Reziduální nedůvěra k biosimilárnímu infliximabu pomalu mizí

Biosimilars, tedy biologicky podobné léčivé přípravky, se používají už téměř deset let. Dlouho se však jednalo pouze o biosimilární izoformy růstových faktorů a erytropoetinu. Nyní nastává zlom, kdy do praxe poprvé vstupují biosimilární monoklonální protilátky. Gastroenterologové pochopitelně chtějí mít jistotu, že v biosimilars dostávají skutečně to, na co jsou zvyklí u originálního přípravku. Na kongresu ECCO‑IBD v Barceloně zazněla celá řada argumentů, že tomu tak skutečně je.

S nástupem moderních biologických léků se v posledních dekádě zásadně změnila prognóza nemocných s řadou dosud jen omezeně léčitelných onemocnění. Za tímto nesporně pozitivním trendem však v pozadí stojí otázka vysokých nákladů na tuto léčbu. Ani ten nejbohatší zdravotní systém nedokáže hradit vše, co medicína nabízí. Tento rozpor přitom rychle eskaluje. Biosimilars mají potenciál toto napětí významně zmírnit. Cílem jejich vývoje je vytvořit látky, které budou srovnatelně účinné a bezpečné jako originální lék, avšak s nižší cenou. Konečným důsledkem je pak vyšší dostupnost léčby. Na nedávném evropském kongresu ECCO‑IBD byl celý programový blok věnován právě nástupu biosimilars do gastroenterologie.

Otevřel jej prof. Gonzalo Calvo Rojaz z Barcelony, dlouholetý člen Výboru pro humánní léčivé přípravky Evropské lékové agentury (CHMP EMA). V úvodu svého sdělení připomněl základní princip, že biosimilární přípravky jsou podobné, nikoli identické s referenční molekulou. Při jejich vývoji a schvalování je cílem vyloučit jakýkoli relevantní rozdíl oproti originálu, tedy takové odlišnosti, které by měly dopad na bezpečnost, účinnost a kvalitu. „Nepředpokládá se ale, že biosimilární prostředek musí znovu prokázat účinnost a bezpečnost napříč celým spektrem pacientů. To co prokazuje, je podobnost s originálním přípravkem.“ Prof. Calvo Rojaz také stručně zmínil jednotlivé kroky schvalovacího řízení, kterými musí biosimilární prostředek před vstupem do praxe projít. Zatímco u originálního léku se tento proces opírá zejména o klinická data popisující účinnost a bezpečnost přípravku, biosimilární produkt musí dokázat srovnatelnou chemickou strukturu jak na primární úrovni, tak na úrovních vyšších řádů, včetně kvartérní (folding molekuly). Kromě toho se různými metodami sledují parametry, jako je farmakodynamika, farmakokinetika nebo imunogenicita přípravku. Pokud lék tato kritéria splní, je provedena pilotní studie na nižším počtu nemocných u jedné diagnózy a data z ní jsou následně extrapolována na ostatní indikace.

Farmakokinetické a farmakodynamické studie tak mají při schvalovacím řízení biosimilars dominantní význam. „U některých biosimilárních léků klinické testování, jak je běžně známe, ani nedává příliš smysl. Například u biosimilárních verzí filgrastimu se podává biosimilární a referenční přípravek zdravým jedincům a sleduje se hodnota neutrofilů – takové testování má mnohem větší výpovědní hodnotu, než kdyby se tyto látky podávaly velkému množství pacientů léčených chemoterapií a porovnával se jejich účinek na základě klinických cílových ukazatelů.“

Stále častěji se pak v souvislosti s biosimilars skloňuje slovo extrapolace: „Pokud je srovnatelnost potvrzena u jedné indikace, je možné data extrapolovat do jiné. Musí to být ale podloženo vědeckými poznatky, mimo jiné ve smyslu mechanismu účinku. Tento koncept může u lékařů budit nedůvěru. Podle mého názoru je to pouze teoretická obava, ne reálný problém,“ uvedl prof. Calvo Rojaz.

Se substitucí by měl být srozuměn lékař i pacient

Přestože biosimilars podle něj představují účinnou, bezpečnou a ekonomicky výhodnou variantu léčby, neměla by být lékařům vnucována. „Podle mého názoru mohou být biosimilars v Evropě předepisována s důvěrou. Jsem však proti takové substituci originálního léku biosimilárním přípravkem, která není schválena ošetřujícím lékařem a se kterou nesouhlasil pacient. Rozhodování by nemělo obcházet toho, kdo za ně v konečném důsledku bude zodpovědný,“ zakončil prof. Calvo Rojaz svou prezentaci.

Na satelitním sympoziu společnosti Hospira se již konkrétněji hovořilo o protilátce proti TNFα infliximabu v biosimilar izoformě, distribuované pod jménem Inflectra. Právě tato varianta infliximabu již byla schválena Evropským úřadem pro kontrolu léčiv (EMA) pro nemocné s IBD, a je tak považována za srovnatelně účinnou a bezpečnou k variantě původní s názvem Remicade. Indikace jsou pro oba léky totožné – vedle ankylozující spondylitidy, revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy a psoriázy sem spadá Crohnova nemoc a ulcerózní kolitida. Česká republika přitom patří vedle například Norska a Finska mezi ty evropské země, kde byla biosimilární varianta infliximabu k dispozici nejdříve.

Ani originál není neměnný

Na sympoziu jako první přednášející vystoupil prof. João Gonçalves, Pharm.D., PhD, z Lisabonu. Ten upozornil na to, že vzhledem ke složitosti výroby biologických léčiv a komplexnosti jejich struktury stoprocentní shodu biosimilars s původním přípravkem zajistit ani nelze. Ostatně zde není žádný zcela nehybný cíl, ke kterému by se biosimilars mohla vztahovat. I originální léky vykazují určitou biologickou variabilitu a jejich jednotlivé šarže se mohou od sebe lišit, kvalitativní vlastnosti v průběhu času kolísají. Tato variabilita se však musí držet v intervalu schváleném regulátorem – v Evropě tedy EMA. „I během produkce Remicade došlo k celé řadě modifikací jeho výrobního procesu, na které ale nenavazovaly klinické studie, jen laboratorní testy, zaměřené na srovnatelnost základní struktury, biologické aktivity a dalších kvalitativních parametry. Během života originálního léku se tedy princip zaměnitelnosti a extrapolace dat uplatňuje běžně, aniž by se nad tím někdo pozastavoval. Pokud by při každé této změně formálně docházelo ke vzniku nového léku, mohli bychom už mít čtyřicet různých infliximabů. Tyto průběžné změny a jejich hodnocení mimo jiné vedly k tomu, že o infliximabu nyní víme mnohem více, než když jsme jím začali léčit,“ řekl prof. Gonçalves s tím, že nové poznatky se pak mohou zúročit při optimalizaci vlastností biosimilars.

Zpět do laboratoře

Zatímco u originálních přípravků je největší pozornost regulátorů soustředěna na druhou a třetí fázi klinického hodnocení, u biosimilars se těžiště důrazu posouvá směrem do laboratoří a k neklinickým studiím. U monoklonálních protilátek, mezi které infliximab patří, je pak k dispozici celý soubor moderních metod, jejichž výsledkem je cosi jako „otisk prstu“ – jedinečný profil molekuly, podchycující jednotlivé strukturální a funkční vztahy. Tímto procesem Inflectra samozřejmě prošla. „Závěrem této analýzy mimo jiné je, že její terciární struktura byla posouzena jako srovnatelná s Remicade, stejně jako skládání proteinů.“ V druhé polovině prezentace se prof. Gonçalves věnoval také přenositelnosti poznatků o mechanismu účinku infliximabu mezi revmatologií a gastroenterologií. „Víme, že efekt toho samého léku se u různých nemocí může lišit – to je ale dáno charakterem nemoci, nikoli léku. Všechny primární i sekundární mechanismy účinky infliximabu se však uplatňují jak v revmatologii, tak u idiopatických střevních zánětů – od inhibice proliferace až po aktivaci imunitní odpovědi.“ To je u inhibitorů TNFα o to významnější, že mechanismy účinku se mezi jednotlivými látkami liší. Jak etanercept, tak infliximab sice TNFα blokují, ale etanercept, úspěšně používaný v revmatologii, nemá v léčbě IBD prokazatelnou účinnost, což se dá vysvětlit chybějící interakcí Fc fragmentu s buňkami imunitního systému. Své sdělení prof. João Gonçalves shrnul jednoduše: „Robustní vědecká data ukazují, že Inflectra JE infliximab.“ A dále dodal: „Jestliže se potvrdilo, že funkční skupina molekuly je v obou produktech totožná, jediným zdrojem reziduální nejistoty může být imunogenicita a farmakokinetika.“

Imunogenicita a farmakokinetika byly u Inflectry a Remicade porovnávány samozřejmě také, a to i v klinickém hodnocení. V tomto směru jsou zásadní dvě studie – PLANETRA a PLANETAS. Na sympoziu o nich podrobněji mluvil prof. Stefan Schreiber z univerzity v německém Kielu. Ve studii III. fáze PLANETRA byla hodnocena účinnost a bezpečnost Inflectry při léčbě pacientů s revmatoidní artritidou (lék byl ve studii podáván pod studijním názvem CT‑P13) v porovnání s přípravkem Remicade. Celkem 606 pacientů bylo randomizováno v poměru 1 : 1 buď do ramene s CT‑P13, nebo do skupiny léčené referenčním infliximabem. Současně byly aplikovány metotrexát a kyselina listová. Primárním cílovým ukazatelem bylo skóre American College of Rheumatology 20 % (ACR 20) ve 30. týdnu léčby Studie prokázala, že CT‑P13 má ekvivalentní účinnost jako originální infliximab, což bylo v 30. týdnu léčby měřeno odpovědí ACR 20. V celé randomizované populaci bylo u pacientů užívajících CT‑P13 této odpovědi dosaženo v 60,9 % případů, v kontrolní skupině s referenčním infliximabem byla tato odpověď potvrzena u 58,6 % pacientů. Ve studii byly rovněž hodnoceny změny v Disease Activity Score 28 (DAS28) a další farmakokinetické a farmakodynamické parametry, bezpečnost a imunogenicita. Také tyto výsledky byly obdobné pro obě sledované větve.

U nemocných s ankylozující spondylitidou pak proběhla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, prospektivní studie PLANETAS. V ní bylo 250 pacientů randomizováno ke stejné dávce buď referenčního, anebo biosimilárního léčiva. Kromě jiného byly opět sledovány parametry jako farmakokinetika, bezpečnost a účinnost. Primární cílové ukazatele byly plocha pod křivkou koncentrace v čase v ustáleném stavu a maximální koncentrace účinné látky v séru mezi týdny 22 a 30. Sekundárně byly hodnoceny další parametry, včetně 20% a 40% zlepšení v ASAS skóre (Assessment in Ankylosing Spondylitis International Working Group criteria). Obě skupiny měly po třiceti týdnech léčby velmi srovnatelné výsledky.

„Konfirmační klinické studie PLANETAS a PLANETRA prokázaly, že připravek Inflectra je skutečně vysoce podobný s přípravkem Remicade. Minimalizují tak naši případnou nejistotu ohledně tohoto biosimilaru,“ řekl prof. Schreiber a zdůraznil především velmi podobný profil obou léků, pokud jde o tvorbu protilátek. „To je další potvrzení podobnosti těchto dvou přípravků. Samozřejmě takové výsledky znamenají i to, že Inflectra není řešením, pokud se u pacienta vyvinou protilátky proti Remicade,“ uvedl prof. Schreiber.

V závěrečné diskusi zazněla i otázka, s jakou finanční úsporou lze při využití přípravku Inflectra počítat. Přítomní zástupci vedení společnosti Hospira uvedli, že oproti Remicade je cena Inflectry zhruba o třicet procent nižší. Pro systém to tedy znamená, že při stejných nákladech může být moderní terapií léčeno o třetinu více pacientů, aniž by docházelo ke kompromisům v efektivitě a bezpečnosti léčby.

Zdroj: Medical Tribune