Renální karcinom – současné možnosti biologické léčby
MUDr. Ivo Kocák, Ph.D., MUDr. Ilona Kocáková, Ph.D.
Klinika komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu, Brno
Cytokinová terapie pokročilého renálního karcinomu byla standardem téměř 15 let. Teprve nedávno zavedená cílená terapie vedla ke změně terapeutických schémat a využití biologické léčby. Imunoterapie nám dnes slouží jako srovnávací standard s novými léky. Medián přežití při léčbě interferonem alfa u pacientů s generalizovaným renálním karcinomem po nefrektomii je 13,6 měsíce vedle 7,8 měsíce u pacientů bez nefrektomie. [1,2] Udávané celkové odpovědi (ORR) jsou u imunoterapie kolem 15 procent. Obdobné výsledky jsou dosahovány s interleukinem 2.
Cílená terapie se projevuje zásahem především do angiogeneze, proliferace a apoptózy.
[3,4] Tzv. světlobuněčný karcinom představuje 85 % renálních karcinomů. Je o něm známo, že ve vysokém počtu vykazuje mutaci VHL genu. Geneticky abnormální gen VHL vede ke snížené produkci a malfunkci proteinu VHL buňkami renálního karcinomu. Tímto je dán základ pro poruchu regulace celé angiogeneze. Protein VHL nedostatečně odbourává hypoxický inducibilní faktor (HIF-α), který je tedy v relativním nadbytku a vytváří komplex s HIF-β. Celý komplex přechází do jádra nádorové buňky, kde autokrinní stimulací zvyšuje transkripci genů pro vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF) a destičkový růstový faktor (PDGF). Tyto cytokiny považujeme za jedny z nejmohutnějších stimulů angiogeneze. Na povrchu pericytů a endotelií se vyskytují receptory pro PDGF (PDGF-R) a VEGF (VEGF-R). Oba nadměrně produkované cytokiny VEGF a PDGF po aktivaci receptorů vedou ke stimulaci růstu endotelií a pericytů a nádorovými buňkami indukované novotvorbě kapilár (viz obrázek 1).
Cílenou terapií lze angiogenezi ovlivnit vyvázáním VEGF v extracelulárním prostředí protilátkou, což je mechanismus účinku bevacizumabu. Dále za pomoci tzv. malých molekul (sunitinibu, sorafenibu). Tyto snadno pronikají do nitra pericytů a endotelií a na vnitřní straně VEGF-R či PDGF-R blokují tyrosinkinázovou aktivitu a inhibují signální cesty vedoucí k nádorové angiogenezi. Sorafenib může v této souvislosti blokovat i intracelulární signální dráhu serin-threonin. Dále se v léčbě generalizovaného renálního karcinomu uplatňují tzv. mTOR inhibitory (viz obrázek 2).
Studie potvrzují účinnost sunitinibu
Sunitinib malát je multikinázový inhibitor. Má schopnost ovlivnit intracelulární receptory pro tyrosinkinázu, receptor pro destičkový růstový faktor (PDGF-R alfa, PDGF-R beta), receptor pro vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF-R 1, 2, 3) a receptory pro c-KIT, Flt3, CSF-1R, RET.
Svou protinádorovou účinnost prokázal sunitinib v randomizovaných studiích v II. a I. linii léčby u generalizovaného renálního karcinomu.
Výsledky léčby sunitinibem dokumentovaly dvě studie fáze II. Obě zařazovaly pacienty předléčené imunoterapií, v druhé studii bylo v zařazovacích kritériích požadováno radiografické stanovení progrese onemocnění a nutnost předchozí nefrektomie. [5,6]
Standardní dávka sunitinibu je 50 mg/den, doba podávání jsou čtyři týdny, následuje dva týdny pauza, celkově jeden cyklus trvá šest týdnů. Podle RECIST kritérií byla zaznamenána celková odpověď 42 procent. Aktualizovaná data z ASCO 2007 od 168 hodnotitelných pacientů ukazují na dosaženou celkovou odpověď 45 %, medián doby do progrese onemocnění (PFS) je 8,4 měsíce a medián přežití je 22,3 měsíce, což je výrazně lepší výsledek než dosud uváděná data získaná při aplikaci imunoterapie. [7]
Výborné výsledky dosažené u předléčených pacientů iniciovaly vznik randomizované studie fáze III, kde sunitinib byl randomizován s interferonem alfa (IFN alfa) u pokročilého renálního karcinomu dosud nepředléčeného. Do dvou skupin bylo náhodně rozděleno 750 pacientů se světlobuněčným renálním karcinomem, 375 nemocných do léčebné větve se sunitinibem a 375 do větve s IFN alfa. První výsledky byly demonstrovány na výročním zasedání ASCO 2006. O rok později byly uvedeny další analýzy. Aktualizovaná data uvádějí medián trvání léčby sunitinibem 11 měsíců versus čtyři měsíce pro léčené IFN alfa. [8,9] V rameni klinické studie u pacientů léčených sunitinibem byla dosažena celková odpověď 44 % proti 11 % u nemocných léčených interferonem alfa. Byly zaznamenány čtyři kompletní remise (CR) u léčených sunitinibem a dvě CR u léčených IFN alfa, což může mít význam z hlediska dlouhodobého přežití. Doba do progrese onemocnění představovala ve skupině léčených sunitinibem 11 měsíců proti čtyřem měsícům u léčených IFN alfa. Rovněž byla provedena analýza mediánu PFS ve vztahu k známým prognostickým faktorům u renálního karcinomu (viz tabulku 1). Sunitinib prokázal, že je účinnější než interferon alfa u všech podskupin pacientů s metastatickým renálním karcinomem (viz tabulku 2).
Jako prediktory delšího PFS byly pro léčené sunitinibem statisticky významné: koncentrace hemoglobinu (nad 130 g/l pro muže a nad 115 g/l pro ženy), ECOG skóre 0, počet metastatických míst 0 až 1 a čas od diagnózy k léčbě delší než 1 rok. Sunitinib prokázal ve srovnání s IFN alfa v klinické studii fáze III vyšší účinnost v 1. linii léčby metastatického renálního karcinomu. Sunitinib signifikantně zvyšuje celkové odpovědi i PFS. Svůj klinický benefit prokazuje ve všech podskupinách pacientů s různými rizikovými faktory.
Sorafenib
Sorafenib je malá molekula, inhibující intracelulární transdukci cytokinového signálu angiogeneze – serin/threonin kinázu Raf (c-raf, b-raf) a jiné receptorové kinázy VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, Flt3 a c-kit.
Nejvýznamnější studie, která vedla k zařazení sorafenibu do léčby renálního karcinomu, byla studie TARGET. [10,11] Jednalo se o randomizovanou multicentrickou dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou studii fáze III. Byli do ni zařazováni pacienti se světlobuněčným renálním karcinomem, kteří byli v posledních osmi měsících předléčeni imunoterapií, celkový stav dle stupnice ECOG byl 0 či 1 a měli nízké nebo střední prognostické riziko dle prognostických faktorů.
Primárním sledovaným ukazatelem byla celková doba přežití (OS), sekundární sledované ukazatele byly: doba do progrese onemocnění, míra léčebné odpovědi (ORR) a kvalita života. Celkem bylo do studie zařazeno 903 pacientů, rozdělených do dvou ramen. Aplikovaná dávka sorafenibu byla 400 mg dvakrát denně kontinuálně. Plánovaná analýza PFS v lednu 2005 prokázala, že sorafenib prodloužil proti placebu dvojnásobně dobu přežití bez progrese (24 týdnů vs. 12 týdnů). Signifikantní vliv na PFS vedl k pozměnění protokolu studie. Pacienti s progresí v placebové skupině mohli přejít na léčbu se sorafenibem, tzv cross-over. Následně 216/452 (48 %) pacientů přešlo z placebové skupiny na podání sorafenibu. Tímto cross-over zásadně ovlivnil data k hodnocení celkové doby přežití. Pokud však ve finální analýze doby celkového přežití byla srovnávána data skupiny léčené sorafenibem (17,8 měsíce) s daty o celkovém přežití skupiny na placebu před cross-overem (14,3 měsíce), bylo statisticky významného výsledku dosaženo.
V randomizované studii fáze II byla ověřována bezpečnost a účinnost sorafenibu vs. interferon alfa u nepředléčených pacientů se světlobuněčným renálním karcinomem. [12] Celkem 189 pacientů bylo randomizováno do dvou skupin; k podávání sorafenibu 400 mg p.o. dvakrát denně nebo k podání IFN alfa. V případě progrese byla pacientům dána možnost zvýšení sorafenibu na 600 mg dvakrát denně nebo mohli přejít z IFN alfa na sorafenib 400 mg dvakrát denně. Základním cílem byl PFS. Studie prokázala stejnou účinnost v obou sledovaných ramenech. Incidence nežádoucích účinků byla v obou větvích podobná. Kožní toxicita (rash a hand-foot skin reaction) a průjem se vyskytovaly více v rameni se sorafenibem, flu-like syndrom byl více zastoupen v rameni s IFN alfa. Co se týče základního ukazatele ve studii (PFS), v rameni pacientů léčených sorafenibem bylo dosaženo 5,7 měsíce do progrese onemocnění, v rameni léčených IFN alfa to bylo 5,6 měsíce. Při hodnocení druhé části studie byl PFS 5,3 měsíce ve skupině u pacientů, kteří přešli z IFN na sorafenib. U pacientů se zaznamenanou progresí onemocnění při dávce sorafenibu 400 mg, jimž se zvyšovala dávka sorafenibu na 600 mg, byl zaznamenán PFS 3,6 měsíce. Eskalace dávky sorafenibu byla dobře tolerována. Navýšení dávky bylo objektem zájmu i jiné studie, kdy se hodnotily objektivní odpovědi dávkové eskalace v měsíčních intervalech u sorafenibu na 600 mg dvakrát denně p.o. a dále na 800 mg dvakrát denně p.o. Maximální dávky bylo dosaženo u 93 % sledovaných (41 z 43 nemocných). Zajímavé jsou i získané odpovědi. Bylo dosaženo 55% OR se 16% CR. [13]
Bevacizumab
Bevacizumab je rekombinantní monoklonální anti-VEGF-A protilátka, která má schopnost vázat, a tím neutralizovat cirkulující cytokin VEGF-A. Tímto se zabrání stimulaci VEGF-R a spuštění kaskády dějů vedoucí k angiogenezi. Bevacizumab prokazuje svoje přesvědčivé antiangiogenní účinky v léčbě kolorektálního karcinomu, kde má již zabudováno místo v léčebné strategii. Byl klinicky testován i v II. a I. linii léčby renálního karcinomu.
V randomizované studii II. fáze bylo zařazeno 116 pacientů s metastatickým renálním karcinomem po selhání léčby s interleukinem 2. Pacienti byli randomizováni do tří skupin: 37 pacientů přijímalo nízkou dávku bevacizumabu (3 mg/kg), 39 pacientů mělo vysokou dávku bevacizumabu (10 mg/kg) a 40 pacientů bylo na placebu. Bevacizumab byl podáván v intervalu dvou týdnů. Bylo zaznamenáno signifikantní prodloužení času do progrese mezi skupinou s vysokodávkovaným bevacizumabem a placebem (4,8 měsíce vs. 2,5 měsíce), nebyly zaznamenány rozdíly v přežití mezi jednotlivými skupinami. Ve druhé linii bevacizumab navodil 10 % celkových odpovědí. [14]
Randomizovaná studie fáze III (AVOREN) zařazovala pacienty s renálním karcinomem, dominantně se světlobuněčným karcinomem, dosud nepředléčené, a randomizovala je do dvou ramen: bevacizumab 10 mg/kg v intervalu 2 týdny plus IFN alfa 9 MIU sc. třikrát týdně versus IFN alfa v monoterapii ve stejném dávkování s placebem. Celkem bylo ve studii léčeno 641 pacientů, primárním cílem studie bylo stanovení přežití. Výsledky studie byly prezentovány na ASCO 2007. [15] Přidání bevacizumabu k IFN alfa vs. interferon alfa v monoterapii prokázalo signifikantní prodloužení PFS, 10,2 měsíce vs. 5,4 měsíce v celé léčené skupině. Byla-li provedena stratifikace dle prognostických faktorů, byly zaznamenány vysoce statisticky významné rozdíly v PFS mezi oběma sledovanými skupinami. PFS ve skupině s příznivou prognózou bylo 12,9 vs. 7,6 měsíce a ve skupině se středním rizikem 10,2 vs. 4,5 měsíce. Při vyhodnocení PFS u podskupiny pacientů, kde pro toxicitu musel být redukován IFN alfa na 6 MIU sc. třikrát týdně, byl v rameni s bevacizumabem PFS 12,4 měsíce a v rameni léčených IFN alfa 6 MIU sc. s placebem bylo PFS 7,7 měsíce. Bylo prokázáno, že redukce dávky interferonu alfa snižuje toxicitu režimu, ale nesnižuje účinnost. Stran ORR bylo v rameni bevacizumab/IFN alfa dosaženo 30,6 % vs. ORR 12,4 % v rameni s interferonem alfa/placebo. V době hodnocení byl rovněž zaznamenán trend ke zlepšení přežití (OS). V rameni placebo/IFN alfa bylo OS 19,8 měsíce, v rameni bevacizumab/IFN alfa nebylo mediánu OS zatím dosaženo.
Temsirolimus
Další využitelnou možností v biologické léčbě renálního karcinomu je temsirolimus. Jedná se o inhibitor mammalian target of rapamycin (mTOR) kinázy. Kináza mTOR je součástí intracelulárních signálních drah souvisejících s angiogenezí, růstem a proliferací nádorových buněk. Účinnost temsirolimu byla prokázána v druhé předběžné analýze randomizované studie III. fáze u pacientů s pokročilým renálním karcinomem, kteří měli tři a více negativních prognostických faktorů. [16] Byli zařazováni nemocní se všemi histologickými typy renálního karcinomu, světlobuněčný karcinom byl zastoupen v přibližně 80 % v jednotlivých ramenech. Jednalo se o nepředléčené pacienty a celkem bylo do studie zařazeno 626 pacientů. Základním sledovaným ukazatelem bylo celkové přežití. Pacienti byli randomizováni do tří ramen:
A – monoterapie IFN alfa v eskalaci na 18 MIU sc. třikrát týdně,
B – temsirolimus 25 mg,
C – temsirolimus 15 mg s IFN alfa 6 MIU třikrát týdně.
Temsirolimus byl podáván týdně v 30- až 60min. infuzi. Skupina pacientů, kteří přijímali samotný temsirolimus, měla signifikantní zlepšení v celkovém přežití, primárním cílem klinické studie byla celková doba přežití. Medián OS byl 10,9 měsíce pro pacienty s temsirolimem v monoterapii (rameno B) versus 7,3 měsíce u pacientů s IFN alfa v monoterapii (rameno A). Sekundárním cílem studie byla doba do progrese onemocnění (PFS). V rameni B byl PFS 5,5 měsíce, v rameni A pak 3,1 měsíce. Kombinace temsirolimus plus INF alfa nezvyšovala signifikantně celkovou dobu přežití, ale pouze zvyšovala nežádoucí účinky.
Biologická léčba přináší nové možnosti
Léčba renálního karcinomu dnes nabízí možnosti uplatnění celé řady biologických léků. S přicházejícími klinickými studiemi se zpřesňují indikace jednotlivých účinných látek, rozšiřují se možnosti uplatnění v adjuvanci a neoadjuvanci. Otázka je, v jaké sekvenci jednotlivé léky využít co nejúčelněji. Některé odpovědi již přinášejí výsledky provedených studií. Dále budou přicházet výsledky klinického výzkumu studujícího kombinace cytokinů a biologických látek a jednotlivých biologických látek navzájem ve snaze zvýšit efektivitu léčby. Jedno se však již prokazatelně z provedených studií ozřejmilo. Renální karcinom je dnes díky biologické léčbě onemocnění snadněji ovlivnitelný. Biologická léčba se stala standardem v I. a II. linii léčby renálního karcinomu.
Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 7/2008, strana KAM3
Zdroj: