Rivaroxaban pohledem internistů

Uplynulo již deset let od doby, kdy první ortopedické studie s rivaroxabanem prokázaly 88procentní redukci kardiovaskulárních příhod po operacích kolenního kloubu a kyčle. U ortopedie ale nezůstalo a rivaroxaban pronikl do dalších oborů interny, kardiologie a angiologie, kde zaujal významnou pozici v prevenci CMP, tromboembolické nemoci i ICHS.

Jak a kde se nyní tento lék využívá, bylo tématem odborného sympozia pořádaného společností Bayer, které zaznělo 18. listopadu v rámci letošního XXVI. kongresu České internistické společnosti ČLS JEP.

Významem rivaroxabanu u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVFS), renální insuficiencí nebo diabetem se ve své přednášce zabýval prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc., z II. interní kliniky LF MU a FNUSA. Jak upozornil, u pacientů s fibrilací síní (FS) se objevuje celá řada dalších onemocnění. Častá je renální dysfunkce zvyšující u pacientů s FS jak riziko cévní mozkové příhody (CMP), tak krvácení. „Každý třetí pacient s FS dnes trpí renální dysfunkcí (CKD). Navíc nemocní s kombinací FS a CKD mají vyšší riziko krvácení i CMP. Výsledky z dánského registru s téměř 133 000 pacienty ukazují, že při srovnání skupin s renální insuficiencí a bez ní byl zaznamenán výrazný nárůst CMP právě u skupiny s ledvinným onemocněním,“ uvedl prof. Souček s tím, že stále přibývá i pacientů, kteří zároveň trpí i diabetem.

Zejména pro tyto rizikové pacienty je třeba hledat optimální dávku léku. Zapotřebí je především prověřená, účinná a bezpečná dávka, kterou je nemocným s NVFS a renální insuficiencí možno jednoduše a přesně nastavit.

Data ze studie ROCKET AF ukazují, že rivaroxaban v redukované dávce prokázal konzistentní bezpečnost a účinnost v porovnání s warfarinem právě u pacientů s NVFS a CKD. I data týkající se bezpečnostního profilu u těchto pacientů, jak ohledně krvácení do kritického orgánu, tak intracerebrálního hematomu nebo fatálního krvácení, byla ve prospěch redukované dávky rivaroxabanu.

Jak tedy dávku tohoto léku upravit? Rozhodující podle prof. Součka je v tomto případě pouze otázka glomerulární filtrace. U pacientů s eGFR < 15 ml/min/1,73 m², tedy u nemocných s těžkým poškozením ledvin, není rivaroxaban doporučen, u středně těžké renální insuficience, tedy při eGFR do 50 ml/min/1,73 m², je doporučena redukovaná dávka (15 mg 1× denně), u eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m² je doporučena dávka 20 mg 1 denně. U jiných léků, jako je např. apixaban, dabigatran nebo edoxaban, jsou parametry, které při dávkování rozhodují, daleko složitější.

Zvýšené riziko u diabetiků

Překrývající se komorbidity zvyšují nároky na prevenci CMP u pacientů s NVFS. Až čtvrtina pacientů s fibrilací síní trpí zároveň i diabetem a celá třetina renální insuficiencí. Diabetické onemocnění ledvin se objevuje přibližně u třetiny pacientů s diabetem 2. typu (DM2). Signifikantně pak zvyšuje riziko kardiovaskulárních (KV) příhod, a je tak jedním z hlavních rizikových faktorů u pacientů s NVFS.

Kombinace komorbidit může významně zhoršovat prognózu pacientů, např. u pacientů s kombinací diabetu a renální insuficience je dvojnásobný výskyt infarktu myokardu než u nemocných trpících jen jedním z těchto onemocnění. Riziko spojené s diabetem je obrovské, více než 70 procent pacientů s DM2 umírá na KV příčiny, u každého třetího pacienta s DM2 dochází k poškození ledvin a je u něho prokázán až dvakrát rychlejší úbytek renálních funkcí.

Důležité je i pro tyto nemocné najít bezpečnou a účinnou dávku a její přesné nastavení. I zde je nastavení rivoroxabanu ve srovnání s ostatními NOAC mnohem jednodušší a odvíjí se od určení ClCr. V této souvislosti připomněl prof. Souček data studie ROCKET AF, známé i tím, že zahrnovala nejvyšší podíl pacientů s diabetem v porovnání s registračními studiemi ostatních NOAC. Celých 40 procent pacientů ze studie mělo NVFS a DM2 s průměrným skóre CHADS2 3,7.

Jak prof. Souček shrnul, fibrilace síní postihuje přibližně každého třetího pacienta se sníženými renálními funkcemi a každého čtvrtého s diabetem. Diabetické poškození ledvin se vyskytuje až u třetiny pacientů s DM2. U pacientů s renální insuficiencí a/nebo DM2 přitom dochází k výraznému nárůstu KV příhod.

„Rivaroxaban je NOAC s nejvyšším podílem diabetiků v registrační studii u pacientů s NVFS a zároveň s prospektivně testovanou dávkou 15 mg výlučně s ohledem na renální funkce. Nespornou výhodou je zde jednoduchá úprava dávkování dle jediného určujícího parametru (CrCl). Rivaroxaban prokázal prověřenou účinnost v prevenci závažných kardiovaskulárních příhod (CMP/SE, KV úmrtí) a konzistentní bezpečnostní profil u obou skupin pacientů. Rivaroxaban je NOAC s predikovatelným mírným nárůstem plazmatických koncentrací ve vztahu k různým stupňům renálního poškození,“ uzavřel prof. Souček.

Mýty a fakta farmakologie antikoagulační léčby

O některých otázkách, které se občas objevují i po deseti letech užívání rivaroxabanu, hovořil doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., Ústav farmakologie LF UP a FN Olomouc.

Mýtus č. 1: Pokud pacient užívá léky 2× denně, vede to k lepší adherenci nebo perzistenci, protože to zvyšuje pravděpodobnost, že nemocný alespoň jednu dávku užije.

Podle doc. Urbánka však mnoho studií potvrzuje, že lepší adherence i perzistence je dosaženo, užívá‑li pacient léky 1× denně. Tento režim prokázal signifikantně lepší adherenci než jiné. Jednodávkový režim preferují i současná odborná doporučení. Navíc je toto dávkování preferováno i většinou pacientů, což se projevuje i v perzistenci k léčbě. Právě u rivaroxabanu je perzistence výrazně lepší než u látek, které se podávají 2× denně.

Mýtus č. 2: Výhodou podávání warfarinu je snadná monitorace. Přímá perorální antikoagulancia v praxi nelze monitorovat.

Ve skutečnosti, jak opět ukazují studie, je při jednoduché kontrole v terapeutickém rozmezí jen asi 60 procent pacientů. Po delší dobu zůstává v terapeutickém rozmezí jen jeden z deseti pacientů. Navíc, jak doc. Urbánek připomněl, warfarin má natolik labilní farmakokinetiku, že se při kontrolách nemusí kolísání koncentrací vůbec odhalit.

Pro monitoraci je doporučeno využít plazmatické koncentrace léčiv (terapeutické monitorování, stanovení plazmatické koncentrace). Vyhovující je stanovení plazmatické koncentrace pomocí odpovídajících koagulačních parametrů měřených ex vivo. „U inhibitorů faktoru Xa není v žádné situaci doporučeno opakované měření s cílem adjustace dávkování. Stanovení plazmatických koncentrací pomocí aktivity koagulačních faktorů se používá pouze jednorázově,“ uvedl doc. Urbánek s tím, že stanovení plazmatických koncentrací je doporučeno provádět jen:

• v urgentních stavech (např. nutnost urgentní operace, závažné krvácení, předávkování NOAC nebo ischemická CMP),
• při potřebě identifikace pacientů se zvýšeným rizikem krvácení způsobeným nadměrnou expozicí vůči NOAC,
• při nutnosti současného podávání léčiv se známou klinicky významnou interakcí s NOAC,
• při poklesu renálních eliminačních funkcí a pro ověření compliance pacienta.

Mýtus č. 3: Nutnost monitorace antikoagulačního účinku přispívá k větší účinnosti a bezpečnosti léčby samotné.

„I bez rutinní monitorace byla zaznamenána vyšší perzistence na léčbě NOAC v porovnání s VKA. Analýza dat ukázala perzistenci při léčbě rivaroxabanem u 77,1 procenta pacientů oproti 57,8 procenta užívajících warfarin. Ten přestalo během studie užívat 41,5 procenta pacientů, zatímco u rivaroxabanu léčbu předčasně ukončilo jen 20,9 procenta,“ uvedl doc. Urbánek.

Důležitou roli zde hrají farmakodynamické interakce antikoagulancií, kdy k nejzávažnějším patří zvýšené riziko krvácení. Význam zde hraje nejen dávka, ale i populace – pacienti s fibrilací síní jsou v průměru zásadně jiní než pacienti po ortopedických výkonech, ještě jiní jsou pacienti s akutním koronárním syndromem. Podle doc. Urbánka by nutnost monitorace sice mohla vést k lepšímu sledování pacientů, ale v praxi to tak není. Přímá antikoagulancia bez ohledu na to, o jakou se jedná látku, mají lepší perzistenci než warfarin a jiné podobné látky.

Co se týče lékových interakcí, kterých má warfarin přes 400, přímá antikoagulancia jich mají podstatně méně. Nejdůležitější interakce jsou často právě ty, o nichž se příliš nemluví, tedy farmakodynamické. Riziko krvácení zvyšuje např. současné podávání látek ovlivňujících funkce destiček, což platí např. pro antidepresiva. Je třeba pamatovat i na to, že některé léky ovlivňují přímo funkci koagulačních faktorů a u některých dochází k iritaci sliznice GIT.

„Naopak hodně se hovoří o farmakokinetických interakcích. Z tohoto pohledu má rivaroxaban výhodu, protože má několik cest eliminace, vedle renální je významná metabolická cesta, která je schopna část eliminace převzít. Takže ovlivnit farmakokinetiku tohoto léku je velice obtížné a z tohoto pohledu se proto jedná o jednoznačně nejbezpečnější ze všech moderních antikoagulancií,“ vysvětlil doc. Urbánek.

Mýtus č. 4: U fragilního pacienta je vždy nutné použít redukovanou dávku antikoagulancia.

Problémem může být, že fragilní pacienti mohou být někdy záměrně poddávkováni kvůli obavám z rizika nežádoucích účinků. Ve skutečnosti je právě rivaroxaban pro tyto pacienty nejvhodnější, protože má jednoznačně nejstabilnější kinetiku. Ani věk, ani hmotnost, ani pohlaví nehraje v dávkování rivaroxabanu roli. K rozhodnutí o vhodné dávce postačí pouze znalost clearance kreatininu.

Přínos studie COMPASS

Rivaroxaban má dnes data z celého spektra studií. Tou nejaktuálnější je studie COMPASS, s jejímiž výsledky a využitím v klinické praxi seznámil přítomné prof. MUDr. Petr Widimský, DrSc., III. interní – kardiologická klinika 3. LF UK a FNKV, Praha. Jak zrekapituloval, v roce 2002 byla publikována studie WARIS II, která byla založena na obdobné myšlence jako později studie COMPASS, tedy kombinovat u pacientů, kteří jsou po IM, antiagregační léčbu s léčbou antikoagulační. Tehdy se ukázalo, že warfarin, ať v kombinaci s ASA, nebo samotný, významně snižuje výskyt ischemických příhod po IM oproti pouhé monoterapii ASA. Avšak za cenu vyššího rizika krvácivých komplikací, což způsobilo, že se celková mortalita nesnížila, a koncepce se tudíž neprosadila.

V roce 2012 byla publikována studie ATLAS ACS 2‑TIMI 51, která randomizovala pacienty s akutním koronárním syndromem do tří skupin, téměř všichni měli kombinaci ASA, nejčastěji s clopidogrelem. K tomu jedna skupina užívala placebo, druhá 2× 2,5 mg rivaroxabanu a třetí 2× 5 mg rivaroxabanu. Studie ukázala, že kombinace ASA s clopidogrelem v kombinaci s 2× 2,5 mg rivaroxabanu dokáže oproti kontrolní skupině snížit mortalitu ze 4,5 procenta na 2,9 procenta, rovněž došlo ke snížení výskytu trombózy stentu. Ani tato studie nevedla k zavedení zkoušené kombinace do praxe, a to kvůli nárůstu krvácivých komplikací ve skupině s 2× 5 mg rivaroxabanu v kombinaci s dalšími dvěma léky. Přesto byl závěr studie přínosem. „Potvrdilo se, že rivaroxaban v dávce 2× 2,5 mg přidaný k ASA a clopidogrelu snižuje celkovou mortalitu o 32 procent a na každých 56 takto léčených pacientů se zabrání jednomu úmrtí,“ zdůraznil prof. Widimský.

Proč vznikla studie COMPASS?

Jak je z uvedeného zřejmé, předchozí studie naznačily, že kombinace jednoho protidestičkového léku s jedním antikoagulačním lékem, je‑li zvolena jeho správná dávka, je krok správným směrem. Důvody pro vznik další studie jsou tedy zřejmé:

• ASA je nejrozšířenějším lékem v prevenci aterotrombotických příhod, ale při dlouhodobé léčbě snižuje riziko jen o 19 procent;
• warfarin (+/– ASA) je účinnější, ale za cenu zvýšení rizika krvácení, včetně intrakraniálního;
• rivaroxaban prokázal příznivý bezpečnostní profil ve srovnání s warfarinem;
• rivaroxaban prokazatelně snížil mortalitu při AKS;
• kombinace protidestičkové a antikoagulační léčby může být ideální pro dlouhodobou prevenci, pokud bude dostatečně bezpečná.

Cílem studie COMPASS bylo zjistit u nemocných se stabilní formou ICHS (a/nebo PAD – symptomatické onemocnění periferních tepen), zda rivaroxaban 2× 2,5 mg + ASA 1× 100 mg nebo rivaroxaban 2× 5 mg sníží riziko KV úmrtí, CMP nebo IM ve srovnání s monoterapií ASA 1× 100 mg. Sledována byla samozřejmě mortalita a bezpečnost, tedy riziko krvácení. Průměrná doba sledování činila 23 měsíců a studie byla ukončena předčasně, protože byl již jasný průkaz benefitu ve skupině rivaroxaban + ASA.

Jak prof. Widimský připomněl, důležitým aspektem studie byl výběr pacientů. Celkem 90 procent zařazených pacientů trpělo ICHS, 27 procent PAD a 38 procent diabetem. „Benefit v populaci pacientů, kteří měli jen ICHS, i v populaci pacientů pouze s PAD je téměř totožný – snížení relativního rizika o 26, resp. 28 procent. V celkové populaci studie bylo pozorováno významné snížení rizika úmrtí z KV příčin, IM nebo CMP (snížení RR o 24 %) a významné snížení mortality ze všech příčin (snížení RR o 18 %). Všechny cílové ukazatele dopadly ve prospěch kombinace rivaroxabanu s ASA, snížení se pohybovalo okolo 25 procent u každého parametru. K nejvýraznějšímu snížení došlo u CMP, kde se jednalo o 44 procent,“ popsal výsledky prof. Widimský.

Nejdůležitějším parametrem každé studie je celková úmrtnost, ta zde byla snížena o 23 procent ve prospěch kombinované terapie oproti monoterapii ASA. I když došlo k mírnému nárůstu závažného krvácení, kombinovaná léčba nevedla k významnému zvýšení výskytu nejzávažnějších typů krvácení.

„Rivaroxaban v dávce 2× 2,5 mg + + ASA 1× 100 mg snižují riziko kardiovaskulárního úmrtí, iktu nebo infarktu. Tato kombinace snižuje i celkovou mortalitu, což byl důvod pro předčasné ukončení studie. Dochází zde ke zvýšení nekritických krvácení, ale kritická krvácení tato kombinace neovlivňuje. Lze tedy říci, že kombinovaná terapie rivaroxabanem a ASA přináší celkový klinický prospěch,“ shrnul závěry studie prof. Widimský.

Evropská kardiologická společnost zareagovala na studii COMPASS updatem guidelines, které vyšly letos pod názvem ESC Guidelines for Chronic Coronary Syndromes 2019. Jednoznačně se zde uvádí, že přidání druhého antitrombotického léku k ASA pro dlouhodobou sekundární prevenci by mělo být zváženo u pacientů s vysokým rizikem ischemických příhod a bez vysokého rizika krvácení (doporučení kategorie IIa). Vysoké riziko ischémie je definováno jako difuzní ICHS s postižením více cév s alespoň jedním z následujících:

• rekurentní IM,
• diabetes mellitus vyžadující medikaci,
• onemocnění periferních tepen,
• CKD s eGFR 15–49 ml/min/1,73 m².

Právě tři poslední parametry jsou v indikačních kritériích, na jejichž základě je léčba v ČR od 1. listopadu 2019 hrazena zdravotními pojišťovnami. Pacienti, kterým je kombinovaná léčba rivaroxaban + ASA nyní hrazena, jsou tedy nemocní s ICHS a minimálně jednou z uvedených komplikací, tedy diabetem, PAD nebo renální insuficiencí.

Zdroj: MT