Renální denervace: je zralá pro široké použití?

Souhrn

Arteriální hypertenze je nejčastějším onemocněním kardiovaskulárního systému a může být příčinou závažných následných onemocnění (infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, selhání ledvin). Asi u 5–10 % pacientů se vyskytuje hypertenze terapeuticky rezistentní. V patogenezi primární (esenciální) hypertenze se předpokládá účast zvýšené aktivity sympatického nervového systému. Renální denervace, tj. radiofrekvenční ablace sympatických nervových vláken ve stěně renální arterie, má za cíl redukovat sympatickou aktivitu, a tím snížit krevní tlak u pacientů s terapeuticky rezistentní hypertenzí. Renální denervace se provádí transfemorálním přístupem a výkon, který trvá asi 45 minut, je zpravidla dobře snášen. Vlastní ablace, tj. termické poškození nervové pleteně, je však bolestivá, a proto zpravidla vyžaduje hlubokou analgosedaci. Metodou renální denervace bylo u pacientů s terapeuticky rezistentní hypertenzí dosaženo významných poklesů krevního tlaku, které trvaly přinejmenším během střednědobého pozorování. Protože však jsou dosud k dispozici pouze výsledky nezaslepených studií s relativně malým počtem pacientů, nelze účinnost renální denervace posoudit s konečnou platností. Periprocedurální komplikace se vyskytují vzácně, ale dlouhodobá bezpečnost výkonu není dostatečně doložena spolehlivými údaji. Pacienti, kteří nesplňují současná vstupní kritéria, by měli být léčeni pouze v rámci nových kontrolovaných studií.

Resümee

Die arterielle Hypertonie ist die häufigste Erkrankung des Herzkreislaufsystem und kann schwerwiegende Folgeschäden (Myokardinfarkt, Schlaganfall, Nierenversagen) hervorrufen. Bei ca. 5–10% der Hypertonie‑Patienten liegt eine therapierefraktäre Hypertonie vor. Bei der primären Hypertonie wird u. a. eine Überaktivität des sympathischen Nervensystems postuliert. Bei der renalen Denervation soll es durch die Ablation von sympathischen Nervenfasern in der Nierenarterienwand zu einer Reduktion der sympathischen Aktivität und konsekutiv zu einer Blutdruckreduktion kommen. Die renale Denervation ist ein arterieller, transfemoraler Kathetereingriff, der in der Regel gut verträglich ist. Die Dauer des Eingriffs beträgt ca. 45 Minuten. Da die Denervation, d. h. die thermische Schädigung selbst, schmerzhaft ist, ist hierfür meist eine tiefe Analgosedierung notwendig. Durch die renale Denervation scheint eine signifikante Blutdruckreduktion erreicht zu werden, die zumindest mittelfristig anhält. Da bisher nur Daten aus nicht‑verblindeten Studien mit relativ kleinen Patientenzahlen vorliegen, kann die Effektivität der renalen Denervation derzeit noch nicht abschließend beurteilt werden. Periprozedurale Komplikationen sind selten, jedoch kann die langfristige Sicherheit aufgrund einer unzureichenden Datenlage derzeit nicht ausreichend beurteilt werden. Patienten, die die Einschlusskriterien der bisherigen Studien nicht erfüllen, sollten daher nur innerhalb von kontrollierten klinischen Studien behandelt werden.

KOMENTÁŘ

Václav Monhart

Text komentovaného článku je velice zdařilým přehledem problematiky denervace renálního sympatiku při léčbě rezistentní hypertenze. Pro čtenáře je přínosné, že v závěru pojednání o výskytu a diagnostice rezistentní hypertenze, patofyziologii renální denervace, vlastním provedení výkonu a výběru pacientů jsou uvedena stručná shrnutí problematiky. V textu jsou podrobně prezentovány výsledky dosud provedených převážně nezaslepených klinických studií. Autor článku se kriticky staví k některým údajům o výskytu komplikací po renální denervaci. V závěru uvádí potřebu vyjasnění některých otevřených otázek týkajících se bezpečnosti renální denervace ve střednědobé a dlouhodobé perspektivě, dosahovaných poklesů krevního tlaku (TK), zlepšení prognózy pacientů, indikací u sekundárních hypertenzí a při nesnášenlivosti antihypertenziv.

V rámci komentáře k článku se domnívám, že je třeba zpřesnit definici terapeuticky rezistentní hypertenze: Jde o stav, kdy nelze dosáhnout normalizace TK (hodnoty < 140/90 mm Hg) stabilní léčbou minimálně třemi antihypertenzivy z různých tříd včetně diuretika, a to v optimálních (maximálně tolerovaných) dávkách. Při měření TK v ordinaci je třeba měření opakovat třikrát po sobě a brát v úvahu průměr z druhého a třetího měření.

Ke zjištění, zda pacient skutečně užívá předepsanou farmakoterapii, lze v odůvodněných případech použít laboratorní metody průkazu antihypertenziv v krvi. Bohužel, nejúčinnější detekce kapalinovou chromatografií je málo dostupná a ekonomicky nákladná.

Na skutečnosti, že denervací sympatických pletení kolem renálních tepen se dosahuje jen mírného poklesu TK, se kromě dalších faktorů může spolupodílet i vysvětlení, že nejde o úplnou renální denervaci. Sympatická nervová vlákna jsou kromě tepen přítomna i v okolí renálních žil, pánvičky a močovodů.

Antihypertenzní léčba v den renální denervace a v následujícím období musí pokračovat beze změn. K poklesu TK po renální denervaci dochází až v průběhu následujících týdnů či měsíců. Dávky nebo počet antihypertenziv po renální denervaci lze postupně snížit, pokud došlo k trvalému a významnému poklesu TK. Dojde‑li k přechodnému poklesu TK již během výkonu, je příčinou analgosedace.

Pokles hodnot TK přisuzovaný účinku renální denervace bývá v nekontrolovaných a nezaslepených studiích vždy vyšší při hodnocení TK v ordinaci než při 24hodinové monitoraci TK.¹

První renální denervace provedená katetrizační technikou se uskutečnila v roce 2009 u 59letého muže s rezistentní hypertenzí (průměrný TK 161/107 mm Hg při podávání sedmi antihypertenziv). Během následujících 12 měsíců klesl TK na 127/81 mm Hg.² Od té doby až do současnosti bylo na světě provedeno odhadem několik tisíc renálních denervací, a to v drtivé většině mimo klinické studie.

První renální denervace v ČR provedla v roce 2011 dvě specializovaná centra – Kardiologická klinika LF UP a FN Olomouc a Kardiocentrum 3. LF UK a FNKV Praha.³ Postupně se k nim přidala další čtyři kardiologická pracoviště – Nemocnice Na Homolce, Praha, IKEM Praha, FN U sv. Anny, Brno a Nemocnice Třinec‑Podlesí. V současnosti se provádění renální denervace v ČR rozšířilo do 15 zdravotnických zařízení. Převážně se používá radiofrekvenční ablace systémem Symplicity (Medtronic), méně EnligHTN (St Jude Medical).

V roce 2012 Česká kardiologická společnost společně s Českou společnosti pro hypertenzi vydala stanovisko k provádění katetrizačních renálních denervací v ČR.⁴ V něm jsou uvedeny klinické a výzkumné indikace renální denervace, rizika a kontraindikace, příprava nemocného a vlastní provedení výkonu, kvalifikační kritéria lékařů provádějících renální denervaci a vybavení pracovišť. Dle tohoto dokumentu lze renální denervace provádět výhradně v kardiovaskulárních centrech (schválených MZ ČR), jejichž výzkumná a publikační aktivita zaručuje, že výsledky budou objektivně a kriticky zhodnoceny.

K prevenci trombotických komplikací po renální denervaci se doporučuje podávání kyseliny acetylsalicylové po dobu nejméně čtyř týdnů. Optická koherentní tomografie se schopností vysokého morfologického rozlišení (10–15 μm) prokázala po renální denervaci difuzní změny renální tepny – spasmy, zúžení tepenného průsvitu, endoteliální‑intimální edém a tvorbu trombů v místě ablace, které nebyly patrny při angiografickém vyšetření. Proto se nabízí vhodnost použití duální antiagregační terapie během ablačních výkonů.⁵

Velké očekávání se soustředilo na multicentrickou, prospektivní, zaslepenou, randomizovanou a kontrolovanou studii Symplicity HTN‑3, která byla v 87 klinických centrech USA zahájena v roce 2011 s celkovým počtem 535 osob s rezistentní hypertenzí a plánovaným ukončením v letech 2013–2014.⁶ Zařazovací kritéria zahrnovala věk 18–80 roků, obojí pohlaví, pokračování ve stabilní farmakoterapii (≥ 3 antihypertenziva včetně diuretika v maximálně tolerovaných dávkách), systolický TK v ordinaci ≥ 160 mm Hg určený z průměru tří měření jak při vstupním screeningu, tak během kontrolního vyšetření. Vylučovací kritéria zahrnovala odhadnutou glomerulární filtraci ≤ 45 ml/min/1,73 m², 24hodinový průměr systolického TK při ambulantní monitoraci ≤ 135 mm Hg, přítomnost diabetes mellitus 1. typu, primární plicní hypertenze, gravidity (nebo její plánování), kojení a dále potřebu chronické oxygenoterapie nebo mechanické ventilace (s výjimkou noční respirační podpory u spánkové apnoe). Všichni pacienti zařazení do studie Symplicity HTN‑3 podstoupili analgosedaci a vyšetření renální angiografií. Ablační renální denervace s použitím systému Symplicity Medtronic byla provedena u dvou třetin jedinců s rezistentní hypertenzí. Primárním sledovaným ukazatelem byly: 1) změny v systolickém TK měřeném v ordinaci za šest měsíců po renální denervaci, 2) výskyt závažných komplikací v prvním měsíci po výkonu (perforace a disekce renální tepny). Sekundárními ukazateli byly změny průměrného systolického TK při 24hodinové monitoraci po šesti měsících od renální denervace, celková mortalita, stav renální funkce a hospitalizace z důvodu hypertenze.

Denervační systém Symplicity Medtronic byl uveden do klinické praxe v roce 2010. Postupně se jeho používání rozšířilo do zemí Evropy, Asie, Afriky a Severní Ameriky. V roce 2013 mělo v Evropě schválení CE Mark celkem pět systémů pro renální denervaci – kromě Symplicity (Medtronic) také EnligHTN (St Jude Medical), Vessix V2 (Boston Scientific), OneShot (Covidien) a Paradise (ReCor Medical). V té době žádný z těchto systémů neměl schválení FDA v USA.

Dne 9. ledna 2014 společnost Medtronic oznámila, že ve fázi III studie Symplicity HTN‑3 se nepodařilo dosáhnout předpokládaného snížení systolického TK během šesti měsíců u pacientů po renální denervaci ve srovnání s kontrolní skupinou nedenervovaných pacientů. Nebyly ale žádné zprávy o výskytu nežádoucích účinků. Jeden z hlavních řešitelů studie Symplicity HTN‑3, prof. G. Bakris (Universita Chicago, IL), médiím neprozradil konkrétní hodnoty poklesu systolického TK u skupiny pacientů, kteří podstoupili renální denervaci. Pouze uvedl, že pokles TK nebyl statisticky významný a nesplnil očekávání. Podrobné výsledky by měly být prezentovány během tří až šesti měsíců.⁷ Společnost Medtronic současně pozastavila ve třech státech již schválené studie renálních denervací u osob s rezistentní hypertenzí (SYMPLICITY HTN‑4 v USA, HTN‑Japan a HTN‑India).

V této souvislosti je zajímavé, že společnost St Jude Medical v prosinci 2013 oznámila zastavení fáze III studie EnligHTN‑IV. Tato randomizovaná, zaslepená a kontrolovaná studie začala v červnu 2013 s plánem zařazení 590 pacientů s rezistentní hypertenzí (systolický TK ≥ 160 mm Hg při léčbě třemi a více antihypertenzivy včetně diuretika) z 80 klinických center USA a Kanady. Denervační systém EnligHTN používá ablační katétr, na jehož konci jsou čtyři eletrody, které se postupně aktivují. Výsledkem je provedení radiofrekvenční ablace renálních tepen v řádu několika minut. Důvodem ukončení studie byla obava, že předpokládaný úspěch studie Symplicity HTN‑3 s následným ovládnutím amerického trhu systémem Symplicity Medtronic neumožní St Jude Medical získat dostatečný počet pacientů do zaslepené neintervenované skupiny studie EnligHTN‑IV.

Na nastalou situaci reagují kardiologové a hypertenziologové z USA, Austrálie, Evropy i ČR. Evropská kardiologická společnost se chystá zaujmout stanovisko k dalšímu provádění renálních denervací až po zveřejnění a publikaci konkrétních výsledků z ukončené studie Symplicity HTN‑3. Česká kardiologická centra by v současnosti měla pozastavit léčbu rezistentní hypertenze pomocí renální denervace, vyhodnotit data ze svých klinických studií a počkat na zveřejnění výsledků americké studie.

Závěr

Léčba rezistentní esenciální hypertenze renální denervací vstoupila začátkem roku 2014 do moratoria. Je zřejmé, že nebude zapotřebí měnit technologii renálních denervací, protože je bezpečná. Spíše dojde ke změně stávajících doporučení o jejích indikacích. V medicině není neobvyklé, když klinická studie nenaplní své cíle. V případě renálních denervací za to nemohou prověřené denervační systémy, ale mnohé jiné faktory, např. uspořádání studie. Neúspěch studie Symplicity HTN‑3 tak může neplánovaně vést k resetování metody renální denervace pro budoucí randomizované, zaslepené a kontrolované studie.

Lze očekávat, že indikační pole renálních denervací by se mohlo rozšířít i pro nemocné se závažnou léky nekorigovatelnou hypertenzí a současně sníženou renální funkcí.⁸ V roce 2013 byly v rámci výzkumných indikací renální denervace zvažovány následující stavy: rezistentní hypertenze u pacientů v dialyzačním programu, ovlivnění syndromu spánkové apnoe, pokročilé srdeční selhání se systolickou dysfunkcí levé komory, symptomatické recidivující srdeční selhání se zachovanou funkcí levé komory, ovlivnění inzulinorezistence a aterosklerózy.^9,10

Literatura

1. Howard JP, Nowbar AN, Francis DP. Size of blood pressure reduction from renal denervation. Heart 2013;99:1579–1587.

2. Schlaich MP, Sobotka PA, Krum H, et al. Renal sympathetic‑nerve ablation for uncontrolled hypertension. N Engl J Med 2009;361:932–934.

3. Widimský P, Osmančík P, Widimský J, jr. Renální denervace: naděje pro nemocné s refrakterní hypertenzí? Cor Vasa 2011;53:517–521.

4. Widimský P, Filipovský J, Widimský J Jr, et al. Odborné stanovisko České kardiologické společnosti a České společnosti pro hypertenzi k provádění katetrizačních renálních denervací (RDN) v České republice. Cor Vasa 2012;54:155–159.

5. Templin Ch, Jaguszewski M, Ghadri JR, et al.Vascular lesions induced by renal nerve ablation as assessed by optical coherence tomography: pre‑ and post‑procedural comparison with the Simplicity® catheter system and the EnligHTN™ multi‑electrode renal denervation catheter. Eur Heart J 2013, doi:10.1093/eurheartj/eht141.

6. Mafeld S, Vasdev N, Haslam P. Renal denervation for treatment‑resistant hypertension. Ther Adv Cardiovasc Dis 2012;6:245–258.

7. Medtronic. Medtronic announces US renal denervation pivotal trial fails to meet primary efficacy endpoint while meeting primary safety endpoint [press release]. January 9, 2014.

8. Teplan V. Renální sympatektomie v léčbě závažné hypertenze: katetrizační denervace, farmakoterapie a renální funkce. Inter Med 2013;15:195–200.

9. Witkowski A, Prejbisz A, Florczak E, et al. Effects of renal sympathetic denervation on blood pressure, sleep apnea course, and glycemic control in patients with resistant hypertension and sleep apnea. Hypertension 2011;58:559–565.

10. Mahfoud F, Schlaich M, Kindermann I, et al. Effect of renal sympathetic denervation on glucose metabolism in patients with resistant hypertension. A pilot study. Circulation 2011;123:1940–1946.

Zdroj: Medicína po promoci