Renesance lithia v psychiatrii

Součástí letošní 60. psychofarmakologické konference v Jeseníku bylo i sympozium mapující téměř sedmdesátiletou historii lithia v české i světové psychiatrii. Zatímco od 70. let minulého století účinnost tohoto léku klesala, v posledních letech se situace mění a tento lék se opět vrací do klinické praxe. Stále jej však doprovází řada otazníků, ale i předsudků.

Za jedno z nejpozoruhodnějších psychofarmak v historii označil lithium (Li) v úvodu přednášky prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych. Tento stopový prvek (jednomocný kationt objevený v r. 1817) je jak svou podstatou, tak historií naprosto odlišný od všech ostatních psychotropních látek. Mimo jiné i proto, že se od zavedení do klinické praxe před téměř šedesáti lety drží na trhu jako stále nejúčinnější thymoprofylaktikum.

V počátcích stál John Cade, který již v roce 1949 informoval o tom, že lithiové soli mohou tlumit psychotický neklid. Tehdy podal lithiovou sůl několika pacientům trpícím mánií, depresí a schizofrenií. Zatímco u nemocných se schizofrenií a depresí neshledal žádný účinek tohoto léku, u manických pacientů došlo ke zklidnění. Několik nemocných sledoval i nadále a jako první v psychiatrii přišel s myšlenkou farmakoprofylaxe.

Cade se domníval, že mánie je vnitřní intoxikací něčím, čeho se u deprese nedostává, nebo naopak je způsobena deficitem něčeho – a tím by právě mohl být stopový prvek lithium. Tehdy navrhl léčbu 1 200 mg citrátu nebo 600 mg karbonátu třikrát denně. Závěr jeho úspěšných pozorování tehdy zněl, že mánie je zřejmě způsobena nedostatkem lithia. Ačkoli šlo o nesprávnou úvahu, vedla k dobrému cíli. I když navzdory řadě dalších pozorování v 50. letech lithium nedostalo souhlas FDA (k tomu došlo až v roce 1970, kdy bylo již přes dvacet let na trhu), stalo se středem zájmu.

Role českých expertů

V historii lithia sehrála důležitou úlohu i česká psychiatrie. Miloš Vojtěchovský jako první na světě publikoval v roce 1956 poznatky o antidepresivních účincích Li. Lubomír Hanzlíček již v padesátých letech zkoušel Li u agitovaných oligofreniků a byl zklamán jeho nežádoucími účinky, takže k profylaktickému zkoušení přistupoval s maximální opatrností. Pavel Grof byl pak u nás prvním, kdo použil Li profylakticky a v roce 1967 o tom publikoval zprávu. Oldřich Vinař sledoval souvislost Li+ a cholesterolu a výskyt mánie jako příznak z odnětí lithia. Významnou úlohu sehrál i Jaromír Švestka, který poprvé poukázal na to, že po léčbě lithiem klesá počet sebevražd, což bylo paralelně a následně potvrzeno i ve světě.

Ačkoli v 60. a 70. letech byla profylaktická účinnost Li zhruba 66 procent, do 90. let klesla na pouhých 40 procent. „Zajímavý je pohled na klinickou farmakologii v oblasti antidepresiv a antipsychotik, kde je zřejmé, že od 80. let dochází k nárůstu účinnosti placeba a zároveň poklesu účinnosti některých léků, které dříve byly výrazně účinné. To platí i pro lithium. Někteří to přičítají změně populace testovaných pacientů v akademických centrech, kteří se vzhledem k přísným kritériím výběru pro účast v klinických hodnoceních stále více vzdalují od reálného života,“ připomněl prof. Höschl s tím, že do studií AD nesmějí být začleněni např. suicidiální pacienti, pacienti s komorbiditami nebo závislostmi, což je v rozporu s reálnou praxí v ambulanci, kde dnes téměř všichni pacienti mají komorbidity a/nebo užívají alkohol. Dalším možným důvodem poklesu účinnosti lithia může být i skutečnost, že díky jeho úspěchu jsou jím léčeny stále těžší a rezistentnější případy, do studií se zařazuje stále víc atypických diagnóz, přibývá komorbidit a mění se genofond populace.

Opětovný vzestup outsidera

Na návrat lithia do klinické praxe se ve své přednášce zaměřil MUDr. Tomáš Novák, Ph.D.:

• 80. léta – ústup lithia a vzestup antiepileptik v léčbě bipolární afektivní poruchy (BAP),

• 90. léta – přechod od antipsychotik první generace k druhé generaci a postupný vzestup jejich užívání i u BAP, uzavírání lithiových klinik,

• kolem roku 2000 – Li je bráno jako tradiční, ale spíše okrajové léčivo s nedostatečnými důkazy o účinnosti z pohledu EBM (evidence‑based medicine), v klinické praxi dominují AP2 a antiepileptika,

• po roce 2000 – Li se objevuje v řadě randomizovaných klinických studií jako standard/kontrolní aktivní látka, v klinické praxi je však stále na okraji zájmu,

• po roce 2010 – lithiová renesance – a to nejen v klinických studiích, ale i studiích epidemiologických, zobrazovacích, genetických a také v doporučených postupech:

• 2012–2013 – doporučené postupy pro udržovací léčbu bipolární afektivní poruchy (BAP):

• Světová federace společností pro biologickou psychiatrii: 1. volba ARI, LAM, QUE a Li+,

• Kanadská společnost pro léčbu poruch nálad a úzkostných poruch a Mezinárodní společnost pro bipolární poruchu: 1. volba VAL, OLA, QUE, LAM, RIS, ZIP a Li+;

• 2014–2017 – doporučené postupy II

• Národní institut pro zdraví a klinickou excelenci: 1. volba Li+, jako 2. krok při neúčinnosti či intoleranci Li+ doporučuje VAL, OLA, QUE,

• Britská společnost pro psychofarmakologii: 1. volba Li+, změna jen při intoleranci nebo neúčinnosti Li+,

• Mezinárodní kolegium pro neuropsychofarmakologii: 1. volba Li+ nebo AP2, 2. volba Li+, nebylo‑li v 1. kroku.

Za svůj návrat na výsluní vděčí lithium mimo jiné i řadě recentních studií, z nichž byla připomenuta např. studie BALANCE, která nedokázala spolehlivě potvrdit přínos kombinované léčby (Li a VAL) ve srovnání s monoterapií lithiem. Studie Trial 144 ukázala, že u pacientů stabilizovaných během akutní léčby vedlo pokračování užívání quetiapinu v porovnání s přechodem na placebo k významnému prodloužení doby k recidivě manické i depresivní epizody. Přechod na Li byl nicméně také účinnější než placebo v prevenci manických a depresivních příhod. Metaanalýza studií od roku 2000 uvádí: „Jelikož není k dispozici žádný jiný lék, který by měl tak rozsáhlé a konzistentní důkazy o své účinnosti, zůstává Li v této indikaci nejcennější léčbou.“ A konečně síťová metaanalýza srovnání monoterapií Li+, VAL, CBZ, LAM, QUE, OLA, ARI, PAL, RIS ukazuje, že pouze Li+ a QUE fungují preventivně proti mánii i depresi, a doporučuje: „S ohledem na účinnost při prevenci manických i depresivních epizod a nejvyšší kvalitu důkazů by mělo lithium zůstat léčbou první volby v dlouhodobé léčbě bipolární poruchy i přes jeho nižší snášenlivost.“ Navíc ani opakovaná analýza studií nepotvrdila předchozí nálezy o superioritě olanzapinu nad lithiem v udržovací léčbě bipolární poruchy.

Dlouhodobý potenciál lithia u BAP

Studií přicházejících s pozitivními názory na lithium je celá řada a jejich počet narůstá. „Dostupné důkazy jasně ukazují, že pacienti s bipolární poruchou by měli být léčeni primárně lithiem, v některých případech v kombinaci s antipsychotiky, zvláště při léčbě akutních fází, a občas z důvodů intolerance nebo neúčinnosti Li i antiepileptiky. Užívání AD by mělo být omezeno pouze na období depresivních epizod,“ citoval MUDr. Novák závěry jedné z posledních přehledových prací na téma udržovací léčby BAP. Lithium jako 1. volba se nyní doporučuje v dlouhodobé léčbě BAP zejména proto, že působí preventivně v manických, depresivních i smíšených epizodách. Na jeho straně stojí i fakt, že důkazy o jeho účinnosti jsou nejsilnější mezi všemi stabilizátory nálady a má nejlépe zdokumentovaný efekt dlouhodobé expozice, stejně jako i antisuicidiální účinky. Jeho další výhodou je, že trvání bipolární poruchy nesnižuje šanci na úspěch, tedy že na lithium není nikdy pozdě. I přes jeho nesporné výhody však MUDr. Novák nesouhlasí s tím, že by Li mělo být předepisováno plošně. Jednoznačný efekt lze podle něho pozorovat u 20–25 procent pacientů. Varuje před situací, která zde byla již v minulosti, kdy se Li začalo dávat ve velkém a posléze se ukázalo, že účinek není i vzhledem k měnícímu se profilu pacientů tak oslnivý. Nejlépe podle něho z léčby Li profitují nemocní s tzv. lithiovým fenotypem, tedy s klasickým obrazem BAP i s remisemi mezi epizodami a s absencí komorbidit.

Doporučené postupy dnes směřují k nízkým iniciálním dávkám (300–450 mg na noc), finálně 600–1 200 mg večer. Jednoznačně se mění doporučení, jak dávkovat Li, přičemž dnes se preferuje dávkování pouze jednou denně, obvykle večer. Nasazovat je lze v jakékoli fázi choroby, v manické obvykle v kombinaci s antipsychotiky. U deprese bývá efekt Li nedostatečný, a proto se často kombinuje s antidepresivy nebo AP2, nicméně po dosažení remise se přechází na monoterapii Li. První rok léčby Li je možno považovat za testovací. Jsou sice pacienti, kteří na léčbu odpovědí již během 2–3 týdnů, ale řadě nemocných to trvá déle a je s tím třeba počítat. Ani objevení se nových epizod by nemělo být důvodem k přerušení léčby Li, ale impulsem k jeho případné kombinaci s jinými léky.

Nejvýznamnější benefity lithia

I podle slov prof. Pavla Grofa, MD, PhD, FRCP(C), má užívání lithia v psychiatrii stejně jako bipolární porucha svá dole a nahoře. „Po počátečním rozmachu následovala desetiletí úpadku, aby v poslední době došlo díky novým objevům k jeho renesanci. Ta má hned několik důvodů, např. potvrzení jeho antisuicidiálníhu účinku. Renesance lithia je dobrá zpráva, tou špatnou je, že i nadále panují určitá nedorozumění, např. co se týče šíře benefitů lithia, jeho antidepresivního efektu nebo některých nežádoucích účinků při dlouhodobé léčbě,“ uvedl prof. Grof. Zásadním přínosem Li je jeho stabilizující, ale i antisuicidální, antipsychotický a antimanický efekt. K dalším dnes již zřejmým benefitům lithia patří i účinek antidepresivní, neuroprotektivní, dále se uvádí, že snižuje mortalitu, působí hematopoeticky a antiepilepticky.

Lithium bylo vyzkoušeno u řady psychiatrických stavů: bipolární porucha, rekurentní depresivní porucha, schizoafektivní porucha, schizoafektivní psychóza, cykloidní psychóza, impulsivní agresivita, alkoholismus, patologická hypersexualita, transvestitismus, syndrom předmenstruačního napětí, drogová závislost, akutní úzkost, obsedantně kompulsivní neuróza, anorexie nebo psychosomatická porucha. Lithium v psychiatrii mělo své vrcholy i pády a navzdory více než padesáti letům jeho užívání v klinické praxi není ani dnes často správně vnímáno. Podle odborníků je však třeba uvědomit si zejména různorodost benefitů, které tento lék nabízí, stejně jako skutečnost, že je lékem pro stabilizaci klinického typu bipolární poruchy. Lithium již prokázalo i antidepresivní účinky v akutní a profylaktické léčbě. Nežádoucí účinky dlouhodobého užívání lithia jsou ale stále někým přeceňovány, jinými naopak podceňovány. Je tedy zřejmé, že lithium rozhodně není ani v české, ani ve světové psychiatrii uzavřenou kapitolou.

MĚLI BYSTE VĚDĚT…

Léčba bipolární afektivní poruchy

Antipsychotika druhé generace (AP2): OLA (olanzapin), RIS (risperidon), QUE (quetiapin), ZIP (ziprasidon), ARI (ariprazol), PAL (paliperidon),

Thymoprofylaktika (stabilizátory nálad): Li+ (lithium), VAL (valproát), LAM (lamotrigin), CBZ (karbamazepin).

Zdroj: MT