Renální denervace: Pandořina skříňka nebo revoluce?

Vývoj ve farmakoterapii arteriální hypertenze by se dal označit jako pozvolná evoluce, k převratným změnám v této oblasti nedochází. O to větší pozornost se váže k nefarmakologickým metodám – konkrétně denervaci renálních tepen. Na letošním výročním sjezdu České kardiologické společnosti se o ní hovořilo hned na několika sekcích. Ta první se mimo jiné zaměřila na potenciál této metody i u jiných chorob a podpořila ji společnost Cardion.

Katetrizační renální denervace by měla být podle zcela recentního stanoviska České kardiologické společnosti a České hypertenziologické společnosti stále ještě považována za výzkumnou metodu. Pracovišť, která s ní získávají zkušenost, ale rychle přibývá – v České republice je jich šest. Dvě z nich – Nemocnice Na Homolce (NNH) a FN u svaté Anny v Brně (FNUSA) – se spojila při přípravě symposia, jež proběhlo na samém začátku XX. sjezdu České kardiologické společnosti. I když se zdá, že katetrizační renální denervace je téma několika málo posledních let, zazněla zde i slova uznání pro ty, kdo šli sice správnou cestou, avšak příliš brzy. „V medicíně se často domníváme, že pracujeme na něčem zcela novém. Pak zjistíme, že to někdo dělal před námi, a jen technologické možnosti mu nedovolily postoupit,“ řekl doc. MUDr. Petr Neužil, CSc., z NNH, jehož tým byl první, který tento výkon v Česku provedl.

Zákrok vychází z faktu, že eferentní vlákna sympatiku procházejí po povrchu renálních tepen (resp. v adventicii) a jsou důležitou součástí zpětnovazebných mechanismů regulace krevního tlaku. To, že sympatektomie by mohla vést k signifikantní úpravě hypertenze, se ví již řadu desetiletí. Už v roce 1938 bostonský chirurg R. Smithwick provedl první lumbální sympatektomie u skupiny pacientů se závažnou hypertenzí. Skutečně došlo k masivnímu poklesu krevního tlaku, který přetrvával – tato skupina pacientů byla sledována až do šedesátých let a bylo u ní zaznamenáno i významné snížení mortality. Stejně výrazné však byly i nežádoucí účinky – posturální hypotenze, tachykardie, dušnost, střevní a sexuální dysfunkce, poruchy thorakálního duktu, atelektáza a další. Hospitalizace se počítala na týdny, a tak byl tento přístup spolu s nástupem účinných antihypertenziv odsunut do pozadí. To se však zásadně změnilo s nástupem moderních ablačních metod, především v arytmologii. „Objevila se zcela relevantní otázka, zda nemůže být chirurgicky náročná operace nahrazena katetrovým výkonem, který bude odpovídat dobrým zkušenostem, jež s katetrizací máme v jiných oblastech,“ řekl doc. Neužil. A odpověď zní: Ano. Již dlouho známé povědomí o významu denervace sympatiku v léčbě hypertenze se protnulo s technologickými možnostmi, které dovolují provádět takový výkon selektivně, s minimem komplikací a kontrolovaně.

Otázka už není „zda“, ale „komu“

Debata se tak pomalu přesunuje od toho, zda jde o účinnou metodu, k otázce, jak vymezit cílovou populaci pacientů. Zatím není zcela jasné, jak definovat nemocné, kteří budou mít z této léčby největší profit. Na samotném začátku je pak diskuse o tom, jak vymezit postavení renální denervace u dalších chorob spojených s dysregulací vegetativního nervového systému – a vše nasvědčuje tomu, že je zde možné mnoho získat, ale také mnoho ztratit. „Autonomní nervový systém je základním řídícím systémem organismu, zastávajícím jednak funkci regulační, jednak integrační. Do jeho činnosti se promítá prakticky každá informace za zevního a vnitřního prostředí,“ řekl prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc., přednosta II. interní kliniky FNUSA. „Sympatický nervový systém zodpovídá především za rychlou regulaci krevního tlaku. Úzce pak souvisí se systémem renin–angiotensin–aldosteron, který reaguje na depleci natria a pokles cirkulujícího objemu a je zodpovědný spíše za dlouhodobou kontrolu tlaku. Navzájem se tyto systémy doplňují. Zvýšený tonus sympatiku zvyšuje produkci angiotensinogenu II jak na systémové úrovni (ledviny), tak i na tkáňové úrovni, zejména v srdci, cévách, mozku, ale i dalších orgánech. Role tkáňové aktivace je neprávem podceňována. Pozitivní aktivace však existuje i v opačném směru.“

Krátkodobá vystupňovaná sympatikotonie je výhodná u zátěžové situace, resp. v ohrožení. „Zvyšuje tlak a srdeční frekvenci, to znamená, že zlepšuje prokrvení orgánů. Vede k retenci sodíku a vasokonstrikci, tedy centralizaci oběhu. Zvyšuje glykogenolýzu a lipolýzu, a tím nabídku okamžité energie. Zvýšenou koagulací brání krevním ztrátám při případném poranění,“ vypočítal prof. Souček. Chronicky zvýšená aktivita sympatického nervového systému má však trvalé negativní důsledky – a zdaleka ne jen v podobě hypertenze. „Vede k hypertrofii levé komory s remodelací cév, retenci sodíku, má trombogenní efekt, tachyarytmie zvyšují riziko náhlé smrti, ovlivňuje inzulinovou rezistenci a dyslipidémie, což přispívá k rozvoji metabolického syndromu,“ dodal prof. Souček s tím, že ve vyjmenovávání těchto rizik by se dalo ještě dlouho pokračovat.

Už z toho je zřejmé, že před renální denervací by se rychle mohly otevřít i jiné terapeutické oblasti než jen léčba rezistentní hypertenze. „Je to metoda, která umožňuje ovlivnit patofyziologické procesy nejen na úrovni ledvin, ale i na úrovni celého organismu, což zakládá předpoklad, abychom ji využili i u dalších onemocnění, kde vystupňovaná aktivita sympatiku hraje velkou roli,“ řekl doc. MUDr. Tomáš Kára, Ph.D., z FNUSA a ICRC. Může podle něj jít o srdeční selhání, fibrilaci síní, komorové tachyarytmie rezistentní k léčbě, metabolický syndrom, kde je přítomná pouze mírná hypertenze, izolovanou systolickou hypertenzi, mírnější formy hypertenze nebo například renální insuficience. „Tento výčet možná začíná být příliš široký, vzhledem k tomu, co o této metodě víme,“ připustil doc. Kára. „Máme k dispozici například subanalýzu studie SYMPLICITY II, publikovanou loni v časopisu Circulation. Ta dokumentovala snížení hodnot glukózy, inzulinu, C‑peptidu a zlepšení hodnot inzulinové rezistence po měsíci a ve třech měsících po renální denervaci. Tímto směrem je zaměřená celá řada dalších studií, pro rozšíření indikace této metody však podporu v datech zatím nemáme. Potřebujeme k tomu mimo jiné přesně vědět, jak denervace funguje u rezistentní hypertenze,“ uvedl doc. Kára. „Jakmile jednou porušíme sympatickou inervaci v oblasti ledvin, významně zasahujeme do systému renin–angiotensin–aldosteron. To může být dobře. Dobře to být nemusí, když takový výkon provedeme u pacientů, u nichž není aktivita sympatiku zvýšena. Dosud úplně přesně nevíme, čím to je, že selektivní renální denervace je u hypertoniků bezpečná, tedy nejen, že snižuje tlak, ale ani nedochází k vystupňovaným nežádoucím účinkům,“ upozornil doc. Kára. Cestu k odpovědi na tuto zásadní otázku podle něj nabízí vztah mezi hypertenzí a obstrukční spánkovou apnoí (OSA). Ten je velmi těsný. „OSA je nejčastější příčinou sekundární hypertenze a naopak, až 75 % pacientů s rezistentní hypertenzí má OSA. Tato porucha spánku je však často podceňována, a tedy nediagnostikována.“

Obstrukční spánková apnoe je přitom jedním z nejdůležitějších faktorů, vedoucích jak k akutní, tak zejména chronické aktivaci sympatiku. „Uplatňují se zde především tři mechanismy – prohloubení podtlaku v pohrudniční dutině při apnoické pauze, hypoxie a hyperkapnie,“ vysvětlil doc. Kára. Jak těsně koreluje aktivita sympatiku s hypoxií během epizody spánkové apnoe, pak přesvědčivě ukázal na vlastních mikroneurografických záznamech. Mikroneurografie je nejpřesnější, avšak zatím spíše výzkumnou metodou, která informuje o presynaptické aktivitě sympatiku. Takto zachycenou křivku je možné synchronizovat s dalšími daty – například s krevním tlakem, EEG, EKG anebo právě respiračním cyklem.

„Snížení vysoké sympatikotonie způsobené OSA může být novým, dosud neidentifikovaným mechanismem, přispívajícím k vysoké účinnosti i bezpečnosti metody renální denervace u pacientů s rezistentní hypertenzí. U nich skutečně blokujeme jen overaktivitu sympatického nervového systému, ale nedotýkáme se jeho normální funkce, která je nutná k udržení homeostázy organismu jako celku. U ostatních kardiovaskulárních onemocnění je pravděpodobné, že tonus sympatiku bude výrazně jiný než u pacientů s rezistentní hypertenzí. Vždy budeme muset velmi bedlivě zvažovat, jaká je aktuální hodnota sympatikotonie. Zásadní je to zejména u systolického selhání, kde je v určité fázi onemocnění zvýšená aktivita sympatického systému základním kompenzačním mechanismem, který mnohdy doslova udržuje pacienty při životě.“

Vývoj se ubírá třemi směry

Zakladní dvě práce, o které se zatím katetrizační renální denervace opírá, jsou již zmíněné studie SYMPLICITY I a SYMPLICITY II. Ty mají celou řadu limitací – například není jednoznačně potvrzeno, že do nich vstupovali pacienti se skutečně rezistentní hypertenzí. „Bohužel v těchto pracích také nebyl proveden žádný systematický screening na poruchy spánku,“ uvedl doc. Kára. Tuto mezeru nyní do značné míry zaplňuje originální česká studie RELIEF, na níž spolupracují FNUSA, Kardiocentrum Hradec Králové a NNH. Součástí jejího protokolu je i polysomnografické vyšetření. Zatím bylo takto vyšetřeno 18 pacientů s rezistentní hypertenzí. U třinácti z nich byla zjištěna velmi těžká forma obstrukční spánkové apnoe. Průměrný apnea‑hypopnea index byl 31 událostí za hodinu. „To znamená, že třicetkrát za hodinu se u těchto pacientů zastaví dýchání a významně klesá saturace kyslíkem,“ uvádí doc. Kára.

Studie RELIEF má relativně složitý design a zdaleka se nezaměřuje jen na spánkovou apnoi. Ve studiích SYMPLICITY byla renální denervace prováděna katetrem, který byl společností Ardien vyvinut specificky pro tento výkon. „Ve studii RELIEF se ptáme, zda není možné využít běžný katetr, jejž používáme pro ablace v arytmologii a který je proplachovaný fyziologickým roztokem. Tímto katetrem lze dosáhnout rovněž srovnatelného poklesu tlaku a možná šetrněji. Doufáme, že brzy budeme mít vlastní výsledky, jež přispějí k odpovědi otázku, do jaké míry je důležité, jakou technologii použijeme.“

O výsledky studie RELIEF určitě bude zájem, už vzhledem k tomu, jak rychle se nové technologie pro renální denervaci posouvají. Základní trendy tohoto rozvoje popsal MUDr. Jiří Jež, rovněž z FNUSA. „V současné době je renální denervace velmi podobná jiným katetrizačním zákrokům, princip je tentýž jako u léčby srdečních arytmií,“ řekl. To by se však mělo rychle změnit. Vývoj se zde ubírá třemi základními směry. Prvním je zdokonalení postupů s využitím radiofrekvenční energie, které aplikace zjednodušují a zrychlují. Objevují se nové druhy katetrů preformované pro tuto metodu. Přibývají data s užitím standardních katetrů s chlazeným hrotem. „Ty mohou mít své výhody, především předpokládáme nižší riziko poškození endotelu,“ uvedl MUDr. Jež.

Dalším konceptem je chemická denervace. Systém je založen na speciálním balonovém katetru, který s sebou nese mikrojehlu. Jejím prostřednictvím se aplikuje látka se specificky neurotoxickými vlastnostmi guanetidin, která interferuje s uvolněním neurotransmiterů ze sympatických zakončení.

Třetí perspektivní přístup je pak založen na principu ultrazvuku. „Při využití ultrazvuku není potřeba kontaktu s tkání – okolní tekutina (krev nebo výplň balonu) absorbuje jen malé množství ultrazvukové energie, která je cílena až do okolních měkkých tkání. Bezkontaktnost snižuje riziko poškození stěny a také riziko vzniku trombu souvisejícího s poškozením endotelu. U několika takových systémů již probíhají klinické studie. Určité nejasnosti zatím přetrvávají kolem dávkování energie, “ popsal MUDr. Jež. První provedení renální denervace semifokusovaným ultrazvukem bylo na základě preklinických dat provedeno v ČR u prvních deseti nemocných.

Originální cestou jde například systém Kona Medical, kde je ultrazvuk aplikován zevně a je zacílen na katetr, zavedený v cévě. Tak se vytváří několik lézí na povrchu tepny. Nová generace by měla být již zcela neinvazivní, bez nutnosti katetrizace tepny.

„Zdá se tedy pravděpodobné, že ‚klasický‘ radiofrekvenční způsob zákroku získá v dohledné době silnou konkurenci,“ shrnul MUDr. Jež. Vývojem katetrů a systémů zaměřených na renální denervaci se v současné době zabývá na 60 různých komerčních subjektů. „Stále je otázka, u jaké skupiny nemocných a s jakými diagnózami se nakonec tato metoda etabluje,“ uzavírá doc. Neužil.

Zdroj: Medical Tribune