Rezistenci na terapii u karcinomu prsu je možné čelit
O reálné možnosti překonání rezistence na hormonální terapii či antiHER‑2 léčbu u pokročilého karcinomu prsu se hovořilo na symposiu, které se konalo v rámci programu letošního výročního kongresu Evropské společnosti klinické onkologie ve Vídni. Akci podpořila společnost Novartis.
Karcinom prsu už dávno není považován za jedno homogenní onemocnění. Rychle přibývají molekulárně‑patologické znaky, podle nichž je možné tento nádor stratifikovat. V praxi je již zcela vžité dělení podle exprese estrogenových či progesteronových receptorů a podle exprese proteinu HER‑2 a takové vymezení má zásadní dopad na volbu terapie. Jak u hormonální léčby, tak u terapie zacílené proti HER‑2 je však limitem rezistence – ať už primární nebo sekundární. Přibývající poznatky o jednotlivých onkogenních drahách v poslední době umožňují tento limit když ne překonat, tak alespoň významně posunout. Na otázku, jak v této oblasti přenést nejnovější data do klinické praxe, se zaměřilo symposium, které proběhlo ve Vídni v rámci kongresu ESMO. I z elektronického hlasování účastníků bylo patrné, že především rezistenci na endokrinní terapii přítomní onkologové vnímají jako jeden z hlavních problémů, jimž ve své praxi čelí.
Cestu pro mTOR inhibici otevřela studie BOLERO‑2
Na patofyziologickou podstatu rozvoje rezistence se zaměřil Fabrice André z Institut Gustave-Roussy ve francouzském Villejuifu, jenž symposiu předsedal. V úvodu připomněl různé zdroje aktivace i inaktivace kináz zapojených do růstu a proliferace nádoru. „Minimálně tři mechanismy vedou k aktivaci kináz – genomická alterace, přítomná buď už na začátku, nebo získaná v průběhu onemocnění, proteinová aktivace v hmotě nádoru (např. ztráta LKB1) a aktivace kináz indukovaná dlouhodobou estrogenní deprivací. Nástroje na kvantifikaci míry aktivizace kináz dosud chybějí, jejich vývoj umožní přizpůsobení terapie potřebám konkrétního pacienta,“ uvedl. Poté se zaměřil na některé cesty, jak rezistenci překonat prostřednictvím ovlivnění dalších signálních cest. Může jít o zacílení na EFGR, což F. André demonstroval například na studii z roku 2008, v níž byl posuzován efekt přidání gefitinibu na překonání rezistence u tamoxifenu – tento postup vedl k signifikatnímu zmenšení objemu nádorové hmoty.
Overexprese HER‑2 může být spouštěcím faktorem rezistence na endokrinní léčbu. Předběžná data ze studií fáze II ukazují, že přidání HER‑2 inhibitoru k endokrinní terapii může zlepšit klinické výsledky. Probíhají studie, které v tomto smyslu hodnotí HER‑2 inhibitory nejnovější generace (například studie MINT trial s látkou označovanou jako AZD8931). Zacílení na HER‑3 může být také potenciální terapeutickou strategií.
Rovněž aktivace dráhy FGFR může vést k rezistenci na endokrinní terapii. Preklinické studie na animálních modelech ukazují, že zacílení těchto drah má potenciál zvrátit rezistenci na endokrinní terapii. Zcela reálné je pak využití ovlivnění dráhy mTOR (mamalian Target Of Rapamycin). Ta hraje významnou roli v proliferaci, buněčném cyklu angiogeneze, apoptóze, homeostáze a má i řadu metabolických funkcí, ovlivňuje například i funkci lymfocytů.
Na tento přístup se podrobněji zaměřil Javier Cortés z Vall d’Hebron univerzity v Barceloně. Uvedl, že endokrinní terapie je nejdůležitější systémovou terapií pro hormonálně pozitivní karcinom prsu. Je obvykle dobře snášena, takže umožňuje relativně dobrou kvalitu života nemocné. Asi 50 % nemocných s pozitivitou hormonálních receptorů je primárně k hormonální léčbě rezistentních, téměř všechny nemocné dlouhodobě léčené pro generalizovaný karcinom prsu ztratí postupně citlivost k hormonální léčbě. U části nemocných léčených v adjuvantní indikaci a u prakticky všech pacientek s metastatickým karcinomem prsu se však na ni po čase objevuje rezistence. Jakmile se rozvine, prognóza pacientek s diseminovaným onemocněním je velmi limitovaná.
Díky mTOR inhibici je možné k překonání této rezistence využít určitý zpětnovazebný mechanismus, propojení mezi estrogenovými receptory a různými komponentami dráhy PI3K/Akt/mTOR. Efektivitu tohoto teoretického předpokladu ověřila studie fáze II TamRad, srovnávající léčbu tamoxifenem a tamoxifenem s everolimem u generalizovaných nemocných s hormonálně dependentním karcinomem. „Zde nejvíce profitovaly pacientky se sekundární rezistencí,“ uvedl J. Cortés.
Zcela jednoznačně pak cestu pro mTOR inhibici otevřela studie BOLERO‑2, která dominovala loňskému kongresu ESMO ve Stockholmu. Ukazuje, že mTOR inhibitor everolimus v kombinaci s exemestanem více než dvojnásobně prodlužuje přežití bez progrese onemocnění u žen s pokročilým hormonálně dependentním karcinomem prsu. „Takový rozdíl byl pro nás překvapením,“ připustil J. Cortés.
Ve studii BOLERO‑2 byl everolimus přidán ke standardní hormonální léčbě inhibitorem aromatázy exemestanem. Očekávání s touto prací spojená byla o to větší proto, že podobně koncipovaná studie třetí fáze s temsirolimem a letrozolem pozitivní výsledky nepřinesla. Everolimus však v tomto případě u nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu více než zdvojnásobil dobu přežití bez progrese a snížil riziko progrese o 55 % oproti hormonální léčbě samotné. Z hlediska snížení relativního rizika jde o jeden z nejvýznamnějších posunů v klinické onkologii.
Do studie BOLERO‑2 bylo zařazeno 724 postmenopauzálních pacientek, u nichž selhala hormonální terapie inhibitory aromatáz letrozolem nebo anastrozolem. Předchozí léčba také zahrnovala chemoterapii (u 25 % pacientek), tamoxifen (u 48 % pacientek) a fulvestrant (u 16 % pacientek).
Všechny nemocné měly hormonálně pozitivní a HER‑2 negativní nádor. Byly randomizovaně rozděleny do dvou skupin v poměru 2 : 1. V první dostávaly exemestan v dávce 25 mg denně a 10 mg everolimu denně, v kontrolní větvi pak byl aplikován exemestan 25 mg denně a dále placebo.
Primárním cílovým ukazatelem bylo přežití bez progrese. Zde došlo ke statisticky vysoce významnému prodloužení. Při lokálním hodnocení zkoušejícími bylo PFS ve větvi s everolimem 7,8 měsíce, zatímco ve větvi kontrolní 3,2 měsíce. Při centrálním hodnocení byl rozdíl ještě významnější – ve větvi s everolimem bylo zaznamenáno PFS 11 měsíců, ve větvi kontrolní pak 4,1 měsíce. Toto zlepšení bylo konzistentní ve všech podskupinách, rozdělených např. podle předchozí léčby, komorbidit nebo přítomnosti metastáz ve skeletu (na ESMO 2012 pak přibyla ještě subanalýza podle přítomnosti viscerálních metastáz – se stejným výsledkem). Podíl léčebných odpovědí byl 12,6 % u everolimu a 1,7 % v placebové větvi. Nežádoucí účinky odpovídaly dosavadním zkušenostem s everolimem a zahrnovaly stomatitidu, únavu či neinfekční záněty plic.
Plánovaná interim analýza i následná finální analýza potvrdily jednoznačně pozitivní výsledek. „Kdybych měl jmenovat tři nejdůležitější milníky v terapii karcinomu prsu, tak je to – bez nároku na pořadí – nástup tamoxifenu, uvedení trastuzumabu a oddálení rezistence na hormonální terapii everolimem,“ řekl J. Cortés.
Zmíněná data jsou dostatečně robustní na to, aby everolimus mohl být doporučen jako nový standard péče o nemocné s pokročilým hormonálně pozitivním karcinomem prsu rezistentním na léčbu nesteroidními inhibitory aromatáz. Podle Evropské lékové agentury (a stejné vymezení má i indikace SÚKL) je everolimus v kombinaci s exemestanem indikován k léčbě posmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním, HER‑2 negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem aromatázy.
Do klinické praxe vstupují další léky
Poslednímu vývoji u HER‑2 pozitivního pokročilého karcinomu prsu se věnoval Dennis J. Slamon z University of California. Uvedl, že HER‑2 neu receptor je overexprimován až u čtvrtiny pacientek s karcinomem prsu a jeho přítomnost je spojena s horší prognózou nemoci (v České republice je to podle registru Magister pouze kolem 12 %). Standardem léčby je zde monoklonální protilátka trastuzumab, která prokázala statisticky významnou účinnost v paliativní, ale i adjuvantní léčbě. „U těch pacientek, kde dojde k relapsu navzdory antiHER‑2 terapii, jsou možnosti limitované. Navíc velká část nemocných, 25 až 30 %, na tuto léčbu nereaguje už primárně,“ řekl D. Slamon.
V praxi onkologové běžně řeší problém, aby terapii trastuzumabem neukončili příliš brzy, když z něj může nemocná ještě profitovat, a naopak nepodávali lék v situaci naprosté rezistence, kdy je pacientka ohrožena progresí nemoci a především vznikem mozkových metastáz. V druhé linii léčby metastatického onemocnění je indikován tyrosinkinázový inhibitor lapatinib, pronikající i přes hematoencefalickou bariéru.
Na prahu vstupu do klinické praxe jsou však už i další léky. Pertuzumab, intravenózně aplikovaná rekombinantní monoklonální protilátka, byl v současné době již povolen FDA pro léčbu první linie. Povolení je založeno na interim analýze výsledků studie Cleopatra. Hodně daleko je i trastuzumab emtasin – kombinovaný přípravek, ve kterém je na molekulu trastuzumabu navázáno cytostatikum maytansin. Pozitivní výsledky studie III. fáze již byly publikovány, probíhá studie MARIANNE. „Maytansin je velmi silné cytostatikum. Samostatně je velmi toxické, v kombinaci s trastuzumabem je ale jeho bezpečnostní profil dobrý,“ uvedl D. Slamon.
I zde se otevírá prostor pro mTOR inhibici. „Dráha PI3K/AKT/mTOR je zahrnuta i v rezistenci na trastuzumab. Současná inhibice dráhy PI3K/AKT/mTOR a HER‑2 posiluje efekt zacílení pouze na HER‑2 samotnou, prohlubuje a prodlužuje odpověď na antiHER‑2 terapii,“ vysvětlil D. Slamon.
Studie fáze II ukázaly, že kombinace everolimu s terapií založenou na trastuzumabu má slibnou klinickou aktivitu u významně předléčených pacientek, zvláště u nemocných s neaktivním PTEN. Tato mutací způsobená ztráta tumor supresorového genu PTEN je přítomná zhruba u 50 % pacientek s karcinomem prsu. Zvyšuje aktivaci dráhy PI3K/ATK, takže ji trastuzumab není schopen účinně blokovat.
Tento koncept ověřuje studie BOLERO‑3, kde je ženám s HER‑2 pozitivním karcinomem po léčbě taxany a progresi na trastuzumabu everolimus podáván v kombinaci s vinorelbinem a trastuzumabem. První výsledky se očekávají příští rok.
Zdroj: Medical Tribune