Riziko kombinace thienopyridinů s inhibitory protonové pumpy – mýtus, nebo tvrdá realita?
Vzhledem k tomu, že jsme vztahu IPP a clopidogrelu věnovali článek Interakce clopidogrelu s inhibitory protonové pumpy v Medical Tribune č. 20 z června 2009, cítíme potřebu se k problematice na stejném fóru opět vyjádřit. Jedná se totiž o klinicky velmi významnou lékovou interakci, která může mít přímý dopad na úmrtnost a nemocnost.
Ve zmíněném článku bylo doloženo, že některé IPP, které jsou silnými inhibitory CYP2C19, zamezí konverzi proléčiva clopidogrelu na aktivní metabolit, a tak významně sníží inhibici aktivace trombocytů a zvýší mortalitu či morbiditu nemocných indikovaných k duální protidestičkové léčbě (tj. kombinaci acetylsalicylové kyseliny a clopidogrelu). Tato léková interakce je klinicky velmi závažná, neboť inhibitory trombocytárních ADP receptorů, jichž je clopidogrel t. č. nejvýznamnějším představitelem, zásadním způsobem přispívají ke zlepšení prognózy nemocných s aterotrombotickými onemocněními.
Co vypovídá pro a co proti
Shrňme nejprve fakta. Jaký je vliv thienopyridinových blokátorů destičkových ADP receptorů na funkci trombocytů? V posledních letech bylo doloženo, že inhibitory protonové pumpy mohou snižovat bioaktivaci thienopyridinových blokátorů destičkových ADP receptorů. Experimentální práce i analýza destičkových funkcí u nemocných (Gilard M, 2008, Sibbing D, 2009, Siller‑Matula JM, 2009) dokumentovaly, že nejsilnějším inhibitorem byl omeprazol, naopak léčba pantoprazolem či esomeprazolem inhibovala konverzi významně méně, resp. při vyšetření agregometrií či stanovením hladiny VASP, proteinu zprostředkujícího vlastní agregační efekt, nebyl inhibiční účinek těchto dvou léků ani v jedné studii pozorován.
Je‑li inhibována biokonverze clopidogrelu na aktivní metabolit, lze předpokládat, že zvýšení dávky clopidogrelu povede k obnovení efektu, tedy k dostatečné blokádě aktivace trombocytů. Nejvýznamnější práce sledující efekt dvou IPP, jedním se silným inhibičním potenciálem na CYP2C19 – s omeprazolem, druhým se slabým potenciálem – s pantoprazolem na destičkové funkce byla publikována bezprostředně před publikací tohoto souhrnu (Cuisset T, 2009). V randomizované studii byl po měsíci léčby dvojitou dávkou clopidogrelu (150 mg denně) v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou stanoven index reaktivity trombocytů (zjištěním stupně fosforylace VASP) a agregometrie po stimulaci ADP. Počet pacientů označených na základě výsledků jako non‑respondeři byl při kombinaci s omeprazolem téměř dvojnásobný (44 %) proti skupině léčené pantoprazolem (23 %). Tento rozdíl vynikne, uvědomíme‑li si, že výskyt nemocných rezistentních z farmakogenetických příčin se předpokládá v desítkách procent. Tedy kombinace dvojnásobné dávky clopidogrelu s pantoprazolem vede k nižšímu výskytu laboratorně zjištěné rezistence trombocytů k efektu clopidogrelu nežli při podávání omeprazolu.
Inhibicí agregace trombocytů se zabývala i studie PRINCIPLE‑TIMI 44 u nemocných léčených dvěma thienopyridinovými inhibitory ADP receptorů – clopidogrelem (v dvojnásobné dávce 600 mg nasycovací a 150 mg udržovací) či prasugrelem (Wiviott SD, 2007). Prasugrel je též proléčivo a k jeho konverzi na aktivní metabolit je také potřeba isoenzym CYP2C19, naštěstí však jeho inhibice nevede k inaktivaci prekursoru karboxylesterázami, jak je tomu u clopidogrelu, takže se pouze vlastní bioaktivace zpomalí. V souhlase s farmakokinetickými vlastnostmi obou léků vedlo podávání prasugrelu s IPP pouze k opožděnému nástupu inhibice trombocytů, po dvou hodinách však již nebyl patrný rozdíl. Naopak kombinace IPP s clopidogrelem snižovala významně antiagregační účinek clopidogrelu po dobu sledování. Po šesti hodinách všichni léčení prasugrelem (jak v kombinaci s IPP, tak bez IPP) odpovídali na léčbu – 100 % responderů, při léčbě clopidogrelem však v tomto období neodpovídalo na léčbu plných 50 % – tj. polovina léčených byli non‑respondeři (při podávání IPP), resp. 18,2 % ve skupině neléčených současně IPP. Nedostatečná inhibice destičkových funkcí přetrvávala u plné poloviny léčených clopidogrelem a IPP po celou dobu 15 dnů studie (viz graf 1).
Provedeme‑li shrnutí, pak studie destičkových funkcí dávají koncizní výsledky svědčící pro významnou inhibici antiagregačního efektu clopidogrelu inhibitory protonové pumpy. Dále se práce shodují na výraznějším účinku omeprazolu a minimálním efektu pantoprazolu či esomeprazolu na laboratorní ukazatele protidestičkového působení. Zvýšení dávky clopidogrelu pravděpodobně sníží výskyt rezistence, ale – alespoň u omeprazolu – nezabrání jejímu výskytu.
Jaký je klinický význam blokády bioaktivace clopidogrelu inhibitory protonové pumpy? Na jaře 2009 se objevuje retrospektivní analýza u více než osmi tisíc nemocných s akutními koronárními syndromy, v níž Ho a spol. pozorují o 86 % vyšší riziko recidivy hospitalizace pro akutní koronární příhodu (relativní riziko 1,86 [95% CI; 1,57–2,20]; p < 0,001). Vzápětí referuje E. J. Stanek na kongresu Society for Cardiovascular Angiography and Intervention (SCAI) o retrospektivní studii u více než 17 000 nemocných po koronární angioplastice. Nemocní (téměř sedm tisíc), kteří byli léčeni po většinu následujícího roku (průměr 300 dnů) některým z IPP, měli o polovinu zvýšené riziko závažné kardiovaskulární příhody (relativní riziko 1,51 [95% CI; 1,39–1,64]; p < 0,0001) typu MACE, tj. úmrtí z KV příčin, výskytu infarktu myokardu či iktu (viz graf 2). V menší studii toto pozorování, opět u nemocných po koronární intervenci, potvrzuje též E. Gupta; vzestup závažných kardiovaskulárních příhod (MACE) byl dokonce téměř dvojnásobný (relativní riziko 1,95; p < 0,025). Ani v jedné ze zmíněných studií samotná léčba IPP (tj. ve skupině clopidogrelem neléčených nemocných) prognózu významně nezhoršovala. Provedeme‑li shrnutí, máme před sebou koncizní nálezy snížení antiagregačního účinku clopidogrelu, je‑li podáván současně s inhibitory protonové pumpy, a negativního prognostického působení této kombinace.
Nejen inhibice CYP2C19, ale též polymorfismus této oxidázy hraje roli. Klinický význam nedostatečné bioaktivace clopidogrelu potvrzují i farmakogenetické studie, konkrétně substudie TRITON‑TIMI 38 u nemocných indikovaných ke koronární intervenci pro akutní koronární příhodu. Nosiči varianty CYP2C19, která je spojena s nízkou aktivitou této oxidázy a s nedostatečnou nabídkou aktivního metabolitu clopidogrelu, měli opět více než o polovinu větší nárůst závažných kardiovaskulárních příhod typu MACE (relativní riziko 1,53 [95% CI; 1,07–2,19]; p = 0,01) oproti nemocným s oběma aktivními alelami. Ve skupině léčené prasugrelem tato závislost zaznamenána nebyla. Stejné pozorování, tj. téměř zdvojnásobení výskytu MACE při inaktivitě alespoň jedné alely CYP2C19, nabízí i registr koronárních příhod (Simon T, 2009). Nálezy obou studií tak nepřímo potvrzují, že nedostatečná bioaktivace clopidogrelu má přímý dopad na mortalitně‑morbiditní ukazatele.
Co říká analýza studie TRITON‑TIMI 38? V kontrastu k těmto nálezům recentní retrospektivní analýza studie TRITON předložila zcela jiná data: V době randomizace studie bylo více než dva tisíce nemocných léčeno v clopidogrelové větvi současně IPP, týž počet pak byl léčen kombinací ve větvi prasugrelové. O délce léčby není zmínka. Kaplanova‑Meierova analýza ukazuje, že ani v jedné větvi neměla komedikace thienopyridinu (při bazální léčbě kyselinou acetylsalicylovou) a inhibitoru protonové pumpy dopad na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod typu MACE. To znamená, že výsledky se vzájemně nelišily, IPP neovlivnily mortalitně‑morbiditní ukazatele ani v jedné skupině, rozdíl mezi clopidogrelem a prasugrelem zůstal zachován (viz graf 3, str. B4).
Neexistuje rychlé a jednoznačné řešení
Jak si vysvětlit výše naznačené schisma? Na jedné straně jsou přesvědčivá data nejméně ze tří velkých retrospektivních studií, v nichž u více než 12 000 nemocných vedla současná léčba různými IPP k významnému vzestupu závažných kardiovaskulárních příhod. Proti tomu stojí stejně jasná data výrazně menší (2 200 nemocných léčených clopidogrelem a IPP), ale homogenní studie TRITON‑TIMI 38. Závěry o negativním působení IPP na bioaktivaci clopidogrelu jsou navíc podporovány souhlasnými výsledky několika prací, které prokazují významný vzestup počtu nemocných rezistentních k působení clopidogrelu. Pohybuje‑li se výskyt rezistence na podkladě farmakogenetiky v ustáleném stavu kolem 30 % při běžné dávce 75 mg (pozorování studie TRITON‑TIMI 38) či osm procent při dávce dvojnásobné (pozorování studie PRINCIPLE‑TIMI 44), pak kombinace s IPP zvýší počet nemocných neodpovídajících na léčbu i při dvojnásobné dávce clopidogrelu na 50 % (viz graf 1). Tedy jak laboratorní data, tak tři retrospektivní studie ukazují negativní dopad kombinace clopidogrelu s IPP. Proti stojí jedna studie, kde závěry jsou zcela opačné.
Vysvětlení rozdílu je obtížné. Můžeme namítnout, že u studie TRITON‑TIMI 38 nevíme, jak dlouho byla léčba IPP podávána
Dokončení ze str. B3
užívali. Naproti tomu u Stankovy analýzy víme, že medián léčby IPP se pohyboval kolem 300 dnů, tedy že léčba trvala nejméně po dobu 80 % sledovaného období. Nicméně naprostá většina nemocných, pokud má nasazenou léčbu IPP, setrvává na léčbě dlouhodobě, rovněž dávky se užívají standardně. Zde tedy pes zakopán nebude.
Dále je možno analyzovat studii TRITON‑TIMI 38 z pohledu možných rozdílů mezi skupinami. Podíváme‑li se do charakteristiky nemocných, pak jediným významným rozdílem je větší počet probandů léčených IPP zařazených ze Severní Ameriky a západní Evropy, naopak ve skupině bez IPP je převaha nemocných sledovaných ve východní Evropě a Jižní Americe. Bohužel nejsou data o incidenci závažných kardiovaskulárních příhod v těchto oblastech. Lze si však představit, že regionální rozdíly existují a že mohou konečné výsledky ovlivnit.
Konečně ještě nebyl diskutován význam různých inhibitorů protonové pumpy. Na základě laboratorních výsledků stanovení inhibice agregace trombocytů předpokládáme rozdíly uvnitř skupiny IPP. Ve vztahu k inhibici CYP2C19 laboratorní nálezy dokumentují, že nejpotentnějším inhibitorem je omeprazol, slabším lanzoprazol a nejslabším pantoprazol a esomeprazol. Rabeprazol, který není metabolizován CYP2C19, by neměl inhibovat tento isoenzym vůbec. Nabízí se tedy otázka, zda za pozorovanými rozdíly nestojí jiné spektrum IPP užívaných v jednotlivých studiích.
Tuto otázku můžeme řešit až nyní. Teprve recentně bylo zveřejněno spektrum jednotlivých IPP a jejich individuální dopad na prognózu ve Stankově studii a ve studii TRITON‑TIMI 38. Velkým překvapením je, že v obou studiích nebyl pozorován rozdíl v dopadu na prognostické parametry u jednotlivých inhibitorů, tj. nebyl významný rozdíl mezi omeprazolem a lanzoprazolem či pantoprazolem a esomeprazolem (viz tab.). Není dokonce ani patrný konzistentní rozdílný trend ve prospěch či neprospěch kterékoli molekuly.
Tedy dobře podložený teoretický předpoklad negativnějšího působení omeprazolu se v klinických studiích nepotvrdil. Navíc v obou studiích byl poměr podávaných IPP obdobný: více nemocných bylo léčeno pantoprazolem či esomeprazolem proti omeprazolu nebo lanzoprazolu. Ve Stankově studii byl poměr slabších inhibitorů CYP2C19 k silnějším 5 : 3, ve studii TRITON 6 : 5. K jednoznačnému zodpovězení otázky by jistě bylo třeba randomizovaných studií, je však otázkou, zda budou kdy provedeny. Zavedení nových inhibitorů ADP receptorů, málo ovlivnitelných inhibicí CYP2C19 (pantoprazol) či podávaných již jako účinná látka (ticagrelor), tento problém vyřeší.
Podíváme‑li se zpětně na předložená data, pak zcela jistě nemůžeme smést ze stolu problém kombinace inhibitorů protonové pumpy s clopidogrelem. Na jedné straně stojí těžko zpochybnitelná inhibice aktivace clopidogrelu IPP doložitelná různými laboratorními technikami a výsledky tří klinických studií s velkým množstvím nemocných. Na druhé straně jedna, výrazně menší a bohužel rovněž retrospektivní studie TRITON‑TIMI 38. Vysvětlení rozdílu je obtížné, význam jistě může hrát úloha malých čísel i rozdíly v délce podávání či v dávkách.
Na problematiku se však můžeme podívat též z druhé strany. Ve všech studiích byl podáván clopidogrel při bazální léčbě kyselinou acetylsalicylovou (ASA). Nemohlo by se jednat též o inhibici účinku této druhé složky duální protidestičkové léčby? Také tato možnost, o níž se nehovoří, připadá v úvahu. Jako slabá kyselina se ASA resorbuje pouze v kyselém prostředí. Vyšší pH, které je navozeno IPP, pak může omezit dostupnost ASA a snížit klinický účinek. Mírný, byť statisticky nevýznamný vzestup výskytu závažných kardiovaskulárních příhod (MACE) o 19 % ve skupině neléčené clopidogrelem, ale jen ASA v kombinaci s IPP by ani tento vztah nevylučoval. Inhibice protonové pumpy by se tak mohla uplatňovat v obou složkách duální protidestičkové léčby.
Jak se vyvarovat této velmi pravděpodobně významné lékové interakce? Laboratorní testy funkce trombocytů tento předpoklad podporují. Bohužel recentní klinické studie, sledující „tvrdá“ data, tuto koncepci nepotvrdily. Snad by další možností mohlo být zvýšení dávky clopidogrelu, a to jak dávky nasycovací, tak dávky udržovací. Zvýšení počtu responderů při zvýšení dávky clopidogrelu již bylo doloženo. Nicméně, jak bylo ukázáno, i při udržovací dávce 150 mg clopidogrelu denně je při současném podávání omeprazolu asi polovina nemocných označena při vyšetření agregometrickém nebo stanovením indexu reaktivity (VASP) prohlášena za rezistentní k léčbě. Je však nutno si uvědomit, že není rovnítko mezi laboratorními testy a klinickou odpovědí. Dále se nabízí volba staršího bratra clopidogrelu – ticlopidinu, tento postup je však nejistý. Ticlopidin je rovněž proléčivem, o jeho bioaktivaci však nebylo zveřejněno nic. Nelze tak o něm jako o racionální náhradě seriózně uvažovat. Brzkou perspektivou pak bude užití prasugrelu, který je IPP inhibován minimálně. O něco vzdálenější alternativou je užití non‑thienopyridinového blokátoru destičkového ADP receptoru – ticagreloru, který bioaktivaci nevyžaduje, a nehrozí tak blokáda jeho účinku.
Druhou možností, jak řešit problém, je volba jiného antiulcerózního léčiva nežli IPP, tedy zejména inhibitoru histaminových H2 receptorů, konkrétně ranitidinu či famotidinu. Tato volba však nemá dokumentován dostatečný efekt v profylaxi krvácení do zažívacího traktu při duální protidestičkové léčbě a o případných lékových interakcích víme velmi málo. Nutno pouze varovat před užitím cimetidinu, který je významným inhibitorem řady isoenzymů CYP, mimo jiné i diskutovaného CYP2C19.
Jak je patrno z předložených faktů, partie nemá rychlé a jednoznačné řešení. Do budoucna se dá očekávat zavedení alternativních a účinnějších blokátorů destičkových receptorů ADP, tj. již zmíněného prasugrelu či ticagreloru. Zatím však je možno doporučit raději se IPP vyhnout a volit do kombinace s clopidogrelem inhibitory H2 receptorů či v naléhavých případech zvážit volbu pantoprazolu či esomeprazolu spolu s vyšší dávkou clopidogrelu.
Druhou úlohou, před kterou stojíme, je řešení farmakogenetického testování, tj. konkrétně polymorfismu CYP2C19, jenž se vyskytuje v evropské populaci v desítkách procent. Průkaz alespoň jedné alely s nízkou aktivitou CYP2C19 nás informuje o vysokém riziku rezistence na clopidogrel. Toto jednorázové vyšetření v ceně několika set korun začíná být aktuální při blížícím se nástupu prasugrelu a ticagreloru, kdy pravděpodobně jejich vyšší cena neumožní je použít do duální protidestičkové léčby jako lék prvé volby a mohly by být rezervovány pro nemocné ke clopidogrelu rezistentní.
Zdroj: Medical Tribune