možnosti spolupráce praktika a hepatologa při léčbě chronických virových hepatitid jsou:

1. Zachycování a léčba nežádoucích účinků.

2. Motivace pacienta k zahájení léčby a k jejímu dokončení.

3. V případě velké vzdálenosti bydliště pacienta od hepatologického centra velmi pomáhá, je‑li možné střídat místa laboratorních a klinických kontrol v místě bydliště a u hepatologa, s následnou telefonickou či internetovou komunikací o výsledcích laboratorních kontrol, klinickém stavu a nežádoucích účincích léčby mezi praktikem a specialistou. Na základě poskytnutých údajů pak hepatolog může doporučit eventuální změny dávkování, léčbu nežádoucích účinků, dočasné přerušení či definitivní ukončení léčby. Tato pomoc je zvláště cenná, jde‑li o omezeně pohyblivého pacienta. Běžné laboratorní kontroly během léčby nejsou příliš obsáhlé ani finančně nákladné. Ve většině případů jde jen o krevní obraz a běžná biochemická vyšetření – vždy bilirubin, ALT, AST, někdy i albumin, kreatinin či kyselina močová. Náročnější vyšetření, zejména virologická, je vhodné provádět vždy v jedné laboratoři, tedy v hepatologickém centru.

4. U nemocných s chronickou hepatitidou C je během antivirové léčby velmi častým problémem také posudková problematika. Nelze předpovědět, jak bude konkrétní pacient léčbu tolerovat. Mezi pacienty existují obrovské rozdíly v toleranci antivirové léčby, které nezávisejí na věku, pohlaví, pokročilosti jaterního procesu, často ani na výsledcích laboratorních vyšetření.

Někteří pacienti tvrdí, že neměli „chřipkové“ příznaky (horečky, únavu, bolesti hlavy a kloubů) ani po první dávce pegylovaného interferonu, ti ale pravděpodobně většinou disimulují. Nejběžnější situací je maximum potíží po první dávce pegylovaného interferonu, eventuálně v průběhu prvních 14 dní či jednoho měsíce, a v následujícím období postupný pokles intenzity nežádoucích účinků léčby na snesitelnou úroveň. Někdy je potom možná i úplná absence potíží.

Menší část pacientů udává stejně výrazné potíže po celou dobu léčby. Výjimkou není ani výrazné zhoršení tolerance léčby, ačkoli pacient byl již několik měsíců zcela bez obtíží nebo pociťoval jen minimální problémy. Možnost výskytu takto rozdílných situací během léčby vyvolává někdy rozpaky v otázce pracovní neschopnosti. Někteří nemocní svou pracovní činnost, a to někdy fyzicky nebo psychicky extrémně namáhavou, vůbec nepřerušují, jiní tvrdí, že nemohou během léčby vykonávat ani práci relativně lehkou a bezproblémovou. Jak již bylo uvedeno výše, neexistuje možnost, jak potíže udávané nemocnými objektivizovat, proto je potřeba pacientům jejich problémy spíše věřit, než se domnívat, že jde o účelové jednání.

Je ovšem jasné, že pacienty udávaná schopnost či neschopnost vykonávat svou práci závisí také, možná především, na osobnosti nemocného a na tom, v jaké pozici se v zaměstnání nacházejí a jaké jsou rozdíly mezi běžným výdělkem a nemocenskými dávkami. V praxi je běžná pracovní neschopnost během prvních dvou až čtyř týdnů léčby, ale není výjimkou trvání neschopnosti po celou dobu léčby. Poměrně významná část pacientů s chronickou virovou hepatitidou B a C je také v částečném nebo plném invalidním důchodu.^2,6–8

Závěr

Bez nadsázky lze říci, že v České republice jsou pacienti s chronickou virovou hepatitidou C léčeni nejmodernějšími dostupnými prostředky. Léčba u nás se nijak neliší od léčebných postupů používaných v nejvyspělejších státech světa a podobné jsou i její výsledky. Léčba je dostupná pro všechny pacienty, kteří ji potřebují a které lze tímto způsobem léčit, a je plně hrazena zdravotními pojišťovnami.

Hlavním úkolem současnosti je aktivní vyhledávání a léčba nemocných s chronickými hepatitidami, dříve než se u nich onemocnění dostane do pokročilých stadií, kdy je již výrazně ovlivněna kvalita a délka jejich života a léčebné možnosti jsou již omezeny. Při odhalování pacientů s chronickými virovými hepatitidami má nezastupitelnou úlohu praktický lékař.

Prof. MUDr. Petr Husa. CSc
Klinika infekčních chorob Lékařské
fakulty Masarykovy Univerzity a Fakultní
nemocnice, Brno

Literatura
1. Urbánek P. Infekce virem hepatitidy C. 1. vyd. Praha: Galén,
2004.
2. Husa P. Virové hepatitidy. 1. vyd. Praha: Galén, 2005.
3. Urbánek P, Husa P, Galský J, Šperl J (koordinátoři); Kümpel
P, Němeček V, Plíšek S, Volfová M (v abecedním pořadí). Standardní
diagnostický a terapeutický postup chronické infekce
virem hepatitidy C (HCV). Doporučený postup České hepatologické
společnosti a Společnosti infekčního lékařství ČLS
JEP. Čas Lék Čes 2008;146:I‑XII.
4. Shiffman M, Berg T, Muir A, et al. Telaprevir in combination
with peginterferon and ribavirin in genotype1 HCV treatment‑naive
patients, prior relapsers and prior non‑responders:
pooled analysis of PROVE1, PROVE2, PROVE3 and Study
107. Am J Gastroenterol 2010;105 (Suppl.1):S102.
5. Kwo PY, Lawitz EJ, McCone J. Efficacy of boceprevir, an NS3
protease inhibitor, in combination with peginterferon alfa‑2b
and ribavirin in treatment‑naive patients with genotype 1
hepatitis C infection (SPRINT‑1): an open‑label, randomised,
multicentre phase 2 trial. Lancet 2001;376:1224.
6. Husa P, Husová L. Chronické virové hepatitidy v ordinaci
praktického lékaře. Spolupráce praktika a hepatologa. 1. vyd.
Praha: Triton, 2002; 28s.
7. Husa P, Husová L. Hepatitida C. Diagnostické možnosti
praktického lékaře z pohledu infektologa. Practicus 2004;3:
258–260.
8. Husa P. Virové hepatitidy v ordinaci praktického lékaře.
Prakt Lék 2006;86:313–316.
Role

Zdroj: Medicína po promoci