RESPI FÓRUM – Astma: remodelace, nebo zánět?
Letošní Světový den astmatu nám připomněl 20 let od vzniku České iniciativy pro astma (ČIPA, o. p. s.). Při této příležitosti připravila ČIPA za podpory společnosti Novartis odborné setkání nesoucí název RESPI FÓRUM.
Odborníci na respirační medicínu se sešli 5. května 2016 v Národním domě na Královských Vinohradech. Profesor MUDr. Petr Pohunek, CSc. (ředitel ČIPA, vedoucí pneumologické skupiny Pediatrické kliniky FN v Motole), a MUDr. Jakub Novosad, Ph.D. (Ústav klinické imunologie a alergologie LF UK a FN Hradec Králové), připomněli nedávné objevy a poznatky z oblasti astmatu z dvou různých úhlů pohledu. Trojici přednášejících doplnil prim. MUDr. Viktor Kašák (Lerymed, Praha).
Remodelace – přestavba na výzvu epitelu
Podkladem nemoci, již nazýváme astma, je chronický zánět jdoucí ruku v ruce s remodelací stěny dýchacích cest. Remodelace není nyní brána jako pouhé ztluštění bazální membrány. V průduškách astmatika probíhá mnoho jiných morfologických změn. Vedle poškození epitelu nacházíme i hypertrofii svalových buněk, zmnožení buněk produkujících hlen, zvýšenou vaskularizaci a další odlišnosti. Je jisté, že velkou roli při patogenezi hraje epitel, jenž na poškození reaguje reaktivací základních procesů, které fyziologicky probíhají při prenatálním vývoji průdušek (Holgate et al., Int Arch Allergy Immunol 2001). Kontinuální dráždění epitelu vede k permanentnímu hojení sliznice, což se projeví remodelací.
Kdy postnatálně však tyto změny vznikají? Předcházejí klinickým projevům morfologické změny, nebo je to naopak? Práce, která vznikala již na konci minulého tisíciletí (ač byla publikována až v roce 2005), dokázala, že remodelační změny vznikají u dětí ještě před plným rozvinutím klinických příznaků astmatu. Profesor Pohunek prokázal u dětí, u nichž se později rozvinulo astma, signifikantní ztluštění bazální membrány. Nicméně takové změny nejspíše nenajdeme u dětí do jednoho roku; zde se remodelační změny ještě nestačí uplatnit (Saglani S et al., Am J Respir Crit Care Med 2005), v druhém roce života se však už přestavba stěny dýchacích cest začíná objevovat (Saglani S et al., Am J Respir Crit Care Med 2007). Povědomí o morfogenetickém základu astmatu však klinikovi nepomůže při rozhodování, zda se u dítěte vyvine, či nevyvine v budoucnosti astma. Naštěstí existují pomůcky, jež v běžné praxi pomohou. Jedním z takových nástrojů je API (astma predictive index). Je prokázáno, že ratolesti splňující kritéria API (s odhlédnutím od epizod s pískoty) mají signifikantně silnější bazální membránu kvůli depozici lamininu (Beránková et al., Pediatr Allergy Immunol 2014). Již zmíněná hladká svalovina přítomná v bronchiální stěně se v poslední době dostává do hledáčku výzkumu astmatu. Zdá se, že její odlišnosti mohou být také prediktivním faktorem pro rozvinutí astmatu. Před třemi lety byla publikována práce, která prokazovala zvýšení hmoty hladké svaloviny v bronchiální stěně u předškolních dětí, u nichž se později ve školním věku rozvinulo astma.
Objasnění procesu remodelace vedlo k mnoha otázkám. Je remodelace proces specifický pouze pro astma? Existují také jiné nosologické jednotky, jejichž morfologický podklad tkví v remodelaci? Jak se odlišují?
U dospělých pacientů s CHOPN byly v bronších nalezeny změny, které jsou v některých aspektech podobné remodelaci (Jeffery PK, Am J Respir Crit Care 2001). Studie zaměřená na děti prokázala podobné ztluštění u dětí s astmatem, cystickou fibrózou (CF) a primární ciliární dyskinezí (PCD). Zároveň se podařilo podpořit již v úvodu zmiňovanou teorii o primární úloze epitelu. Děti s astmatem, CF a PCD mají při silnější bazální membráně výraznější expresi růstového faktoru TGF‑β1. Poškození epitelu je tedy klíčovým krokem v iniciaci remodelace.
Markery zánětu: diagnosticko‑prognostické pomůcky u astmatu
MUDr. Novosad poskytl krátký vhled do říše zánětlivých biomarkerů v diagnostice a terapii astmatu. Každý klinik věnující se specifickým onemocněním touží po jednoznačném markeru, který by určil nejen onemocnění, ale i tíži, prognózu a odpovídavost na léčbu. V průběhu poznávání astmatu a chápání jeho podstaty bylo objeveno mnoho molekul, jež se dají monitorovat. Jsou zaměnitelné? Platí pro každého pacienta s astmatem?
Již bylo řečeno, že v astmatu se remodelace vyskytuje za přítomnosti chronického zánětu. Nejčastějším a nejvíce užívaným vyšetřením je zjištění počtu eosinofilů, jenž odráží přítomnost a aktivitu eosinofilního zánětu. V polovině 20. století bylo objeveno, že eosinofilie v indukovaném sputu je dobrým indikátorem léčebné odpovědi na astma. Pacienti bez zjevného eosinofilního zánětu v dýchacích cestách na kortikoterapii nereagovali tak dobře jako pacienti s velkým počtem eosinofilů ve sputu. Poznatek o dvou typech astmatu, tzv. eosinofilní a non‑eosinofilní astma, pomáhá například při selekci pacientů určených k léčbě mepolizumabem (protilátka proti IL‑5). Indukované sputum však není tak jednoduché získat, nicméně eosinofilní zánět v dýchacích cestách dobře odráží i eosinofilie v periferní krvi. Dalším markerem dokazujícím přítomnost eosinofilního zánětu je periostin, vydechované NO nebo například koncentrace sérového IgE. Všechny tyto markery popisují jinou složku stejného zánětlivého stavu.
V osmdesátých letech bylo objeveno, že na patofyziologii astmatu se velkou měrou podílejí Th2 lymfocyty. Tyto lymfocyty pomocí produkce cytokinů IL‑4, IL‑5 a IL‑13 indukují a udržují prozánětlivý stav. Překvapivé bylo zjištění, že prozánětlivé cytokiny jsou schopny produkovat i buňky, které nepocházejí z lymfocytární řady (makrofágy, fibrocyty, bazofily etc.). Zdá se, že čím více se na produkci cytokinů podílejí nelymfocytární buňky, tím je onemocnění těžší a s horší odpovídavostí na kortikosteroidy.
Dalším cílem výzkumu biomarkerů v blízké době bude nejspíše tzv. epiteliálně‑mezenchymální trofická jednotka. Epitel dýchacích cest má sám o sobě i bez zánětlivé infiltrace nejspíše schopnost přeměnit se v mezenchymové buňky a dávat vznik subepiteliální fibróze a jiným změnám specifickým pro remodelaci. Je zřejmé, že existují pacienti, u nichž jsou více vyvinuty právě remodelační změny, zánět zde není dominantní známkou. Marker prokazující a sledující vývoj remodelace bez nutnosti bronchiální biopsie by byl velkým pokrokem v diagnostice astmatu.
Zdroj: