Role cetuximabu v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu

Česká republika zaujímá vedoucí postavení ve světových statistikách incidence a mortality kolorektálního karcinomu (KRK). Kolorektální karcinom metastazuje nejčastěji do jater, a to přibližně u 60 % nemocných. V současné době je radikální resekce jaterních metastáz kolorektálního karcinomu (JMKRK) předpokladem úspěšné terapie a dává spolu s podáním protinádorové onkologické léčby nemocnému šanci na dlouhodobé přežití. Nicméně této léčby se nedostává zdaleka všem indikovaným nemocným.

Cílená biologická léčba se stává standardem personalizované medicíny nemocných s pokročilým nádorovým onemocněním. V případě nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mKRK) máme v současné době dvě možnosti: inhibici angiogeneze pomocí monoklonální protilátky bevacizumabu či využití anti‑EGFR protilátek. Zatímco u inhibice angiogeneze neznáme účinný prediktor léčby, u anti‑EGFR protilátek hraje zásadní roli mutace genu K‑ras.

Cílená biologická léčba pomocí monoklonálních protilátek

Jednou z anti‑EGFR protilátek je chimérická, monoklonální protilátka třídy IgG1 cetuximab (Erbitux), která je zaměřena proti extracelulární části receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). Zvýšená exprese tohoto tyrosinkinázového receptoru, označovaného též HER‑1 (erbB‑1), byla prokázána u většiny pacientů s mKRK. Cetuximab se váže na extracelulární doménu EGFR s vyšší afinitou než dva hlavní přirozené růstové faktory aktivující receptor, epidermální růstový faktor (EGF) a transformující růstový faktor alfa (TGFα), a působí tak jako kompetitivní inhibitor jejich fyziologických účinků. Vazba cetuximabu na EGFR blokuje nitrobuněčnou signalizaci EGFR a vede na buněčné úrovni k inhibici proliferace, angiogeneze a dediferenciace, stimulaci apoptózy a blokuje uvolňování proteáz a jejich inhibitorů, čímž inhibuje tvorbu metastáz.

K dalším protinádorovým účinkům cetuximabu patří inhibice produkce angiogenních faktorů a stimulace protinádorové imunity. Jedná se především o aktivaci komplementu a zprostředkování na komplementu a protilátkách závislé buněčné cytotoxicity. V preklinických studiích cetuximab prokázal protinádorový účinek (a to jak in vitro, tak in vivo) s cytostatiky – především s irinotekanem. Byl popsán i mechanismus překonání rezistence k chemoterapii, na kterou již nebyla při předchozí léčbě zaznamenána žádná léčebná odpověď.

Příkladem personalizované onkologie u nemocných s mKRK je vyšetřování biomarkerů. Již několik let je u těchto nádorů vyšetřována exprese receptoru pro EGFR. Nověji se ukázalo, že zásadní prediktivní roli hraje mutace genu K‑ras. V případě mutace tohoto genu je dráha, na jejímž počátku stojí právě EGFR, trvale stimulována, a proto zablokování receptoru nezastaví proliferaci nádorové buňky. Naopak buňky s nemutovaným typem (wild‑type) K‑ras mají tuto signální dráhu funkční a cetuximabem ji lze ovlivnit. K‑ras je tedy onkogen, který se vyskytuje ve dvou alelách – přirozené (wild-type) a mutované. Wild‑type alelu lze zablokovat cetuximabem a tato léčba je pak maximálně účinná.

V rámci studie CRYSTAL bylo prokázáno, že není korelace mezi léčebnou odpovědí a pozitivitou či negativitou imunohistochemického stanovení EGFR. Naopak v rámci této studie, stejně jako ve studii OPUS, byl prokázán prediktivní význam vyšetření K‑ras. Na základě metaanalýzy obou studií je K‑ras statut nezávislý prognostický faktor asociovaný s mediánem přežití a dobou do progrese. Význam mutace K‑ras byl studován i v dalších klinických studiích. Diskutuje se i o dalších prediktivních faktorech, jako jsou mutace BRAF, PTEN a dalších. Studie CRYSTAL prokázala, že mutace BRAF není prediktivním, ale prognostickým faktorem účinnosti cetuximabu v léčbě mKRK. Nemocní s mutací tohoto genu mají horší prognózu onemocnění bez závislosti na léčbě. Dle doporučení odborných společností je tedy cetuximab určen k léčbě nemocných s mKRK s nemutovaným genem K‑ras (wild-type) a exprimujícím EGFR.

Cetuximab u metastazujícího kolorektálního karcinomu

Efektivita cetuximabu ve druhé a dalších liniích léčby mKRK byla prokázána v rámci řady klinických studií. Klinická studie fáze II BOND (Bowel Oncology with erbitux antibody) představovala zásadní studii v historii této monoklonální protilátky. U intenzivně předléčených nemocných s mKRK byla ve dvou ramenech srovnávána léčba samotným cetuximabem s kombinací cetuximab a irinotekan. Kombinovaná léčba vedla ke zlepšení léčebné odpovědi (23 % vs. 11 %), prodloužení doby do progrese (4,1 oproti 1,5 měsíce) a mediánu přežití (8,6 vs. 6,9 měsíce). Podmínkou zařazení pacientů do studie byla pozitivní nádorová exprese EGFR a selhání předchozí léčby irinotekanem. Na základě této studie byl cetuximab kategorizován a zařazen do léčby pacientů s mKRK nejprve v USA a následně v Evropě, od roku 2005 se začal používat cetuximab také v České republice.

Podobných výsledků jako ve studii BOND bylo dosaženo i v dalších provedených studiích, např. ve studii NCIC CO.17, studii LABEL (Latin American er‑ Bitux prE‑Licence study), MABEL (Monoclonal Antibody erBitux in a European pre‑Licence study), EVEREST (Evaluation of Various Erbitux Regimens by means of Skin and Tumour biopsies), studii 045, studii EPIC (The Erbitux Plus Irinotecan in Colorectal Cancer). Tyto studie přinesly nová data nejen ve zlepšení objektivních parametrů léčebné úspěšnosti, ale předmětem zájmu byla také bezpečnost podání biologické léčby a kvalita života nemocných.

Průkaz účinnosti cetuximabu v 1. linii léčby mKRK přinesla studie fáze III CRYSTAL (Cetuximab combined with iRinotecan in first line therapY for metastatic colorectAL cancer) a studie fáze II OPUS (Oxaliplatin and Cetuximab in First‑Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer). Obě studie prokázaly, že u pacientů s wild‑type (wt) K‑ras byla léčba cetuximabem a standardní chemoterapií výrazně účinnější než u pacientů s mutovaným K‑ras. Zvýšená účinnost se projevila především ve vyšším počtu terapeutických odpovědí a snížení rizika progrese onemocnění v porovnání s nositeli mutovaného K‑ras v nádorových buňkách. Ve studii OPUS byla hodnocena účinnost a bezpečnost přidání cetuximabu k režimu FOLFOX4 u 337 nemocných. Výsledky studie ukázaly, že přidání cetuximabu k režimu FOLFOX4 zvyšuje četnost léčebných odpovědí o 65 % a prodlužuje střední dobu přežití bez progrese o 7 %, avšak pouze v případě, že nádorové buňky vykazují přítomnost (wt) K‑ras. Riziko progrese se snížilo o 43 procent. Celkové přežití kombinace s cetuximabem činilo 22,8 měsíce, při samotné chemoterapii 18,5 měsíce.

Ve studii CRYSTAL bylo léčeno 1 198 pacientů. Kombinovaná léčba cetuximabu s FOLFIRI (5‑fluorouracil, kyselina listová, irinotekan) měla tyto přínosy: jednoletého přežití dosáhlo 43 % pacientů oproti 25 % při léčbě FOLFIRI, dvouletého přežití dosáhlo 51 % pacientů oproti 44 % při léčbě FOLFIRI. Celková doba přežití byla při kombinaci s cetuximabem 23,5 měsíce (samotná chemoterapie 20,0, p = 0,0094). Riziko progrese onemocnění se při aplikaci cetuximabu snížilo o 30 procent. Pravděpodobnost léčebné odpovědi se zvýšila téměř dvojnásobně. U pacientů s (wt) formou genu K‑ras se zvýšil počet dosažených léčebných odpovědí ze 43 % na 59 %, což představuje zvýšení o 37 % (p = 0,0025), a došlo ke snížení rizika progrese o 32 % a relativního rizika úmrtí o 16 procent. Kombinace režimu FOLFIRI s cetuximabem posunula u pacientů s (wt) K‑ras střední délku přežití (medián OS) za hranici 24 měsíců. U pacientů s metastázami pouze v játrech bylo při léčbě cetuximab + FOLFIRI dosaženo celkem 77 % léčebných odpovědí. Studie CRYSTAL se tak stala klíčovou studií, na jejímž základě bylo Evropskou lékařskou agenturou (EMA) schváleno užití cetuximabu v 1. linii léčby mKRK. V červenci roku 2011 byla úhrada 1. linie léčby mKRK schválena také v České republice. Metaanalýza studií CRYSTAL a OPUS byla navržena tak, aby zhodnotila dobu přežití (OS), dobu do progrese (PFS) a počet léčebných odpovědí (RR) u populace 482 pacientů s mKRK, kteří měli (wt) K‑ras. Výsledky ukázaly, že riziko úmrtí se snížilo při léčbě kombinací cetuximab/ chemoterapie o 19 % (p = 0,0062) v porovnání s pacienty na samotné chemoterapii. Riziko progrese onemocnění (PFS) se snížilo o 34 % (p = 0,0001) u nemocných s kombinovanou léčbou. Pravděpodobnost léčebné odpovědi se u nemocných s kombinovanou léčbou téměř zdvojnásobila (p = 0,0001).

Cetuximab u jaterních metastáz kolorektálního karcinomu

U 50 až 75 % nemocných s lokálně pokročilým KRK dochází v průběhu nádorového onemocnění ke vzdálenému metastazování do jater. V současné době pouze radikální chirurgická resekce dává těmto nemocným naději na potenciální vyléčení, ev. signifikantní prodloužení života. Z celkového množství pacientů s metastatickým postižením jater je k chirurgické léčbě primárně indikována necelá čtvrtina nemocných. U zbylých 75 % je onemocnění shledáno jako primárně neresekabilní. Kombinací léčby onkologické a chirurgické lze však dosáhnout zvýšení resekability u dalších 15 až 40 % nemocných, a tím zlepšit jejich naději na dlouhodobé přežívání. Klíčovou roli zde sehrává odborný multidisciplinární tým (onkolog, radiodiagnostik, jaterní chirurg, internista). Tam, kde tato spolupráce dobře funguje, lze dosáhnout pětiletého přežití pacientů s jaterními metastázami kolorektálního karcinomu přes 50 procent.

Optimální léčebný postup první linie pro metastazující kolorektální karcinom nelze stanovit. U primárně neresekabilních jaterních metastáz je na místě zahájení onkologické léčby a po „downsizingu“ (zmenšení ložiska) provedení resekce. Neoadjuvantní (indukční) systémovou léčbou lze při použití moderních režimů chemoterapie s oxaliplatinou a irinotekanem přidaných k 5‑fluorouracilu a leukovorinu nebo kapecitabinu dosáhnout objektivní léčebné odpovědi více než 50 % a až 24měsíčního mediánu přežití. Přidání cílené biologické léčby současně s konvenční chemoterapií počty objektivních léčebných odpovědí a délku přežití nadále zvyšuje. Optimální indukční režim by měl být co nejméně toxický. Nežádoucí projevy hepatotoxicity konvenčních chemoterapeutik jsou všeobecně známy. Cílená biologická léčba by tedy měla být zatížena minimem nežádoucích účinků na jaterní parenchym.

Tato kritéria splňuje monoklonální protilátka cetuximab. U nemocných s neresekovatelnými jaterními metastázami a (wt) K‑ras byla účinnost indukční léčby cetuximabem prokázána v multicentrické, randomizované studii CELIM. Do studie bylo celkem zařazeno 111 nemocných s inoperabilními jaterními metastázami (5 a více metastatických ložisek), u nichž byla hodnocena účinnost cetuximabu v kombinaci s režimy FOLFIRI nebo FOLFOX6. Studie ukázala, že u 79 % pacientů s nemutovaným genem K‑ras došlo při léčbě cetuximabem k výraznému zmenšení velikosti a rozsahu metastáz, což umožnilo provést jejich resekci u 43 % pacientů (u 34 % pacientů se podařilo provést radikální R0 resekci).

Účinnost cetuximabu v indukční léčbě jaterních metastáz kolorektálního karcinomu prokázala i studie POCHER, kde byla podána indukční léčba cetuximabem v kombinaci s intenzivní chronomodulační konvenční chemoterapií na bázi irinotekanu, 5‑fluorouracilu, leukovorinu a oxaliplatiny. Do studie bylo zařazeno celkem 43 nemocných s primárně neresekovatelnými jaterními metastázami. Radikální R0 resekce bylo dosaženo u 60 % nemocných, medián celkového přežití byl 37 měsíců a dvouletého přežití bylo dosaženo u 68 % nemocných. Intenzivní terapie byla zatížena vyšší toxicitou léčby, při modifikaci dávkové intenzity však byla pro nemocné zvládnutelná.

Závěr

Monoklonální anti‑EGFR protilátka cetuximab představuje, za předpokladu stanovení nemutovaného genu K‑ras, cílenou biologickou léčbu, která se stává standardem personalizované medicíny u nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem.

Zdroj: Medical Tribune