Revue klinických studií na ACC ′08

Po komentářích přímých účastníků letošní konference American College of Cardiology pokračujeme v přehledu výsledků některých zajímavých klinických studií, které zde letos byli prezentovany.

Prehospitalizační medikace tirofibanem a PCI

Ze studie On-TIME (Ongoing Tirofiban In Myocardial infarction Evaluation) vyplynulo, že podání tirofibanu (inhibitor glykoproteinových receptorů IIb/IIIa) pacientům s akutním infarktem myokardu s elevací úseku ST v průběhu jejich dopravy do zdravotnického zařízení k primární perkutánní koronární intervenci (PCI) přináší signifikantní zlepšení rezoluce úseku ST (tj. návrat jejich elektrokardiografického nálezu k normálním charakteristikám) do jedné hodiny po provedení primární PCI. Ve skupině pacientů medikovaných tirofibanem byl také zaznamenán nižší výskyt úmrtí a případů infarktů myokardu a méně urgentních cílených revaskularizačních zákroků. Dosud jsou většině pacientů aplikovány přípravky z řady antagonistů glykoproteinového receptoru IIb/IIIa až v rámci výkonu primární PCI a nikoli v prehospitalizační fázi.

Prasugrel účinnější než clopidogrel

Ve studii TRITON-TIMI 38 se podařilo prokázat při užití prasugrelu ve srovnání s clopidogrelem predikci trombóz ve stentu o překvapivých 58 %, a to v časné i pozdní fázi po implantaci. Zhruba polovina pacientů byla ošetřena metalickými stenty, druhá polovina stenty lékovými; ty snížily potřebu reimplantací pro restenózu, ale zvýšily riziko pozdních trombóz.

Biodegradabilní stenty naplňují naděje

Výsledky prospektivního multicentrického registru CREATE, sledujícího výsledky implantací biodegradabilních lékových stentů EXCEL se sirolimem (celkem 2 077 pacientů z 59 center ve čtyřech zemích), demonstrovaly jejich bezpečnost a účinnost u správně indikovaných pacientů v reálné klinické praxi; projevilo se to významně nižší incidencí závažných koronárních příhod.

Stenty XIENCE V vítězí i po dvou letech

Závěry studie SPIRIT II, které přednesl P. W. Serruys z Erasmus Thoraxcentra v Rotterdamu, prokázaly lepší výsledky při užití lékových stentů XIENCE V s everolimem než stentů TAXUS s paclitaxelem, a to nejen z hlediska angiografického vyšetření po šesti měsících a klinických výsledků po jednom roce, ale i z hlediska klinického hodnocení po dvou letech, kdy však již rozdíly nedosahují statistické významnosti.

Celecoxibu co nejméně

V průběhu kongresu se opět diskutovalo i o kardiovaskulárním riziku souvisejícím s užíváním selektivního inhibitoru cyklooxygenázy 2 celecoxibu, a to se závěrem, že tento přípravek by měl být, zejména nemocným s nejvyšším kardiovaskulárním rizikem, předepisován jen ve skutečně naléhavých případech a v nejnižších možných dávkách.  

Lekce ze studie ENHANCE – věda a/versus obchod

Před zahájením nedávného 57. výročního vědeckého zasedání American College of Cardiology se s mimořádně velkou pozorností očekávalo, zda do některého z bloků „late breaking clinical trials“ bude zařazena i přednáška o výsledcích studie ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression). V této dvouleté mezinárodní randomizované dvojitě zaslepené kontrolované studii, do níž bylo zařazeno celkem 720 pacientů s familiární hypercholesterolémií ve věku 30 až 75 let (vzorek odpovídající cca 0,2 % populace), se měl prokázat rozdíl mezi skupinou 363 osob léčených pouze simvastatinem (80 mg/den) a skupinou 357 pacientů léčených kombinací simvastatinu s ezetimibem 80/10 mg (přípravek Vytorin, u nás Inegy) v ultrazvukově hodnocené tloušťce komplexu intimy-medie karotid. Předpokladem bylo, že tzv. duální inhibice cholesterolu (statin ovlivňuje jeho tvorbu, ezetimib jeho vstřebávání) povede nejen k významnějším poklesům koncentrace LDL cholesterolu, ale též k zastavení progrese, eventuálně k regresi aterosklerózy (to by ve svých důsledcích mělo znamenat i snížení výskytu kardiovaskulárních příhod a úmrtí, což však studie nesledovala).

Co ukázala ENHANCE?

Sběr dat ve studii ENHANCE skončil již v dubnu roku 2006 a výsledky byly tedy očekávány koncem téhož roku, nejpozději však v roce 2007 – nejvíce se počítalo s tím, že budou zveřejněny na zasedání American Heart Association (AHA) v listopadu 2007. Nicméně nakonec byly prezentovány – za poněkud dramatických okolností, o nichž si povíme za chvíli – až po osmnácti měsících od ukončení sběru dat, a to nejprve v press release vydaném firmami Merck a Schering Plough 14. ledna 2008, poté i on-line a nakonec i v tištěném vydání NEJM (J. J. P. Kastelein a spol.: Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial hypercholesterolemia. NEJM 2008;358:1431-43).

Prof. J. J. P. Kastelein a spol. ve své studii zjistili, že u pacientů s familiární hypercholesterolémií nebyl mezi oběma skupinami v ultrazvukově hodnocené tloušťce komplexu intimy-medie karotid zjištěn statisticky významný rozdíl (p = 0,29), navzdory tomu, že ve skupině léčené kombinací statin + ezetimib byl oproti skupině na monoterapii ezetimibem po 24 měsících léčby významně větší pokles koncentrace LDL cholesterolu (rozdíl 16,5 %; p < 0,01), jakož i koncentrace triglyceridů a CRP (rozdíl 6,6, resp. 25,7 %; p < 0,01).

Nakonec byla studie ENHANCE místo do sekce „late breaking clinical trials“ zařazena pouze do zvláštní panelové diskuse, která byla naplánována na neděli 30. března a které se zúčastnili HypercHypercholestrolemiaMarc E. Shelton (moderátor), Harlan M. Krumholz, Joseph V. Messer, Patrick T. O’Gara a Rick A. Nishimura. Bylo k tomu několik důvodů. Jednak to, že výsledky už byly prozrazeny, a jednak to, že k jejich zveřejnění vedla poněkud nezvyklá předehra, v níž o studii diskutovali více investoři, akcionáři, právníci a politici než vědci a lékaři.

Co komu vadilo

Tzv. Vytoringate neodstartoval žádný odborný časopis či vědecká diskuse, nýbrž anonymní upozornění blogu CafePharma. Ten vyšel z konstatování, že Vytorinu (Inegy) a Zetie (ezetimib – Ezetrol) se jen za uplynulý rok prodalo za více než 55 miliard dolarů, což na jedné straně znamenalo obrovské zisky pro jejich výrobce  (Merck Sharp Dome a Schering Plough), na druhé straně logicky pokles příjmů pro statinové firmy v čele se společnostmi Pfizer (atorvastatin – Lipitor čili Sortis) a AstraZeneca (rosuvastatin – Crestor). Nejvíce Vytorinu a Zetie se přitom prodávalo v USA, kde probíhala v USA povolená masová kampaň zaměřená na veřejnost. A to i poté, co nejspíše byly k dispozici data ze studie ENHANCE.

Právě to, spolu s faktem, že studie byla teprve se zpožděním (až 31. října 2007) registrována na a že podle některých informací došlo ke snahám o dodatečné úpravy hodnotících ukazatelů studie, vedlo dva demokratické členy amerického kongresu – Johna Dingella a Barta Stupaka – k tomu, aby dali podnět k vyšetřování důvodů zpožděného publikování výsledků studie pro podezření z utajování informací ve snaze ochránit zisky a z neoprávněné propagace léků  směrem k laické veřejnosti. Oběma firmám se klade za vinu, že pokračovaly v masivních marketingových aktivitách zaměřených nejen na lékaře, ale i na laickou veřejnost, navzdory znalosti výsledků studie.

V rámci vyšetřování, zahájeného 11. prosince loňského roku, podal spoluautor publikace výsledků studie ENHANCE v NEJM a viceprezident Schering Plough pro klinický výzkum dr. Enrico P. Veltri následující vysvětlení: „Ve studii ENHANCE byla u každého pacienta pořizována digitalizovaná ultrazvuková vyšetření tloušťky komplexu intima-medie ve třech lokalizacích na pravé i levé karotidě, a to při vstupu do studie a pak po šesti, dvanácti, osmnácti a čtyřiadvaceti měsících. Znamenalo to „přečíst“ a interpretovat desetitisíce zobrazení a ukázalo se, že vyhodnocení je mnohem složitější a vyžaduje více času, než se původně předpokládalo. V každém případě však obě naše společnosti jednaly zcela fér.“

Podezření bylo ovšem posíleno odhalením těžko pochopitelných aktivit některých vedoucích představitelů firmy Schering Plough, jako je její prezident Carrie Smith Cox, který v dubnu roku 2007 prodal 900 000 akcií společnosti v ceně 28 milionů, ale i Ron Cheeley, Brent Saunders a Tom Sabatino, kteří provedli totéž, jen v menším rozsahu. Pokud by tak učinili se znalostí výsledků studie ENHANCE a v předvídání toho, že to může vést k poklesu cen akcií firmy, bylo by to možno považovat nejen za zneužití informací v obchodním styku, ale i za nepřímé přiznání toho, že zveřejnění výsledků studie bylo zdržováno záměrně.

Zcela recentně navíc republikánský senátor za stát Iowa Ch. E. Grassley zveřejnil několik starších e-mailů vedoucího studie ENHANCE prof. Kasteleina, v nichž dotyčný opakovaně upozorňoval sponzory studie, že odkládání publikace výsledků může být vykládáno jako snaha něco skrývat, a varoval před snahou dodatečně určovat jiné než původně stanovené end-pointy a pokoušet se jim výsledky přizpůsobit, jak se o to měla snažit dodatečně ustavená komise expertů. Na něčem takovém se odmítl podílet.

Zbývá již dodat jen několik cifer, které dokreslují význam problému:

Za prvé – trh se statiny dnes jen v USA reprezentuje ročně kolem 18 miliard dolarů, Ezetrol a Inegy z něj získaly až 15 % a jen v USA je užívaly 4 miliony pacientů; podle analytiků tvořil prodej jen těchto dvou produktů 70 % všech příjmů Schering Plough.

A za druhé – federální vládu, která financuje programy Medicare a Medicaid, zajímalo také to, že zatímco generický simvastatin 80 mg stojí dnes na měsíc jen 32,33 USD, měsíční dávka ezetimibu přijde na 92,99 USD, a kombinace 10 mg ezetimibu a 80 mg simvastatinu dokonce na 100,99 USD.

Na diskusi nedošlo

Vraťme se ale nyní opět k panelové diskusi v rámci kongresu ACC. Ačkoli měla pět účastníků, nejaktivnější byl zejména prof. Harlan M. Krumholz. A ten zaujal nekompromisní stanovisko. Podle něj z výsledků studie ENHANCE vyplývá závěr „zpět ke statinům“, respektive zpět k lékům s účinností prokázanou v duchu evidence-based medicine, a to minimálně do publikování výsledků studie IMPROVE-IT. „Vůbec neříkám, že je to konec léku – jen že by zatím měl zůstat až na konci řady hypolipidemik, z nichž pro své pacienty vybíráme ty nejvhodnější.“ Je třeba dodat, že studie IMPROVE-IT, jejíž výsledky jsou očekávány v roce 2011, by měla být rozšířena z původně plánovaných 10 000 na 18 000 pacientů, aby získané výsledky měly vyšší průkaznost. Podle vedoucího investigátora studie dr. Eugena Braunwalda to umožní definitivně posoudit a rozhodnout, zda se další snížení LDL cholesterolu dosahované přidáním ezetimibu ke statinu promítne i v klinickém benefitu, tedy v poklesu kardiovaskulární morbidity a mortality.

Je ovšem nutno dodat, že prof. Krumholz projevil zájem i o obchodní stránku problému, když se spolu se Cynthií A. Jackeviciusovou a dalšími pustil do rozboru preskripce ezetimibu v USA a v Kanadě. Tato studie publikovaná rovněž v NEJM zjistila, že v roce 2006 tvořila v USA preskripce ezetimibu nebo kombinace ezetimib/simvastatin více než 15 % celkového trhu s hypolipidemiky (celkem 3,1 milionu receptů), zatímco předepisování ostatních hypolipidemik pokleslo o 6,5 procenta. Naopak v Kanadě dosáhla v témže roce preskripce téhož přípravku pouze 3,4 procenta. Důvody tohoto významného rozdílu jsou dva – za prvé v Kanadě nebyla ke klinickému užití schválena fixní kombinace ezetimib/simvastatin, za druhé Kanada neumožňuje reklamu zaměřenou na pacienty (direct to consumer advertising).

Po Krumholzově vystoupení tak už nezbylo mnoho prostoru pro vědeckou diskusi nad otázkami jako:

§         Byl pro studii zvolen správný pacientský soubor a vstupní i vylučovací kritéria?

§         Byla zvolená dostatečně senzitivní metoda hodnocení?

§         Je správné hodnotit účinek léku na této specifické skupině velmi těžko léčitelných pacientů, u nichž i po 24 měsících agresivní hypolipidemické léčby setrvávala průměrná koncentrace LDL cholesterolu nad 3,6 mmol/l?

§         Nebyli účastníci studie natolik „předléčeni“ předchozí hypolipidemickou léčbou a průměrná tloušťka IMT u nich natolik malá, že se již žádné další významné regrese tloušťky IMT nedalo další hypolipidemickou terapií dosáhnout?

§         Lze ze studie, která již od počátku nebyla navržena a uspořádána tak, aby umožnila posoudit efekt léčby na morbiditu a mortalitu, vyvozovat dalekosáhlé závěry pro klinickou praxi?

§         Je možné jen na základě této studie konstatovat, že snižování cholesterolu k co nejnižším hodnotám nemá klinický význam?

§         Vynášejí výsledky studie znovu na světlo hypotézu, že u statinů sehrávají větší roli než hypolipidemický efekt jejich pleiotropní (zejména antiinflamační) účinky?

§         Může být pravděpodobné, že konečné klinické efekty závisejí nikoli na samotném poklesu koncentrace cholesterolu, nýbrž na způsobu, jimiž se ho podaří dosáhnout?

Není tedy divu, že po skončení diskuse lékařský ředitel a viceprezident společnosti Schering Plough dr. Robert J. Spiegel (ale nejen on) vyjádřil výrazné zklamání nad jejím průběhem a závěry. „Očekávali jsme otevřenou a vyváženou vědeckou diskusi, ale zdá se, že zde o vědu vůbec nešlo,“ řekl. Kritizoval zejména to, že prof. Krumholz přirovnal ezetimib k torcetrapibu, jehož vývoj byl zastaven poté, co se prokázal jeho podíl na zvýšeném počtu kardiovaskulárních úmrtí. „Neexistuje žádný důvod k obavám o bezpečnost ezetimibu. Během více než 10 milionů paciento-roků se neprokázaly jakékoli závažnější nežádoucí účinky.“

Podle dr. Roberta Harringtona, který je vedoucím investigátorem již zmíněné studie IMPROVE-IT, nejsou tak negativní reakce na výsledky studie ENHANCE na místě. „Z podobné relativně malé zobrazovací studie nelze dělat tak dalekosáhlé závěry,“ prohlásil.

Rovněž prof. Kastelein na jedné z tiskových konferencí uvedl: „Pracuji na klinice v Amsterdamu, kde máme 8 500 dospělých a 1 500 dětských pacientů s familiární hypercholesterolémií, přičemž u většiny z nich se daří dosahovat cílových hodnot LDL cholesterolu teprve duální inhibicí cholesterolu. Nedovedu si představit, že bych se nyní vrátil a řekl jim, že přerušuji jejich léčbu na základě výsledků této zobrazovací studie se 700 pacienty.“

Doporučení AHA, ACC i FDA se shodují v tom, že na základě jediné studie není důvod ezetimib zavrhovat, že vzhledem k potvrzené bezpečnosti nepřináší jeho podávání větší riziko než podávání vysokých dávek statinů, že však bude třeba s konečným posouzením jeho účinků a dopadů na morbiditu a mortalitu počkat až na výsledky studie IMPROVE-IT. Do té doby by zcela v logice vědy měly být v léčbě dyslipidémií léky první volby nadále statiny, následované (v případě nedosahování cílových hodnot) niacinem, pryskyřicemi a fibráty, a teprve když se s těmito přístupy neuspěje, přichází na řadu ezetimib. 

Nicméně akcie firem Schering Plough i Merck Sharp Dome zaznamenaly významný pád, firma Schering Plough již oznámila významné omezení výdajů i propuštění několika tisíc zaměstnanců, a senátor Charles E. Grassley uveřejnil 31. března roku 2008 otevřený dopis, v němž s odvoláním na Krumholzovy závěry označuje ezetimib za „drahé placebo“ a tvrdí, že výrobci léku, když propagovali slogany jako „čím níže, tím lépe“ nebo „simvastatin is not at goal“, upřednostnili zájmy marketingu před zájmy vědy. Jaký bude další vývoj, lze jen stěží předpokládat.

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 11/2008, strana A10

Zdroj: