Riziko neurotoxicity u spinálně podávaných léků používaných v léčbě bolesti

Neuroaxiální (tzn. epidurální a subarachnoidální = intratékální) aplikace léků s sebou obecně nese riziko poranění struktur centrálního i periferního nervového systému jednak jehlou či katetrem, jednak neurotoxickým působením injikovaných látek. Postupem času se vyčlenila nosologická jednotka popisující klinické projevy neurotoxicity – transientní neurologické symptomy a syndrom cauda equina.

Princip neurotoxicity spočívá v tom, že neurony i jejich podpůrné buňky se dostanou do přímého kontaktu s iatrogenně vpravenými „toxiny“. V důsledku tohoto přímého kontaktu může dojít k reversibilní interferenci nebo i ireversibilnímu poškození struktur nervového systému. Významně vyšší riziko poškození pak nastane v případě, že nervové vlákno je již před aplikací poškozené dalšími patologickými stavy nebo je poškozené iatrogenně zavedenou jehlou či katetrem.

Od prvních publikací klinických projevů neurologických komplikací po aplikaci lokálních anestetik se výzkum zaměřil na laboratorní detekci rizikových látek. V testování na animálních modelech se sledují tři základní aspekty: 1) chování pokusných zvířat (agitovanost, vokalizace), 2) hodnocení vlivu aplikované látky na míšní krevní průtok, na integritu hematoencefalické bariéry a na elektrofyziologii vedení nervových impulsů a 3) na histologické vyšetření (glióza, poškození myelinových pochev, zánětlivé změny, degenerace axonů, fibrotizace neuronů).

Nejlépe prostudovanou skupinou látek jsou lokální anestetika, kde byla neurotoxicita popsána i nejdříve. Proto se klinické projevy neurotoxicity adaptují taktéž na tuto skupinu léků a ostatní léky se porovnávají s projevy neurotoxicity lokálních anestetik. Mechanismus neurotoxicity lokálních anestetik podle některých animálních studií spočívá nejspíše v influxu kalcia do neuronu s následnou smrtí buňky a nikoli v blokádě natriového kanálu, jak se dříve myslelo.

V klinické praxi se neurotoxicita (lokálních anestetik) projevuje rozvojem syndromu cauda equina nebo jako transientní neurologické symptomy (TNS). Etiologie obou komplikací nemusí být totožná. Syndrom cauda equina byl popisován v souvislosti se zaváděním mikrokatetrových technik pro aplikaci hyperbarického 5% lidokainu, jeho incidence se zvyšuje se stoupající koncentrací a dávkou anestetika. Podstatou je nejspíše abnormální nahromadění roztoku lokálního anestetika v malé oblasti subarachnoidálního prostoru. Jako transientní neurologické symptomy se uvádějí unilaterální nebo bilaterální bolesti a dysestezie v hýždích, pocit tuposti nebo parestezie v dolních končetinách. Není zde popisován motorický a senzitivní deficit. Na etiologii TNS se může podílet kromě specifické toxicity lokálního anestetika též traumatizace jehlou, neurální ischémie sekundárně k natažení ischiadického nervu vlivem polohy, svalové spasmy apod. Jejich začátek bývá popisován 12 až 24 hodin po operaci a trvají v rozmezí od 6 hodin do 4 dnů. Jako nejvýznamnější rizikové faktory se uvádí obezita a lithotomická poloha pacienta.

Diferenciálně diagnosticky (při rozvoji motorického či senzitivního deficitu) je nezbytné patřičnými metodami vyloučit epidurální hematom, absces páteře, syndrom přední míšní arterie, poškození nervového kořene, adhezivní arachnoiditidu nebo vznik granulomu.

Co vše může být při spinálním podání neurotoxické

Dráždění nervových struktur po intratékální aplikaci mohou způsobit již fyzikální a chemické vlastnosti podané látky (osmolarita, pH apod.). To může být příčinou bezprostředních změn chování pokusných zvířat, ale i bolesti krátce po aplikaci u pacientů.

Kromě těchto vlastností se na neurotoxicitě mohou podílet všechny složky aplikovaného roztoku: vlastní účinná látka, adjuvantní látky (adrenalin, nosný roztok) i látky souhrnně označované jako „prezervativy“, tzn. antioxidanty, konzervační látky i excipienty.

Lokální anestetika

Incidence těchto komplikací záleží na koncentraci a typu použitého lokálního anestetika. U lidokainu je přibližně 7× vyšší relativní riziko rozvoje TNS než u bupivakainu, prilokainu, ropivakainu, levobupivakainu nebo prokainu, nicméně závisí i na poloze pacienta: v lithotomické operační poloze je výskyt vyšší než v poloze supinační.

Incidence syndromu kaudy je vyšší při použití vyšších koncentrací a vyšších dávek lokálních anestetik nebo při použití vasokonstrikčních adjuvancií.

Opioidy

Hydrofilní opioidy

Intratékálně podávaný morfin podle animálních studií i podle klinických zkušeností nejeví známky neurotoxicity, nebyly zjištěny ani žádné neurohistopatologické změny při sekcích pacientů dlouhodobě léčených kontinuální infuzí morfinu. Pro meperidin či hydromorfon chybějí data z animálních studií.

Lipofilní opioidy

Animální studie neprokázaly neurohistopatologické změny ani ve vysokých dávkách fentanylu. V klinické praxi nejsou k dispozici žádné kontrolované studie o bezpečnosti fentanylu či sufentanilu ani o histologických, fyziologických či klinických známkách neurotoxicity.

Parciální agonisté opioidního receptoru

Pro butorfanol či nalbufin jsou animální data nedostatečná, nicméně podle některých studií mohou způsobovat histopatologické změny. Klinická data chybějí.

Agonisté alfa2 receptoru

Představitelem alfa2 agonisty používaného ke spinální aplikaci je klonidin. V animálních studiích nebyly prokázány žádné histopatologické změny, spinální krevní průtok vykazoval pouze nesignifikantní odchylky. V humánní medicíně se klonidin používá dlouhodobě a bez klinických známek neurotoxicity.

Agonisté GABA receptoru

Agonista GABAB receptoru baklofen je již schválen FDA pro spinální aplikaci v indikaci spinální spasticity, podle animálních studií nebyly zjištěny žádné histopatologické či klinické známky neurotoxicity, v humánních studiích je taktéž považován za bezpečný.

V případě agonisty působícího na GABAA receptor midazolamu ve výsledcích animálních studií panuje nejednotnost. Při dlouhodobém používání v klinické praxi nebyly pozorovány klinické známky neurotoxicity ani po dlouhodobém a opakovaném podávání.

Inhibitory acetylcholinesterázy

Podle novější animální studie dochází po spinálním podání neostigminu k demyelinizaci axonů. Zkušenosti z klinické praxe jsou nedostatečné.

Antagonisté NMDA receptoru

Původně se ketamin považoval za bezpečný, ale novější studie potvrzují histopatologické změny po opakovaném podání S(+) ketaminu i bez konzervačních látek.

Amitriptylin

Podle animálních testů při intratékální aplikaci amitriptylinu dochází k rozvoji adhezivní arachnoiditidy, a není proto pro humánní použití bezpečný.

Steroidy

Epidurální podávání depotního triamcinolonu nebo metylprednisolonu je oblíbenou metodou používanou u chronických bolestí dolních zad, nicméně trvají obavy ze vzniku aseptické arachnoiditidy při náhodné intratékální aplikaci. Mimoto riziko nežádoucích neurotoxických změn zvyšuje i skutečnost, že dostupné přípravky steroidů v depotních formách obsahují polyetylenglykol a benzylalkohol.

Zikonotid

Při intratékální aplikaci v preklinickém testování na animálních modelech ani v klinické praxi nebyly zjištěny známky neurotoxicity.

Nesteroidní antirevmatika

Při použití ketorolaku bez konzervačních látek nebyly zjištěny žádné patologické změny na míše. V malé studii na zdravých dobrovolnících nebyly uvedené žádné klinické známky neurotoxicity.

Adjuvancia

Adrenalin

V provedených animálních studiích nebyly prokázány histopatologické změny v důsledku dlouhodobé aplikace adrenalinu katetrem ani nedošlo k žádným známkám neurologického poškození u testovaných zvířat. V rozsáhlých prospektivních ani retrospektivních klinických studiích nebyla prokázána souvislost mezi intratékální aplikací adrenalinu a rozvojem neurologického poškození po spinální anestezii.

Fenylefrin

Je prostudován méně než adrenalin, ale žádné animální studie neprokázaly po spinálním podání fenylefrinu histopatologické změny na míše ani omezení spinálního krevního průtoku. Klinické studie nevylučují zvýšené riziko TNS při kombinaci s tetrakainem.

Glukóza

Často se k lokálním anestetikům pro zvýšení baricity roztoku přidává glukóza. Nahromaděním hyperbarického roztoku lokálního anestetika aplikovaného mikrokatetrem v sakrální oblasti může způsobovat syndrom cauda equina. Mimoto hyperosmolarita roztoku může být neurotoxická sama o sobě. Většina animálních i humánních studií se shoduje v otázce bezpečnosti spinálně aplikovaného roztoku glukózy v koncentraci nižší než 7,5 procenta.

Antioxidanty, konzervační látky, excipienty

Antioxidanty

Přidávají se do roztoků lokálních anestetik k prodloužení doby jejich použitelnosti. Bisulfit sodný může u některých animálních modelů být neurotoxický, zejména při nižším pH. Přítomnost etylendiamintetraacetátu (EDTA) v roztoku někdy může vyvolat bolesti v zádech. Nekontrolované studie však neprokázaly žádné neurotoxické změny po morfinu obsahujícím metabisulfit sodný nebo EDTA.

Konzervační látky (preservativy)

Tyto látky se přidávají k opioidům nebo k lokálním anestetikům v lahvičkách pro opakované odběry. Vysoké koncentrace metylparabenu mohou způsobovat reversibilní zpomalení vedení vzruchů bez následných histopatologických změn. Studie na malých skupinách dobrovolníků neprokázaly behaviorální známky neurotoxicity po intratékální aplikaci parabenu.

Chlorobutanol je podle animální studie neurotoxický, v otázce benzethonia není shoda, podle některých autorů prokazoval středně významné neurohistopatologické změny.

Benzylalkohol bývá častou antibakteriální přísadou např. u depotních steroidů. Alkoholy obecně jsou však v dostatečných koncentracích neurotoxické a o bezpečnosti v humánní medicíně musí rozhodnout další bezpečnostní studie.

Excipienty

Používají se jako vehikulum některých léků, do této skupiny patří glycin nebo polyetylenglykol. Glycin v animálním testu způsobil reversibilní zhoršení motoriky. Polyetylenglykol (PEG) se používá obvykle v 3% koncentraci. Testy se 40% PEG neprokázaly neurolýzu ani zpomalení rychlosti vedení vzruchů. Podrobnější histopatologické a zejména klinické údaje ovšem chybějí.

Podle dostupných dat se zdá, že většina antioxidantů, konzervancií a excipientů je pro humánní použití bezpečná, jsou však nutné další studie. Doporučuje se též zvýšená opatrnost.

Bezpečné jsou pouze koncentrace a dávky

Žádný lék není zcela bez vedlejších účinků. Při intratékálním podání se látka dostává přímo do kompartmentu centrálního nervového systému, při epidurální nebo kaudální aplikaci může dojít k náhodnému podání části roztoku i intratékálně. Z tohoto důvodu je otázka neurotoxicity kruciální. Proto je nutné provádět náročné testy na animálních modelech a komplexně interpretovat dosažené výsledky. Po stanovení bezpečnosti u různých animálních modelů se provedou klinické studie, aby se vyloučila neurotoxicita u lidí.

Většina látek, které mají analgetickou potenci při neuroaxiální aplikaci, není pro tento způsob podání schválena. Je tedy na každém lékaři, aby zvážil klady a zápory tohoto podání, obezřetně volil vhodnou koncentraci a dávku, preferoval látky bez přítomnosti konzervačních látek. Výsledky animálních studií je třeba brát v úvahu, ale hodnotit je střízlivě. V případě komplikací je nutné diferenciálně‑diagnosticky vyloučit i možné jiné jejich příčiny.

Neexistují bezpečné léky, existují pouze bezpečné koncentrace a bezpečné dávky.

------

autor:MUDr. Jan Procházka,
Oddělení intenzívní medicíny, Krajská zdravotní a. s.,

Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune