Role adalimumabu v terapii autoimunitních onemocnění

SOUHRN

Biologická léčba je s úspěchem využívána v terapii pacientů s autoimunitními onemocněními, u kterých došlo k selhání předchozí konvenční léčby. V současnosti je k dispozici jak v revmatologii, tak v gastroenterologii celá řada biologických léků s různým mechanismem účinku a s různými indikacemi. Adalimumab patří do skupiny inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru α a je využíván v terapii revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy, juvenilní idiopatické artritidy; gastroenterologickou indikaci této léčby představuje ulcerózní kolitida a Crohnova nemoc. Adalimumab je plně humánní monoklonální protilátka, která je podávána ve dvoutýdenním intervalu. Práce shrnuje základní farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti a indikace adalimumabu a jeho účinnost bude demonstrována na dvou kasuistikách pacientů s revmatoidní artritidou a s ankylozující spondylitidou.

Klíčová slova: biologická léčba | adalimumab | tumor nekrotizující faktor α | revmatoidní artritida | ankylozující spondylitida / adalimumab

SUMMARY

Biological therapy is successfully used in the treatment of autoimmune diseases, which are resistant/failed to conventional therapy. There are currently available many biologics with different mechanism of action and indication in rheumatology, dermatology and gastroenterology. Adalimumab belongs to the group of inhibitors of tumor necrosis factor α, and is used in the therapy of rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, juvenile idiopathic arthritis and in gastroenterological indication for ulcerative colitis and Crohn’s disease. Adalimumab is a fully human monoclonal antibody, which is administered in biweekly dosing regimen. This paper will summarize the basic pharmacokinetic and pharmacodynamic properties and indications of adalimumab and its effectiveness will be demonstrated on the case reports of two patients.

Key words: biological therapy | adalimumab | tumor necrosis factor α | rheumatoid arthritis | ankylosing spondylitis | adalimumab

ÚVOD

Tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα) je významný prozánětlivý cytokin, který se aktivně podílí na vzniku a regulaci zánětlivé odpovědi u autoimunitních onemocnění. V organismu se vyskytuje ve dvou formách – solubilní a transmembránové, které jsou biologicky aktivní se schopností regulace a stimulace dalších prozánětlivých cytokinů (interleukinu 1, IL‑1; interleukinu 6, IL‑6; prostaglandinů aj.).

Další významnou vlastností TNFα je schopnost stimulace exprese molekul HLA (human leukocyte antigens – lidské leukocytární antigeny), podpora angiogeneze, exprese adhezních molekul a diferenciace osteoklastů.^1,2

Adalimumab je plně humánní monoklonální protilátka třídy IgG1 se schopností neutralizace obou forem TNFα. Mechanismem účinku adalimumabu je blokáda jeho interakce s povrchovými buněčnými receptory p55 a p75. Podávání adalimumabu neovlivňuje aktivitu tumor nekrotizujícího faktoru β (TNFβ). Blokáda TNFα má zá následek ovlivnění koncentrací řady cytokinů, a to včetně adhezních molekul, které jsou důležité v regulaci migrace buněk imunitního systému, zejména leukocytů (adhezních molekul cévních buněk – VCAM‑1, mezibuněčných adhezních molekul – ICAM‑1). Podání adalimumabu vede k rychlému poklesu hodnot reaktantů akutní fáze, včetně interleukinů (IL), např. IL‑6. Dochází rovněž k poklesu koncentrací metaloproteáz 1 a 3, které jsou zodpovědné za remodelační děje probíhající při destrukci chrupavky při floridním kloubním zánětu.^1,3

Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé revmatické onemocnění postihující pohybový aparát, které může mít u zvlášť závažných případů i systémové projevy, např. postižení kardiovaskulárního systému, plic, kůže, ledvin, neurologické projevy a další. Revmatoidní artritida neprobíhá u všech pacientů stejně, jde o heterogenní chorobu zahrnující mnoho forem, které mají rozdílnou prognózu. Séropozitivní forma spojená s přítomností vysokých titrů autoprotilátek jak revmatoidního faktoru, tak protilátek proti citrulinovaným peptidům (ACPA) je spojena se závažným průběhem s rizikem rychlého rozvoje ireverzibilního kloubního postižení. Včasná diagnóza RA spojená se zahájením včasné terapie zlepšuje prognózu nemocných a výrazně snižuje morbiditu i mortalitu. Juvenilní idiopatická artritida (JIA) je zánětlivé revmatické onemocnění dětského věku manifestující se před šestnáctým rokem života. Juvenilní idiopatická artritida nepředstavuje jednotné onemocnění, projevy jsou rozděleny do tří hlavních subtypů: systémová JIA, polyartikulární JIA a oligoartikulární JIA. Léčba JIA má svá specifika s přihlédnutím ke klinickému průběhu u dětí.^4,5

Ankylozující spondylitida (AS) patří do velké skupiny zánětlivých onemocnění postihujících především axiální skelet a v menší míře může být přítomno i postižení periferních kloubů. Jedním z prvních projevů ankylozující spondylitidy přivádějících nemocného do ambulance specialisty je zánětlivá bolest zad. Mezi další manifestace patří sakroiliitida, spondylitida, artritida postihující zejména intervertebrální klouby, v pozdních fázích tohoto onemocnění dochází ke vzniku přemosťujících syndesmofytů mezi jednotlivými obratlovými těly. Diagnóza AS se vzhledem k často nenápadným projevům stanovuje obtížně, dle literatury může být stanovena až v průměru i devět let po vypuknutí obtíží. Používaná modifikovaná Newyorská klasifikační kritéria zahrnovala, kromě klinických příznaků (bolest, zkrácení vzdáleností), také radiologické projevy, které jsou spjaty s již dlouhodobě etablovaným onemocněním. Kritéria ASAS (Assessement of SpondyloArthritis international Society), která mají pomoci v detekci časných forem AS, a to ještě před vznikem rentgenově detekovatelné sakroiliitidy, zahrnují i magnetickou rezonanci, která je schopna detekovat i velmi časté změny v oblasti sakroiliakálního skloubení.^6,7

Dalšími autoimunitními onemocněními, u kterých se začala s úspěchem uplatňovat biologická léčba, jejíž přípravky se osvědčily již v léčbě revmatických onemocnění, jsou idiopatické střevní záněty. Hlavními zástupci jsou Crohnova nemoc a ulcerózní kolitida. Crohnova nemoc je autoimunitní onemocnění neznámé etiologie, pro které je typický granulomatózní a transmurální zánět postihující segmentárně kteroukoli část trávicího ústrojí. Onemocnění je spjato s celou řadou příznaků jak v souvislosti s postižením střeva (průjmy, přítomnost krve a hlenu ve stolici), tak i s mimostřevními manifestacemi, mezi něž patří mimo jiné i postižení pohybového aparátu. Dalším zástupcem je ulcerózní kolitida, která se manifestuje hemoragicko‑katarálním zánětem lokalizovaným na sliznici tlustého střeva s postižením rekta následně se šířícím na další část tlustého střeva. Na rozdíl od Crohnovy nemoci vede chirurgické odstranění rekta k vyléčení choroby, nicméně často zhoršuje kvalitu a komfort života nemocných.⁸

Adalimumab prokázal svou účinnost v celé řadě klinických studií cílených na populaci pacientů s revmatoidní artritidou, ankylozující spondylitidou, psoriatickou artritidou (PsA), psoriázou a idiopatickými střevními záněty a nyní je již běžně s úspěchem využíván v klinické praxi.²

ADALIMUMAB – CHARAKTERISTIKA, FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI A ZPŮSOB PODÁVÁNÍ

Molekula adalimumabu je plně humánní, jde o monoklonální protilátku zaměřenou proti TNFα, jejímž mechanismem účinku je blokáda interakce TNFα s povrchovými buněčnými receptory p55 a p75. Po jednorázovém subkutánním podání adalimumabu bylo dosaženo vrcholové koncentrace za pět dnů při pomalé absorpci a distribuci tohoto léčiva. Při jednorázovém podání byla biologická dostupnost adalimumabu podaného v dávce 40 mg 64 %. U pacientů s RA bylo při podávání adalimumabu v monoterapii v dávce 40 mg subkutánně každých 14 dní dosaženo nejnižší koncentrace v ustáleném stavu 5 μg/ml, při léčbě s methotrexatem pak 8–9 μg/ml. Přesný eliminační mechanismus adalimumabu není dosud plně objasněn, byla však pozorována korelace s vyšší zdánlivou clearance adalimumabu u pacientů s vyšší tělesnou hmotností, toto pozorování však nebylo po úpravě na věk, pohlaví a hmotnost spolehlivě potvrzeno. U pacientů léčených adalimumabem, u nichž byl prokázán nedostatečný účinek léčby, byly v určitém procentu případů detekovány protilátky proti adalimumabu, které vedly k jeho navázání a tím k rychlejší eliminaci z organismu. Po podání adalimumabu byl pozorován rychlý pokles hodnoty reaktantů akutní fáze, včetně některých interleukinů (IL‑6). Rovněž byl dokumentován pokles sérové koncentrace metaloproteáz 1 a 3, které jsou zodpovědné za remodelační děje vedoucí k destrukci chrupavek.^3,8,9

Dávkování u RA, PsA a AS

Adalimumab se podává subkutánně v intervalu 14 dní. U pacientů s revmatoidní artritidou a u nemocných s juvenilní idiopatickou artritidou se adalimumab podává v kombinaci s methotrexatem, který prodlužuje poločas jeho eliminace, snižuje jeho imunogenicitu a zvyšuje jeho účinnost.¹⁰

Dávkování u idiopatických střevních zánětů

U Crohnovy choroby je úvodní dávka subkutánního adalimumabu obvykle 80 mg následována 40 mg podaných za 14 dní a následně se pokračuje v podávání ve dvoutýdenních intervalech. Alternativně lze u zvlášť závažně probíhajícího onemocnění zvolit počáteční dávku 160 mg, po níž následuje za 14 dní dávka 80 mg a pak schéma 40 mg každé dva týdny. Pokud je to nutné, je možné zkrátit interval podávání na jeden týden. U ulcerózní kolitidy je využíváno schéma s úvodní dávkou 160 mg.⁹

KLINICKÉ STUDIE III. FÁZE U RA, AS A CROHNOVY CHOROBY

Adalimumab prokázal svou účinnost a relativně bezpečný lékový profil již ve studiích fáze I a II, na které navazovaly studie fáze III. Výsledky těchto studií byly základním pilířem pro uvedení adalimumabu do klinické praxe. Zde budou ve zkratce uvedeny vybrané studie s adalimumabem u pacientů s revmatoidní artritidou, ankylozující spondylitidou a s Crohnovou nemocí.

Klinické studie s adalimumabem u RA

Multicentrická dvojitě zaslepená studie PREMIER sledovala celkem 799 pacientů s časnou vysoce aktivní revmatoidní artritidou, kteří dosud nebyli léčeni methotrexatem. Pacienti byli podle léčby rozděleni celkem do tří skupin – monoterapie adalimumabem, monoterapie methotrexatem a kombinovaná terapie methotrexatem s adalimumabem. Adalimumab byl podáván v dávce 40 mg ve dvoutýdenních intervalech. V této studii bylo dosaženo primárního cíle s terapeutickou odpovědí ACR 50 a byla výrazně zpomalena rentgenová progrese u pacientů ve skupině s kombinovanou terapií (pro hodnocení účinnosti léčby se používají nejčastěji tzv. kritéria ACR – American College of Rheumatology, která mohou být definována jako např. ACR 20, tj. 20% klinické zlepšení, a analogicky ACR 50 a ACR 70).¹⁰

Multicentrická dvojitě zaslepená studie STAR hodnotila bezpečnost a účinnost léčby adalimumabem u nemocných (n = 636) s obtížně kontrolovatelnou RA i přes adekvátní terapii chorobu modifikujícími léky (DMARD). Byla potvrzena dobrá tolerance, bezpečnostní profil a účinnost adalimumabu 40 mg podávaného každých 14 dní v kombinaci s DMARD.¹¹

Studie ARMADA byla rovněž zaměřena na terapii pacientů (n = 271) se středně aktivní a s vysoce aktivní RA navzdory terapii methotrexatem a byl prokázán výrazný přínos adalimumabu v navození a udržení remise onemocnění.¹²

Klinické studie s adalimumabem u AS

Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie ATLAS hodnotila účinnost adalimumabu podávaného ve čtrnáctidenních intervalech u pacientů s ankylozující spondylitidou (n = 208, adalimumab – n = 121). Ve 12. týdnu dosáhlo terapeutické odpovědi ASAS 20 58,2 % nemocných ve skupině s léčbou adalimumabem proti 20,6 % pacientů ve skupině s podáváním placeba (p < 0,001). Adalimumab prokázal velmi dobrou účinnost a snášenlivost.¹³

ABILITY‑1 byla dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie, která byla zaměřena na skupinu pacientů s non‑radiografickou axiální spondylartritidou, kteří byli rozděleni do skupin dle podávané léčby: adalimumab (n = 91) a placebo (n = 94). Ve 12. týdnu dosáhlo odpovědi ASAS 40 celkem 36 % pacientů ze skupiny léčené adalimumabem a pouze 15 % pacientů ze skupiny, v níž bylo podáváno placebo (p < 0,001).¹⁴

Klinické studie s adalimumabem u Crohnovy nemoci

Účinnost adalimumabu byla prokázána v řadě klinických sledování, mezi něž patří studie fáze III CLASSIC‑I, CLASSIC‑II a studie CHARM.

CLASSIC‑I byla dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie u pacientů s Crohnovou nemocí sledující optimální dávku při indukční terapii, která by indukovala remisi u TNFα‑naivních pacientů (n = 299) v prvních čtyřech týdnech od počátku podávání. Pacienti byli randomizováni do skupin dle podávané dávky a do placebové skupiny. Nejprve jim byla aplikována vstupní dávka a následně za 14 dní dávka poloviční (40/20 mg, 80/40 mg nebo 160/80 mg). Podání dávky 160/80 mg bylo signifikantně účinnější v navození remise než podání placeba (36 % vs. 12 %, p < 0,01).¹⁴ Na tuto studii navazovala studie CLASSIC‑II, která sledovala účinnost adalimumabu v navození remise v pokračovací terapii u celkem 55 pacientů po dobu 56 týdnů; remise dosáhlo 79 % pacientů ve skupině s adalimumabem oproti 44 % pacientů z placebové skupiny.¹⁵

Další studií hodnotící účinnost udržovací terapie byla CHARM; tato studie rovněž potvrdila dobrou a dlouhodobou účinnost adalimumabu v léčbě nemocných s Crohnovou nemocí.¹⁶

KASUISTIKA

Ankylozující spondylitida – muž, 49 let

Muž, 49 let, který byl léčen pro arteriální hypertenzi, s anamnézou minimálně 20 let trvajících bolestí páteře kolísající intenzity byl k prvnímu vyšetření do Revmatologického ústavu odeslán dispenzarizujícím kardiologem v roce 2014. Vstupně byly zjištěny zvýšené hodnoty zánětlivých parametrů – CRP 56 mg/l, HLA‑B27 negativní; otec pacienta byl léčen s ankylozující spondylitidou. Při klinickém vyšetření bylo zjištěno omezení hybnosti páteře ve všech rovinách, rtg snímky potvrdily změny odpovídající ankylozující spondylitidě V. stadia. Pacient byl po stanovení diagnózy léčen nesteroidními antiflogistiky (NSA) v plné protizánětlivé dávce, průběžně probíhala fyzioterapie. Léčba prokazovala dobrý klinický účinek, laboratorně došlo k poklesu zánětlivých parametrů o více než polovinu. V průběhu roku 2014 došlo k opětovnému vzestupu klinické i humorální aktivity onemocnění, laboratorně s hodnotami CRP 45 mg/l. Zároveň se objevily časté průjmovité stolice s příměsí krve, při endoskopickém vyšetření gastrointestinálního traktu bylo vyjádřeno podezření na nespecifický střevní zánět – morbus Crohn, gastroenterologem byla indikována léčba mesalazinem. Nesteroidní antiflogistika byla změněna na selektivní inhibitory cyklooxygenázy‑2 (COX‑2) v plné dávce, přesto trvala výrazná aktivita spondylartritidy (BASDAI 5,6), hodnota CRP dosahovala až 75 mg/l. Vzhledem k selhání léčby více než dvěma druhy NSA s klinickou i humorální aktivitou onemocnění a při nové manifestaci nespecifického střevního zánětu byla navržena biologická léčba adalimumabem. Současně byla zahájena léčba adalimumabem, již po několika aplikacích léku došlo k výraznému subjektivnímu zmírnění obtíží nemocného, hodnota CRP poklesla na 7 mg/l (norma do 5 mg/l), aktivita střevního zánětu zatím trvá (obr. 1).

Po domluvě s gastroenterologem vyčkáváme plného účinku adalimumabu.

KASUISTIKA

Revmatoidní artritida – žena, 64 let

Žena, 64 let, byla sledována od roku 1987 – séropozitivní, ACPA‑pozitivní revmatoidní artritida s postupným narůstáním klinické i humorální aktivity spojené s výraznou rentgenovou progresí (obr. 2).

V úvodu onemocnění byla léčena NSA a přípravky zlata, následně antimalariky a methotrexatem v konkomitantní terapii steroidy ve vyšších dávkách. I přes veškerou dostupnou léčbu se stav nemocné s polyartikulární formou RA zhoršoval a aktivita měla narůstající tendenci. V průběhu let došlo k těžkému postižení v oblasti levého kyčelního kloubu s rozvojem destruktivní coxitidy vedoucí k postupné invalidizaci nemocné s nutností užití podpůrných pomůcek (obr. 3).

Rovněž došlo k postižení krční páteře s nutností provedení stabilizační operace. Vzhledem k přetrvávající aktivitě spojené s elevací zánětlivých parametrů a vysokým skóre DAS28 (6,53) byla nemocná indikovaná k zahájení biologické léčby adalimumabem. Již po měsíci léčby dochází k výraznému subjektivnímu zlepšení stavu s korespondující regresí polyartritidy dokumentované poklesem skóre DAS28 (3,56). Závažné preexitující postižení kyčelního kloubu bylo již ireverzibilní a u nemocné je výhledově plánována náhrada kyčelního kloubu.

ZÁVĚR

Adalimumab prokázal svou dobrou terapeutickou účinnost nejen v rámci klinických sledování u řady autoimunitních onemocnění (RA, AS, PsA, idiopatických střevních zánětů), ale také ji potvrdil při dlouhodobém sledování pacientů v rámci národních registrů biologické léčby. Indikace podávání adalimumabu se neustále rozšiřují a mezi nové přibyla non‑radiografická spondylartritida, kdy u těchto nemocných dochází k výraznému zpomalení až k zastavení radiografické progrese. Celá řada klinických sledování prokázala dobrou toleranci a účinnost adalimumabu spojenou s výhodou subkutánního podávání v intervalech dvou týdnů. Bezpečnostní profil adalimumabu se rámcově neliší od ostatních zástupců skupiny inhibitorů TNFα.

Kasuistiky pacientů s ankylozující spondylitidou s koincidencí Crohnovy nemoci a revmatoidní artritidy dokumentují velmi dobrou klinickou účinnost. Léčba adalimumabem v dávce 40 mg podávané ve dvoutýdenních intervalech byla dobře snášena, bez závažných nežádoucích příhod u obou nemocných.

Podpořeno projektem (Ministerstva zdravotnictví ČR) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 023728 (Revmatologický ústav).

LITERATURA

1. Choy EH, Kavanaugh AF, Jones SA. The problem of choice: current biologic agents and future prospects in RA. Nat Rev Rheumatol 2013;9:154–163.

2. Scott DL, Wolfe F, Huizinga TW. Rheumatoid arthritis. Lancet 2010;376:1094–1108.

3. Weisman MH, Moreland LW, Furst DE, et al. Efficacy, pharmacokinetic, and safety assessment of adalimumab, a fully human anti‑tumor necrosis factor‑alpha monoclonal antibody, in adults with rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate: a pilot study. Clin Ther 2003;25:1700–1721.

4. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2010;69:1580–1588.

5. Goldman K, Gertel S, Amital H. Anti‑citrullinated peptide antibodies is more than an accurate tool for diagnosis of rheumatoid arthritis. Isr Med Assoc J 2013;15:516–519.

6. van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York Criteria. Arthritis Rheum 1984;27:361–368.

7. Rudwaleit M, van der Heide D, Landewe R, et al. Development of ASAS for axial spondylarthritis, validation of final section. Ann Rheum Dis 2009;68:777–783.

8. Manuc TE, Manuc MM, Diculescu MM, et al. Recent insights into the molecular pathogenesis of Crohn’s disease: a review of emerging therapeutic targets. Clin Exp Gastroenterol 2016,15;9:59–70.

9. http://www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/ EPAR_‑_Product_Information/human/000481/WC500050870.pdf navštíveno 23. 3. 2016

10. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, et al. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double‑blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006;54:26–37.

11. Furst DE, Schiff MH, Fleischmann RM, et al. Adalimumab, a fully human anti tumor necrosis factor‑alpha monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis). J Rheumatol 2003;30:2563–2571.

12. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, et al. Adalimumab, a fully human anti‑tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis Rheum 2003;48:35–45.

13. van der Heijde D, Kivitz A, Schiff MH, et al., ATLAS Study Group. Efficacy and safety of adalimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a multicenter, randomized, double‑blind, placebo‑controlled trial. Arthritis Rheum 2006;54:2136–2146.

14. Sieper J, van der Heijde D, Dougados M, et al. Efficacy and safety of adalimumab in patients with non‑radiographic axial spondyloarthritis: results of a randomised placebo‑controlled trial (ABILITY‑1). Ann Rheum Dis 2013;72:815–822.

15. Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Human anti‑tumor necrosis factor α monoclonal antibody (Adalimumab) for the treatment of moderately to severely active Crohn’s disease: the CLASSIC trial. Gastroenterology 2006;130:323–329.

16. Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn’s disease: The CHARM trial. Gastroenterology 2007;132:52–65.

Zdroj: