Role brentuximab vedotinu v první linii léčby pokročilého Hodgkinova lymfomu
K letošnímu online XVIII. plenárnímu zasedání Kooperativní lymfomové skupiny se jako zahraniční řečník připojil doc. Daniel Heintel z Klinik Ottakring ve Vídni, Rakousko, který se věnoval terapii pacientů s nově diagnostikovaným Hodgkinovým lymfomem v klinickém stadiu III nebo IV. Kromě nejnovějších pětiletých dat o účinnosti kombinace brentuximab vedotinu (konjugátu anti‑CD30 protilátky a monomethylauristatinu E) spolu s chemoterapií ze studie ECHELON‑1 představil také zkušenosti s touto léčbou z vlastní klinické praxe.
Jak připomněl úvodem, v případě léčby pokročilého Hodgkinova lymfomu je dlouhodobě známo, že v porovnání se standardním chemoterapeutickým režimem BEACOPP (bleomycin, adriamycin, etoposid, cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin a prednison) nebo ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastin a dakarbazin) prokázal eskalovaný BEACOPP jednoznačně vyšší účinnost – ať už jde o prodloužení přežití bez selhání terapie, nebo celkového přežití. Jeho nevýhodou je však nárůst krátkodobé i dlouhodobé toxicity, jak naznačila desetiletá data ze studie HD9 (Engert et al., Journal of Clinical Oncology 2009).
„Eskalovaný BEACOPP, který je běžně využíván v první linii, tak pro naše nemocné s pokročilým Hodgkinovým lymfomem mladší 60 let představuje vysokou celoživotní zátěž z hlediska nežádoucích účinků včetně možného rozvoje infertility,“ zdůraznil doc. Heintel. U žen může být přítomna snížená ovariální rezerva, amenorea indikující zhoršenou plodnost nebo závažné menopauzální příznaky související s věkem, u mužů pak může dojít např. k poruše spermatogeneze a ke snížení fertility. Podávání eskalovaného BEACOPP je rovněž asociováno se vznikem sekundárních malignit, zejména s akutní myeloidní leukémií nebo myelodysplastickým syndromem, kdy je riziko statisticky významné (Eichenauer et al., Haematologica 2017). „V současnosti však již víme, že když u nemocného pomocí pozitronové emisní tomografie časně zhodnotíme léčebnou odpověď a zjistíme, že je po dvou cyklech negativní, můžeme ho léčit pouze čtyřmi cykly eskalovaného BEACOPP namísto osmi nebo šesti – to vše při zachování efektivity a snížení toxicity,“ uvedl přednášející a upozornil v této souvislosti na výsledky studie HD18 (Borchmann et al., EHA 2017).
ECHELON‑1: lepší přežití bez relapsu i po pěti letech
Následně se doc. Heintel podrobněji věnoval mezinárodnímu, randomizovanému, otevřenému klinickému hodnocení fáze III ECHELON‑1, do kterého bylo zařazeno 1 334 dospělých pacientů s dříve neléčeným klasickým Hodgkinovým lymfomem ve stadiu III/IV a s výkonnostním stavem ECOG 0–2. Randomizováni byli v poměru 1 : 1 k podávání šesti cyklů brentuximab vedotinu plus chemoterapie AVD (doxorubicin, vinblastin a dakarbazin), nebo chemoterapie ABVD. Po druhém cyklu proběhla u všech jedinců kontrola léčebné odpovědi pomocí pozitronové emisní tomografie (PET2), přičemž po kompletním dokončení léčby byli sledováni čtvrtletně po dobu 36 měsíců a následně v půlročních intervalech do ukončení studie nebo úmrtí. Primárním cílovým ukazatelem bylo modifikované přežití bez progrese (PFS) podle nezávislého hodnocení, definované jako doba od randomizace do relapsu, progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Ke klíčovým sekundárním cílovým ukazatelům se řadily celkové přežití (OS) a bezpečnost.
Za zmínku stojí, že již primární analýza studie ECHELON‑1 (Connors et al., NEJM 2018) prokázala, že kombinovaná léčba s brentuximab vedotinem je statisticky významně lepší než samotná polychemoterapie, neboť dvouletého modifikovaného PFS dosáhlo 82,1 vs. 77,2 procenta nemocných (HR = 0,77; p = 0,04). „Tento přínos byl ovšem zachován i nadále, jak dokládají aktualizovaná pětiletá data,“ komentoval doc. Heintel s odkazem na práci Strause et al., prezentovanou na virtuálním kongresu ASH 2020. Z ní mj. vyplynulo, že pětiletého PFS bylo dosaženo u 82,2 vs. 75,3 procenta nemocných ve prospěch terapie brentuximab vedotinem plus AVD (HR = 0,68; p = 0,002), to znamená 32procentní redukci rizika relapsu oproti ABVD. S ohledem na primární cílovým ukazatel byly výhody kombinační léčby potvrzeny jak u pacientů v klinickém stadiu III (HR = 0,59; p = 0,017), tak v klinickém stadiu IV (HR = 0,73; p = 0,035), a také bez ohledu na status PET2, ačkoli u osob pozitivních byl pozorován nesignifikantní trend ke zlepšení, zatímco u negativních bylo přežití bez relapsu statisticky významně delší.
„Podle dřívější post‑hoc analýzy ovšem nebylo možné prokázat jednoznačný rozdíl mezi oběma léčebnými rameny u jedinců ve věku 60 let a starších. Nicméně u podskupiny s Hodgkinovým lymfomem stadia IV bylo evidováno numericky lepší dvouleté modifikované PFS právě při podávání brentuximab vedotinu,“ upozornil přednášející a dodal, že naopak pacienti mladší 30 nebo 40 let, tedy adolescenti i mladí dospělí, vykazovali díky této terapii statisticky signifikantní zlepšení přežití bez relapsu v porovnání s ABVD, a to při zvládnutelném bezpečnostním profilu.
Mandatorní profylaxe G‑CSF
Pokud se týká bezpečnosti, doc. Heintel zdůraznil některé klinicky nejdůležitější nežádoucí účinky, jež byly u pacientů v rameni s brentuximab vedotinem plus AVD častější. Nejprve se zmínil o vyšší incidenci neutropenie (58 vs. 45 %, respektive 54 vs. 39 % pro stupeň závažnosti ≥ 3), febrilní neutropenie (19 vs. 8 % pro jakýkoli stupeň i pro stupeň ≥ 3) a periferní neuropatie (67 vs. 43 %, respektive 11 vs. 2 % pro stupeň ≥ 3), jak vyplývá z dat Radforda et al., zveřejněných na ISHL 2018. Naopak v rameni s ABVD se ve větší míře vyskytovala plicní toxicita (intersticiální plicní poškození) související s podáváním bleomycinu (2 vs. 7 %, respektive < 1 vs. 3 % pro stupeň ≥ 3).
„Při kombinační léčbě s brentuximab vedotinem je tudíž jasně doporučeno profylaktické podávání G‑CSF, faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, které vede k redukci febrilní neutropenie i závažných infekčních komplikací,“ apeloval doc. Heintel s tím, že v případě brentuximab vedotinu plus AVD bylo zaznamenáno celkem 28 úmrtí (z toho 7 v důsledku febrilní neutropenie) během terapie a následného sledování, u ABVD to pak bylo dohromady 39 úmrtí (z toho 11 v důsledku plicní toxicity).
Dva případy s brentuximab vedotinem z reálné praxe
V poslední části svého vystoupení se doc. Heintel věnoval kazuistikám dvou nemocných s pokročilým Hodgkinovým lymfomem, u kterých byl brentuximab vedotin indikován v první linii léčby. „Podle German Hodgkin Study Group podáváme u mladších pacientů v jinak dobrém zdravotním stavu jako iniciální terapii standardně režim BEACOPP. V obou prezentovaných klinických případech tomu však bylo jinak,“ komentoval přednášející.
Nejprve představil příběh 29letého muže s B‑příznaky, tj. s teplotami, nočním pocením a nevysvětlitelnou ztrátou hmotnosti, a dále s poškozením dýchacích cest v důsledku perikardiálního výpotku, který měl v anamnéze abúzus drog, žilní trombózu a výraznou non‑compliance. Před dvěma lety u něj byl diagnostikován Hodgkinův lymfom ve stadiu IV B s mediastinálními, cervikálními i plicními projevy a s perikardiální efuzí. „V září 2019 jsme zahájili léčbu kombinací brentuximab vedotinu plus AVD, podávanou v celkem šesti cyklech podle studie ECHELON‑1,“ uvedl doc. Heintel s tím, že odůvodněním tohoto výběru byl především fakt, že šlo o značně nespolupracujícího pacienta. Cílem bylo vyhnout se indikaci eskalované chemoterapie BEACOPP kvůli vysokému riziku neutropenické sepse. „Nemocný absolvoval kombinační terapii s brentuximab vedotinem bez jakékoli významné toxicity a dosáhl kompletní odpovědi, která trvá doposud. Zdá se tedy, že jde o vhodnou možnost léčby pro mladé, ale non‑compliantní jedince, která je spojena s nižším rizikem neutropenické horečky a nutnosti hospitalizace,“ konstatoval. V této souvislosti ještě poznamenal, že u všech nemocných léčených brentuximab vedotinem plus AVD na jeho klinice podávají G‑CSF jako prevenci nežádoucích účinků, u některých pak rovněž profylaxi antibiotiky.
Ve druhé kazuistice se doc. Heintel zabýval 59letým mužem taktéž s B‑příznaky, který v listopadu 2019 prodělal perkutánní koronární intervenci, měl diabetes, nadváhu a u něhož byl loni diagnostikován Hodgkinův lymfom ve stadiu III B, s inguinálními, abdominálními a cervikálními manifestacemi. „Z hlediska indikace BEACOPP šlo o jakousi hraniční situaci – jednalo se sice o pacienta mladšího 60 let, nicméně měl poměrně výrazné komorbidity, proto nám připadlo příliš riskantní podat mu tento toxický chemoterapeutický režim. Rozhodli jsme se tedy v září 2020 nasadit kombinační léčbu brentuximab vedotinem plus AVD, která ve studii ECHELON‑1 prokázala lepší PFS než chemoterapie ABVD,“ objasnil přednášející. Dodal, že se u nemocného objevila neuropatie stupně 1–2, jinak ovšem nevykazoval žádné jiné relevantní nežádoucí účinky včetně infekcí nebo hematologické toxicity. „Od pátého cyklu jsme vysadili vinblastin, pacient nicméně dokončil všech šest cyklů kombinační terapie s brentuximab vedotinem a nyní ho čeká plánované kontrolní PET/CT vyšetření,“ shrnul závěrem doc. Heintel.
Zdroj: MT