Renesance ve využívání blokátorů H2 receptorů
V rámci 7. kongresu České gastroenterologické společnosti ČLS JEP, který se konal virtuálně od 10. do 12. listopadu 2021, zaznělo i satelitní sympozium společnosti PRO.MED.CS, které ukázalo staronový pohled na blokátory H2 receptorů a jejich aktuální využití v léčbě gastrointestinálních chorob.
Z farmakologického pohledu aktuální místo blokátorů H2 receptorů v současné praxi popsal prof. MUDr. Jan Bultas, CSc., z Ústavu farmakologie 3. LF UK Praha. Jak upozornil, spotřeba gastroprotektiv je v České republice značná, převážně se jedná o inhibitory protonové pumpy (PPI), např. omeprazol, v menší míře pak o blokátory histaminových H2 receptorů (H2RI), např. famotidin. Jen v roce 2019 činila jejich spotřeba cca 300 milionů definovaných denních dávek. Kromě dvou zmíněných typů gastroprotektiv jsou v řadě zemí používány také draslík dependentní inhibitory acidity, tzv. prazany, které v EU zatím nejsou dostupné.
Jak prof. Bultas vysvětlil, PPI nepůsobí pouze na úrovni parietálních buněk žaludku, ale inhibují také funkci řady dalších významných transportérů. Ve srovnání těchto tří skupin je podle něho důležitá ireverzibilní inhibice (u PPI) proti kompetitivním inhibicím. Vzestup pH v žaludku je největší u PPI. Dosažení plného efektu je v případě PPI až po několika dnech, zatímco u H2RI a prazanů v rámci několika hodin. Eliminační poločas nemá vzhledem k ireverzibilní inhibici u PPI význam, u obou dalších skupin se pohybuje okolo čtyř až šesti hodin. Typické pro PPI jsou ale jejich výrazné lékové interakce. Jedná se zejména o snížení absorpce léčiv typu slabých kyselin (např. ASA) a inhibici enzymu CYP2C19, který degraduje antidepresiva a naopak aktivuje klopidogrel. U H2RI, kdy pH nestoupá tak výrazně, není absorpce ASA omezena.
K dalším nevýhodám PPI patří, že při dlouhodobém užívání mají negativní vliv na prognózu pacientů. Oproti tomu u famotidinu byla i při dlouhodobém užívání doložena superiorita stran negativního vlivu na prognózu zejména u pacientů s kardiovaskulárním a renálním onemocněním. „Jelikož jsou PPI v současné době výrazně nadužívané, u H2RI lze pravděpodobně očekávat renesanci jejich využívání, a to právě i kvůli negativnímu ovlivnění dlouhodobé prognózy pacientů léčených PPI i pro absenci významných lékových interakcí famotidinu,“ zdůraznil prof. Bultas.
V této souvislosti prezentoval data porovnávající léčbu PPI oproti pacientům bez léčby nebo léčeným H2RI, tj. u dvou porovnatelných kohort indikovaných k léčbě gastroprotektivy. U sledované populace (více než 500 000 pacientů sledovaných až deset let) byl potvrzen vyšší výskyt cévních příhod u pacientů léčených PPI v porovnání s neléčenou populací. Data ukazují v jednotlivých studiích nárůst např. IM o 80 procent, MACE (závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod) o 29 procent, všech vaskulárních příhod a srdečního selhání o 120 procent, resp. v porovnání s léčbou H2RI o pětinu. V ovlivnění celkové mortality byl pozorován oproti skupině léčené H2RI nárůst při léčbě PPI o 25 procent. Řada studií také dokládá, že při dlouhodobém užívání PPI dochází ke zvýšenému výskytu akutního, chronického i terminálního renálního selhání. Vzestup se pohybuje mezi 30 a 100 procenty výskytu.
Důvodů, proč mohou PPI takto negativně ovlivnit prognózu pacienta, je podle prof. Bultase hned několik. Jednak dochází ke změně pH v žaludku (k poruše vstřebávání, změně mikrobiomu atd.), k inhibici vakuolární ATPázy (porucha degradace řady toxinů a metabolitů či nedostatečná aktivace některých enzymů při nedosažení nízkého pH), k inhibici transportního kanálu bivalentních kationtů TRPM6/7 (s hypokalcémií a hypomagnesémií) a v neposlední řadě k častým lékovým interakcím.
Lékové interakce jsou významné zejména u protidestičkových léků. V prostředí s pH nad 3,5 je významně sníženo vstřebávání ASA a inhibicí oxidázy CYP2C19 je výrazně snížena bioaktivace klopidogrelu. „Závažnost těchto interakcí narůstá, zejména pokud si uvědomíme, že PPI užívá cca 10 procent populace, respektive 20 procent seniorů, a protidestičkovou léčbu užívá opět 10 procent populace, respektive 20 procent seniorů. To znamená, že 100 000–200 000 osob v ČR je současně léčeno PPI a ASA nebo klopidogrelem a 20 000 pacientů je léčeno duální protidestičkovou léčbou. To jsou právě ti nejohroženější pacienti s nejvyšším rizikem aterotrombotických příhod,“ upozornil prof. Bultas. Zvýšení mortality a vaskulárních příhod při komedikaci PPI s duální protidestičkovou léčbou potvrdila i metaanalýza 35 observačních studií s 500 000 pacientoroků.
Lékové interakce jsou klinicky závažné, např. dánská analýza ukazuje, že u pacienta s vyšším KV rizikem, který současně užívá ASA a PPI, riziko velkých mozkových příhod a IM stoupá o 40–50 procent proti léčbě samotnou ASA. Naopak data potvrzují, že při používání H2RI ke zvýšení mortality z KV příčin nedochází. Při léčbě H2RI totiž nestoupá pH tak výrazně a absorpce ASA není omezena.
Efekt PPI na účinnost a bezpečnost klopidogrelu ukázala velká metaanalýza 18 studií (18 000 pacientů léčených klopidogrelem a PPI), kde komedikace PPI zvýšila riziko MACE o 38 procent. V evropské populaci oproti asijské byl negativní dopad PPI výraznější, PPI zvýšily riziko MACE o téměř 50 procent.
Ještě vyšší je riziko je v případě podávání PPI spolu s duální protidestičkovou léčbou, tedy ASA s klopidogrelem, zde celková mortalita stoupá o téměř 30 procent, KV riziko roste o třetinu, výskyt IM rovněž o třetinu a výskyt cévní mozkové příhody o 60 procent. Riziko významného krvácení sice klesá o 35 procent, ale nedosahuje statistické významnosti.
Chceme‑li porovnat PPI a H2RI v indikaci gastroprotektivní léčby, jak ukazuje několik analýz Cochraneova institutu, při profylaxi stresového vředu byly jednoznačně lepší PPI, stejně jako při léčbě peptického vředu. V případě funkční dyspepsie byl už efekt zcela srovnatelný, přičemž H2RI měly daleko nižší výskyt nežádoucích účinků, tedy při stejné účinnosti byly bezpečnější.
„Racionální místo využívání H2RI v současné době vidím u funkční dyspepsie, v profylaxi gastrointestinálního krvácení či při antitrombotické léčbě, je‑li zřejmé riziko lékové interakce. U nemocných léčených ASA, klopidogrelem nebo u pacientů léčených antidepresivy bych tedy dal přednost H2RI před PPI. U osob s vysokým kardiovaskulárním rizikem po iktu, po infarktu myokardu je v případě použití PPI riziko zhoršení natolik vysoké, že bych opět doporučil použít blokátory H2 receptorů,“ shrnul prof. Bultas. Na závěr uvedl aktuální metaanalýzu porovnání těchto typů gastroprotektiv v souvislosti s onemocněním COVID 19. Velká analýza devíti observačních studií s více než 21 000 pacientů ukázala, že riziko úmrtí při COVID‑19 při léčbě famotidinem nebylo zvýšeno, naopak bylo číselně o něco nižší. Oproti tomu riziko úmrtí u pacientů užívajících PPI bylo více než dvojnásobně vyšší. „Proto jsou v současné době, kdy nám hrozí riziko nákazy COVID‑19, inhibitory protonové pumpy méně výhodné než blokátory H2 receptorů,“ uzavřel prof. Bultas.
Blokátory H2 receptorů v léčbě nemocí trávicího traktu
Pohled klinického gastroenterologa na postavení H2RI v současné praxi připojil doc. MUDr. Martin Bortlík, Ph.D., primář oddělení gastroenterologie Nemocnice České Budějovice. Jak uvedl, PPI i H2RI se používají zejména v případě tzv. acidopeptických onemocnění, tedy např. u refluxní choroby jícnu, vředové choroby gastroduodenální nebo stále častěji u gastropatie indikované užíváním nesteroidních antirevmatik a antiflogistik a všech s těmito chorobami souvisejících komplikací, z nichž tou nejčastější je akutní krvácení do GIT.
Již na počátku 70. let, kdy byla identifikován histaminový receptor parietální buňky jako struktura související s produkcí kyseliny chlorovodíkové, se farmakologové začali zabývat možností zablokovat aktivaci tohoto receptoru, a tím potlačit kyselou žaludeční sekreci. V polovině 70. let se objevil první H2 blokátor cimetidin, který měl řadu negativních stránek. Vedle krátkého účinku a nutnosti mnoha dávek měl i mnoho nežádoucích účinků zejména v oblasti psychické a psychiatrické nebo prolaktinový efekt vedoucí k sexuálním dysfunkcím. Byl také zdrojem řady lékových interakcí. Ranitidin, druhý lék z počátku 80. let, měl již farmakologické charakteristiky příznivější a riziko NÚ bylo nižší. Nicméně v roce 2019 byla zjištěna přítomnost tzv. N‑nitrosodimetylaminů v přípravcích s obsahem ranitidinu a vzhledem k jejich potenciálnímu karcinogennímu efektu byl lék v roce 2020 definitivně stažen. V té době byl již ale na trhu famotidin, který je dnes jediným zástupcem skupiny H2RI. V porovnání s jeho předchůdcem cimetidinem jde o lék zhruba dvacetkrát účinnější, který lze navíc podávat v jedné denní dávce, je dobře tolerován a má minimum lékových interakcí. „Bohužel společným negativním rysem všech H2 blokátorů je vznik tolerance, kdy při dlouhodobé terapii dochází ke snížení efektu,“ uvedl doc. Bortlík.
V současné době jsou spolu s preferenčními PPI používány H2RI jak v léčbě acidopeptických onemocnění, tak zejména z důvodů profylaktických u pacientů, u nichž je snaha minimalizovat riziko krvácivých komplikací při užívání kardioprotektivních léků a nesteroidních antirevmatik. Antisekreční terapie je používána i u některých vzácnějších chorob, jako je např. exokrinní pankreatická insuficience.
Nástupem PPI do klinické praxe vyvstala otázka rozdílu v účinnosti mezi PPI a H2RI. Jedna z prvních studií z roku 1993, porovnávající efekt famotidinu a omeprazolu u pacientů s peptickým vředem, ukázala, že v hojení vředu byl sice po dvou týdnech léčby statisticky lepší PPI, ale po čtyřech týdnech se již začal efekt vyrovnávat a navzdory numericky vyššímu efektu omeprazolu již statisticky významného rozdílu dosaženo nebylo. „Ukázalo se, že při několikatýdenní terapii se klinický efekt těchto přípravků začíná vyrovnávat. Rozdíl je v rychlosti nástupu účinku, kdy u pacientů léčených omeprazolem došlo k rychlejšímu vymizení obtíží,“ popisuje doc. Bortlík.
Pokud jde o pacienty kriticky nemocné, hospitalizované na JIP, existuje řada prací potvrzujících, že podávání H2 blokátorů může být u těchto nemocných výhodnější a může snižovat mortalitu ve srovnání s těmi, kteří užívají PPI. Rozsáhlá studie PEPTIC (cca 27 000 pacientů z 50 JIP v pěti zemích) porovnávala 90denní mortalitu u pacientů profylakticky léčených PPI nebo H2RI. Ukázalo se, že numericky vyšší počet úmrtí byl ve skupině pacientů s PPI, nicméně statistický rozdíl byl na hranici významnosti.
Další oblastí, kde lze porovnávat efekt H2RI s PPI, je eradikační terapie u pacientů s helicobacterovou infekcí, kde některé práce ukazují srovnatelný efekt. Rovněž metaanalýza tří randomizovaných studií hodnotících profylaktický účinek H2 blokátorů u pacientů, kteří užívají ASA, potvrzuje, že H2RI jsou v této indikaci efektivní. Jak doc. Bortlík připomíná, jde o důležitou informaci zejména v kontextu NÚ inhibitorů protonové pumpy. Účinnost PPI a H2RI byla porovnávána také u pacientů s Helicobacter negativními vředy, u nichž je předpokládáno vyšší riziko recidivy lézí, zde se také ukázal efekt famotidinu s PPI srovnatelný.
Jedním z problémů dlouhodobého užívání PPI může podle doc. Bortlíka být prolomení antisekrečního účinku v nočních hodinách, tzv. noční acid breakthrough, kdy žaludeční pH klesne pod hodnotu 4 po dobu nejméně jedné hodiny. Tato situace může být efektivně řešena právě přidáním H2 blokátoru. Opodstatněné využití H2RI potvrzují i studie u pacientů s funkční dyspepsií, které potvrdily vyšší účinnost famotidinu oproti placebové skupině.
„Famotidin je v současné době jediný v ČR dostupný H2 blokátor. Je efektivní v léčbě funkční dyspepsie a nástup jeho účinku je v této indikaci rychlejší než v případě PPI. Měl by být lékem volby u pacientů, kteří inhibitor protonové pumpy netolerují, může být doplňkem u nemocných s nočním poklesem acidity a s ním spojených potíží. Je srovnatelnou alternativou PPI u pacientů, kteří vyžadují profylaxi krvácivých komplikací a jsou v kritickém stavu. Zde je dokonce famotidin spojen s nižší mortalitou. H2 blokátory jsou efektivní i v eradikační léčbě helicobacterové infekce, v profylaxi krvácení při léčbě ASA a v profylaxi krvácení a rekurence Helicobacter negativních vředů, nicméně v praxi jsou zde obvykle lékem 2. volby. Famotidin je dostupný jak v perorální, tak v intravenózní formě,“ shrnul doc. Bortlík.
Typický pacient pro H2 blokátory
Konkrétní kazuistiky ukazující využití blokátorů H2 receptorů v praxi prezentoval ambulantní gastroenterolog MUDr. Luděk Hrdlička, ResTrial GastroEndo Praha, podle něhož se zřejmě nacházíme na začátku období renesance používání blokátorů H2 receptorů v klinické praxi. Na příkladech tří recentních kazuistik se pokusil definovat optimální profil pacientů, kteří mohou z léčby H2RI profitovat.
Kazuistika č. 1 – žena 34 let, pyróza od 2. těhotenství v r. 2019, po porodu byla provedena její vůbec první horní endoskopie, která diagnostikovala malou brániční kýlu a refluxní ezofagitidu st. B. Nasazena byla léčba PPI (omeprazol 2× 20 mg denně). Stav se zlepšil, přetrvávala mírná pyróza zejména nad ránem a po snídani. Došlo ke změně medikace na esomeprazol (1× denně 40 mg), avšak bez změn a stav zůstával z pohledu pacientky ne úplně uspokojivý. „Začátkem roku 2021 přišla pacientka do naší ambulance, provedli jsme kontrolní endoskopické vyšetření, které potvrdilo brániční kýlu a známky lehké reziduální refluxní ezofagitidy, při zachování dosavadní medikace (esomeprazol 40 mg denně). K této léčbě jsme následně přidali famotidin (40 mg večer), což vedlo k vymizení ranní pyrózy. V současné době je již 9 měsíců zcela bez obtíží, kombinační léčbu PPI a H2RI toleruje velmi dobře bez jakýchkoli NÚ, v říjnu 2021 byla provedena kontrolní gastroskopie a nebyly zaznamenány žádné makroskopické ani mikroskopické známky refluxní ezofagitidy.“
Kazuistika č. 2 – žena 41 let bez chronických onemocnění. Po prodělání infekce COVID‑19 v lednu 2020 se objevily bolesti v epigastriu, zejména nalačno. Bez alarmujících symptomů (hubnutí, krvácení atd). Rozsáhlé vyšetření, včetně laboratorního, ultrazvukové vyšetření břicha bylo s negativním nálezem, stejně jako horní endoskopie. Diagnóza byla uzavřena jako funkční dyspepsie typu epigastric pain syndromu. Nasazeny byly PPI, které měly velmi dobrý efekt hned od druhého dne, ale bohužel se objevily obtíže nové jako NÚ této léčby. Pacientka vyvinula široké spektrum NÚ na různé PPI, po omeprazolu měla průjem, po pantoprazolu bolesti hlavy, po esomeprazolu průjem a sucho v ústech atd. „Medikaci vždy vydržela užívat kolem dvou týdnů, pak bylo nutné PPI vysadit. Po tom, co se vyzkoušelo celé spektrum molekul PPI, jsme nasadili famotidin (40 mg na noc). Pacientka je od té doby bez bolesti v epigastriu, léčbu toleruje dobře a nyní referuje setrvalý efekt a dobrou toleranci medikace cca čtyři měsíce,“ popsal MUDr. Hrdlička.
Kazuistika č. 3 – žena 61 let, metabolický syndrom – diabetes 2. typu, obezita, hyperurikémie, hypertenze, hypercholesterolémie. Důležitá pro tento klinický případ byla anamnéza pokročilé a obtížně léčitelné osteoporózy. Z chirurgické anamnézy je po cholecystektomii a apendektomii. Je dlouhodobá a silná kuřačka a pravidelně užívá alkohol. V medikaci je zastoupena kombinovaná hypertenzní léčba, metformin, statin, alopurinol, medikace proti osteoporóze. Zhruba před deseti lety se u pacientky objevily typické refluxní potíže, do r. 2018 léčena ad hoc antacidy, pro zhoršení stavu byla v roce 2018 provedena gastroskopie, která potvrdila hiátovou hernii a refluxní ezofagitidu st. B. Nasazen byl omeprazol (20 mg 2× denně), po němž symptomy rychle ustoupily, pro komfort pacientky byla léčba změněna na esomeprazol (1× 40 mg) a dlouhodobě byla bez pyrózy a jiných refluxních obtíží. Problémy nastaly začátkem roku 2021, kdy se na internetu setkala s články zmiňujícími NÚ u PPI v souvislosti s osteoporózou a z obavy z jejího zhoršení léčbu PPI vysadila. Do tří týdnů očekávaně došlo k návratu pyrózy, OTC antacida měla jen parciální efekt. Navrhovaný návrat k PPI nadále pro pokročilou osteoporózu odmítá. Gastroskopie potvrdila malou hiátovou hernii a RE st. B. „S pacientkou jsme se domluvili o nasazení H2RI, proti kterým neprotestovala a neodmítá je užívat (famotidin 40 mg večer), došlo k zásadnímu zlepšení, ale přetrvávala odpolední pyróza, proto byla dávka zvýšena na 40 mg ráno a večer a pacientka je nyní již šest měsíců zcela bez obtíží s velice dobrou compliance k této medikaci,“ uvedl MUDr. Hrdlička.
Jak shrnul, blokátory H2 receptorů mají podle něho stálý, možná nově i vyšší potenciál využití v klinické praxi, a to zejména v indikacích, kdy je u pacienta zaznamenán: