Rekombinantní FVIII pro dětské hemofiliky: mýty a fakta 2011
Přínos profylaktické léčby krvácení u pacientů s hemofilií A pro snížení celkového počtu krvácivých příhod, zpomalení rozvoje hemofilické artropatie a zlepšení kvality života je dobře ověřen klinickou praxí v průběhu uplynulých 40 let. Teprve v poslední době však byly publikovány klinické studie, které tuto praxi z pohledu medicíny postavené na důkazech (evidence based medicine, EBM) potvrzují. Přínosem profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A, rozdíly mezi použitými koncentráty koagulačního faktoru VIII a vlivem profylaxe na kvalitu života pacientů se zabývalo symposium, které se uskutečnilo v rámci XXI. konference dětských hematologů a onkologů ČR a SR v Ústí nad Labem 7. října 2011. Vlastní symposium bylo podpořené společností BAXTER CZECH spol. s r. o.
Profylaxe u dětí s hemofilií A – medicína důkazů
Příspěvek MUDr. Jana Blatného, Ph.D.,
z Oddělení dětské hematologie FN Brno
Hemofilická artropatie (poškození kloubů způsobené krvácením) je jednou z nejzávažnějších komplikací hemofilie. Vyskytuje se nejčastěji u hemofiliků s těžkou formou hemofilie (FVIII pod 1 %) a její výskyt je naopak nižší u hemofiliků se středně závažnou a lehkou formou onemocnění.
Zjednodušeně lze říci, že principem profylaxe je vlastně změnit hemofilika těžkého na hemofilika středního. Díky tomu bude méně krvácet a bude mít i méně potíží. Profylaxe je v dnešní době vždy spojena s pravidelným podáváním nitrožilních koncentrátů koagulačních faktorů ve snaze předcházet krvácení a z něj plynoucím komplikacím. Poprvé byla profylaktická léčba hemofilie vyzkoušena, zhodnocena a publikována ve Švédsku, a to již v roce 1976. Profylaxe by v současné době měla být celosvětově zlatým standardem při léčbě dětí s těžkou formou hemofilie A.
Profylaktickou léčbu u osob s hemofilií A rozlišujeme na primární a sekundární. Primární profylaxe by měla být zahájena před vznikem jakéhokoli postižení kloubů. Na základě dostupných dat lze předpokládat, že pokud zahájíme profylaxi krvácení před druhým rokem věku a ne později než po prvním krvácení, s velkou pravděpodobností takovému postižení zabráníme. Profylaxi zahájenou poté, co se objeví kloubní postižení, nebo po opakovaných krváceních již označujeme jako sekundární. Bylo opakovaně prokázáno, že čím později po prvním krvácení je profylaxe zahájena, tím vyšší je výskyt hemofilické artropatie.
Profylaktická léčba krvácení u pacientů s hemofilií A je nákladná a dlouhodobá. Je tedy nutné opřít ji o dostatečně pevné důkazy o její prospěšnosti a efektivitě. V literatuře můžeme najít mnoho konsensuálních názorů expertů, doporučení, stanovisek a výsledky četných retrospektivních, nekontrolovaných studií. Až donedávna však nešlo o důkazy odpovídající svou silou požadavkům EBM. Teprve v poslední době byly publikovány dvě prospektivní, randomizované, multicentrické klinické studie.
První z nich – Joint Outcome Study (JOS), publikovaná v roce 2007 autory Manco‑Johnson a kolektivem – byla otevřená, randomizovaná, multicentrická studie, která probíhala v letech 1996 až 2006 a zahrnovala 65 dětí s hemofilií A ve věku od 6 do 30 měsíců. Dětští pacienti byli rozděleni na dvě skupiny: 32 dětí užívalo rekombinantní koagulační faktor VIII (rFVIII) Kogenate profylakticky v dávce 25 I U/kg každý druhý den, v případě akutního krvácení pak byla dávka zvýšena na 40 I U/kg první den krvácení a následně se vrátili k původnímu profylaktickému dávkování.
Druhé skupině 33 dětí byl rFVIII podáván v „intenzivním on demand režimu“, tedy sice bez pravidelné aplikace, ale v případě akutního krvácení byla okamžitě podána dávka koncentrátu rFVIII 40 I U/kg. Poté se přešlo na dávku 20 I U/kg v intervalu 24 a 72 hodin a následně se pokračovalo dávkou 20 I U/kg každý druhý den do odeznění obtíží, maximálně však 4 týdny.
Studie je vzhledem k dávkovacímu schématu použitému v obou sledovaných skupinách do jisté míry vzdálena evropské realitě: jde o ideální profylaxi, tedy podávání koagulačního faktoru každý druhý den, zatímco v běžné praxi se profylaxe podává nejčastěji třikrát týdně. Stejně tak i zvolený režim „on demand“ léčby krvácivých příhod hemofiliků byl intenzivnější, než je běžná každodenní praxe ve většině evropských zemí. Studie hodnotila a srovnávala míru poškození šesti velkých kloubů a počet krvácení za rok při profylaxi a „on demand“ léčebném režimu. Výsledky prokázaly statisticky významný pokles jak počtu kloubních krvácení při profylaktickém režimu v porovnání s „on demand“ léčbou (0,2 vs. 4,35 krvácení/rok, p < 0,001), tak i všech krvácení (1,15 krvácení/ rok na profylaxi vs. 17,3 krvácení/rok při „on demand“ léčbě, p < 0,001).
Studie současně potvrdila zásadní vliv profylaxe na nižší výskyt kloubního poškození oproti „on demand“ léčbě. Kloubní poškození hodnocené MRI skóre bylo prokázáno pouze u 7 % dětí na profylaxi, zatímco ve skupině léčené „on demand“ u 45 % dětí s hemofilií A. Profylaktický léčebný režim tak prokazatelně snížil riziko rozvoje kloubního poškození o 83 % (p = 0,002).
Hodnocení korelace mezi počtem klinicky patrných krvácení a MRI skóre navíc odhalilo fakt, že MRI vyšetření pravděpodobně umí senzitivně zachytit již preklinické postižení kloubů u hemofiliků, a může tak hrát v budoucnosti významnou roli při hodnocení efektu léčby dětských hemofiliků.
Druhou studii publikoval Alessandro Gringeri a kolektiv autorů v roce 2011. Jde o studii ESPRIT, která zahrnovala 40 dětí s těžkou formou hemofilie A. Šlo o otevřenou, randomizovanou, multicentrickou studii s náborem pacientů v letech 1996 až 1999 a minimální plánovanou dobou sledování 10 let. Dětští pacienti zahrnutí do studie byli zpočátku léčeni přípravkem Recombinate (rekombinantní koagulační faktor VIII 1. generace) a posléze převedeni na Advate (rekombinantní koagulační faktor VIII 3. generace).
Cílem studie bylo porovnat vliv profylaxe a „on demand“ léčby krvácení na rozvoj hemofilické artropatie a rozvoj kloubního poškození. Ve skupině léčené profylakticky byl koagulační faktor podáván v dávce 25 I U/kg 3× týdně a při krvácení byla ihned podána navíc dávka 25 I U/kg, která byla opakována každých 12 hodin do odeznění obtíží, a poté se pacient vrátil k profylaxi. Ve skupině pacientů léčených „on demand“ nebyl koagulační faktor podáván pravidelně. V případě krvácení bylo podáno co nejdříve 25 I U/kg FVIII a stejná dávka následně každých 12 hodin až do úplného ústupu obtíží.
Jak je patrné, léčebné režimy využité ve studii ESPRIT jsou bližší současné klinické praxi v Evropě i České republice. Profylaktická léčba hemofilie A je v ČR podávána nejčastěji třikrát týdně a medián dávky je 25,4 I U/kg. V tomto směru je pro nás studie velice přínosná. Výsledky studie ESPRIT prokázaly statisticky významně nižší výskyt krvácení u dětí léčených profylakticky v porovnání s „on demand“ léčbou (4 vs. 12 krvácení/ rok; p < 0,01). Tyto výsledky jsou opět blízké stavu v České republice: dle údajů z registru ČNHP (Český národní hemofilický program) dětští hemofilici léčení profylakticky krvácí 3× až 4× ročně, zatímco pacienti léčení „on demand“ krvácejí cca 15× ročně. Kloubní postižení bylo na rentgenu patrné signifikantně častěji u dětí bez profylaxe (74 %) v porovnání s dětmi léčenými profylakticky (29 %). Děti léčené „on demand“ také krvácely signifikantně častěji do cílových kloubů.
Studie ESPRIT se současně zaměřila na porovnání nákladnosti zvolených léčebných režimů. Cena profylaxe počítaná v eurech v italských cenách v roce 2010 byla dvakrát vyšší než „on demand“ léčba. V České republice je dle kvalifikovaného odhadu založeného na dostupných datech profylaxe zhruba třikrát dražší v porovnání s „on demand“ léčbou. Je však potřeba vnímat věci v komplexních souvislostech a uvědomit si, že za vyšší cenu profylaxe získáváme pro dětské hemofiliky nižší počet krvácivých příhod za rok, významně nižší riziko poškození kloubů, lepší kvalitu života a dobrou šanci na to, že tito lidé jednou budou moci pracovat, a tak alespoň část vložených financí do systému vrátit.
Uvedené dvě studie potvrzují přínos profylaxe ve smyslu nižšího počtu krvácení, lepšího MRI a Petersonova skóre, a tedy nižšího rizika poškození kloubního aparátu. Navíc obě publikované studie porovnávaly profylaxi s „on demand“ léčebným režimem při použití rekombinantních koagulačních faktorů VIII. Používání rekombinantních koagulačních faktorů VIII v profylaxi u dětských hemofilických pacientů můžeme tedy považovat za dostatečně prověřené a bezpečné pro klinickou praxi.
Rekombinantní přípravky a inhibitor v léčbě hemofilie u dětí
Příspěvek MUDr. Bohumíra Blažka z Oddělení dětské hematologie a hematoonkologie Kliniky dětského lékařství FN Ostrava
Léčba hemofilie, podobně jako jiné oblasti dětské hematologie, prošla v posledních desítkách let mimořádným vývojem a rozvojem. Přibližně do konce 80. let 20. století byla léčba roztříštěná, nebyla soustředěna v dětských centrech a také nebyla příliš efektivní, neboť musela spoléhat pouze na podávání kryoprecipitátu. Významný mezník pro dětské hemofiliky znamenal rok 1989.
V České republice byly zavedeny první čištěné koncentráty koagulačních faktorů, péče byla postupně centralizována a začaly být organizovány některé nástavbové akce jako letní rekondiční a edukační pobyty pro děti s hemofilií. Zhruba od poloviny 90. let byla zahájena domácí léčba a rozšířila se již zmíněná profylaxe. Později jsme začali používat rekombinantní přípravky. V posledních letech pak péče o dětské a dospělé hemofiliky dostává komplexní rámec v podobě Českého národního hemofilického programu (ČNHP).
Pokud se ohlédneme za vývojem rekombinantních přípravků, je třeba si uvědomit, že v 70. a 80. letech došlo k významnému vzestupu výskytu infekcí přenesených nedostatečně protivirově ošetřenými plazmatickými koagulačními faktory. Jednalo se tehdy především o onemocnění HIV a HCV. Současně se ovšem rozvíjely profylaktické režimy s preferencí primární profylaxe a zlepšovaly se možnosti zajištění žilního přístupu a domácí léčby. Zlepšení protivirového ošetření plazmatických koncentrátů faktorů, zlepšující se stav kloubů dětských hemofiliků, lepší sdílení dat prostřednictvím registrů a zvyšování kvality psychologické a sociální péče vedlo ke zkvalitnění péče o osoby s hemofilií. Vyřešily se tedy základní potíže, a do popředí tak vystoupila jedna z nejvýznamnějších komplikací léčby hemofilie: inhibitory koagulačního faktoru.
Rizikové faktory pro vznik inhibitorů se tak staly důležitým tématem posledních let. Z publikovaných studií víme, že inhibitory (protilátky proti koagulačním faktorům) se rozvíjejí zhruba u 25 % dětí s těžkou hemofilií, přičemž nejčastěji k tomu dojde v prvních 50 dnech expozice koagulačnímu faktoru. Vznik inhibitorů je podle dostupných dat ovlivněn některými faktory: jsou to zejména jisté typy defektů genu pro faktor VIII, některé typické HLA charakteristiky, rodinná anamnéza inhibitoru a etnická příslušnost.
Mezi další faktory, o nichž se hodně diskutuje, se řadí věk, expozice léku, její intenzita, imunologické změny, jako je infekce, chirurgické výkony, vakcinace, a v neposlední řadě bývá diskutován také výběr faktoru VIII. Na druhou stranu panuje v současné době shoda na tom, že profylaxe jako taková má nesporně protektivní efekt proti vzniku inhibitoru. Podle výsledků studie CANAL je již samotnou profylaxí možno významně snížit riziko vývoje inhibitoru. Japonská studie publikovaná v roce 2011 zahrnovala 184 dětí s hemofilií A a B.
Děti se narodily po roce 1988, což je významné proto, že v tomto roce v Japonsku začala léčba monoklonálně čištěnými koncentráty. Studie prokázala jako rizikový faktor pro vznik inhibitorů u osob s hemofilií rodinnou anamnézu a závažnost nemoci, naproti tomu neprokázala signifikantní rozdíly v incidenci inhibitoru mezi léčbou plazmatickými deriváty a léčbou rekombinantními přípravky. Stejně tak i výsledky již zmíněné retrospektivní, multicentrické studie CANAL (Concerted Action on Neutralizing Antibodies in severe haemophiLia A) prokázaly na souboru 332 dětí s těžkou hemofilií A, že pravidelná profylaxe u dosud neléčených dětí s těžkou hemofilií A je spojena s 60% poklesem rizika vzniků inhibitoru ve srovnání s dětmi léčenými „on demand“.
Na základě výsledků studie CANAL byl navržen skórovací systém, který pomáhá posoudit riziko vzniku inhibitorů. Tento skórovací systém zahrnuje nejrizikovější faktory pro rozvoj inhibitorů u dosud neléčených pacientů: pozitivní rodinnou anamnézu inhibitorů, která je hodnocena 2 body, přítomnost rizikové mutace genu pro faktor VIII (2 body) a intenzivní iniciální terapii (3 body). Typ přípravku zde nefiguruje jako rizikový faktor. S trochou nadsázky je tedy možno říci, že je důležitější, koho a jak léčíme, než jaké léky použijeme. U pacientů bez rizikového faktoru je incidence inhibitoru 6 %, 2 body znamenají riziko rozvoje inhibitorů 23 % a při 3 a více bodech je riziko rozvoje inhibitorů již na úrovni 57 procent.
Lze tedy shrnout, že riziko rozvoje inhibitorů je srovnatelné pro plazmatické i rekombinantní koncentráty. Zdá se, že ani změna v použitém přípravku nezvyšuje riziko vniku inhibitorů. Studie, které uváděly jiné závěry, byly často přehodnoceny nebo vyhodnoceny jako nerovnocenné: šlo o různé dny expozice, retrospektivní hodnocení atd. Navíc detekované koncentrace inhibitorů v těchto studiích byly většinou transientní a méně než polovina pacientů dosáhla hodnot nad 10 BU (Bethesda units). Na výsledky prospektivních studií zaměřených tímto směrem (např. studie SIPPET) se však teprve čeká.
Vlastní zkušenosti z našeho oddělení uvedené závěry potvrzují: incidence inhibitorů je srovnatelná jak po plazmatických, tak po rekombinantních přípravcích, a pokud dojde k rozvoji inhibitoru, pak jde většinou o inhibitory v nízkém titru a někdy transientní. U klinicky významných inhibitorů je pak lékem volby navození tolerance (tzv. imunotoleranční léčba).
Profylaxe – klíč ke šťastnému dětství
Příspěvek MUDr. Pavla Timra z Dětského oddělení Nemocnice České Budějovice
Hemofilie a šťastné dětství: dva pojmy, které dříve tvořily dosti nezvyklé spojení, neboť ve všech dříve napsaných učebnicích čteme, že hemofilie se prožívá bolestivě. Jsme svědky a součástí velkého pokroku, kdy se do péče o hemofiliky stále více prosazuje snaha o zlepšování kvality života těchto osob a v případě dětí pak logicky i snaha o zlepšení kvality života jejich rodičů. Tento trend je podpořen i řadou studií, které se právě kvalitě života osob s hemofilií věnovaly.
Subjektivní vnímání hemofilie dětmi a jejich rodiči můžeme objektivně vyhodnotit s využitím rozhovoru nebo specifického dotazníku. Tím můžeme subjektivní vnímání standardizovat a přisoudit mu podobný význam, jako např. MRI hodnocení hemofilické artropatie. Již zmíněná studie ESPRIT se kromě uvedených výsledků zabývala právě i otázkou kvality života dětí s hemofilií A a jejich rodičů při profylaxi a „on demand“ léčbě. K vyhodnocení vnímání pohody byl použit specifický dotazník pro hemofilii (Haemo‑QoL).
Skupina respondentů byla rozdělena podle věku na skupiny 4 až 7 let, 8 až 12 let, 13 až 18 let a rodiče. Ve věkové skupině 8 až 12 let a 13 až 18 let byla kvalita života hodnocena průměrně jako dobrá, shodné hodnocení se objevilo i u rodičů. V těchto věkových skupinách však bylo patrné horší hodnocení v následujících oblastech: „přátelé“ – hemofilici hůře navazují a udržují svá přátelství z důvodu svého onemocnění a z něj plynoucích omezení. Zhoršeno bylo rovněž „vnímání podpory“ – nevnímají dostatečnou podporu svého okolí, a „vnímání přístupu druhých“ – své okolí hodnotí spíše tak, že jejich hemofilii vnímá negativně.
Při porovnání dopadu profylaxe a „on demand“ léčebného režimu je patrný velký rozdíl v kategorii „rodina“: kvalita rodinného života je významně lepší ve skupině léčené profylakticky v porovnání s „on demand“ léčbou. Dále pak ve skupině léčené profylakticky v porovnání s „on demand“ se významně méně dětí cítilo „často“ nebo „vždy“ nadměrně hlídáno matkou (11 % vs. 80 %) a otcem (20 % vs. 80 %). Celkem 20 % dětí a dospívajících na „on demand“ léčbě uvedlo, že vnímají omezování svých činností a zábavy ze strany rodičů, 33 % uvedlo, že jim rodiče některé činnosti přímo zakazují, zatímco ve skupině léčené profylakticky tyto pocity u posledních dvou uvedených kategorií nevyjádřilo žádné dítě ani dospívající. Rodiče se kvůli hemofilii svého dítěte cítili „často“ nebo „vždy“ omezeni ve své práci ve 20 % ve skupině léčené „on demand“, zatímco ve skupině léčené profylakticky se tyto pocity u rodičů vůbec neobjevily. Profylaktická léčba umožňuje tedy rodičům dětí s hemofilií prožívat klidnější život, ztrácejí obsedantní pocit, že neustále musejí hlídat své děti a naopak mají radost z toho, že děti jsou samostatnější, více praktické, méně omezované. O tom, že Alessandro Gringeri se tematikou kvality života zabývá velmi podrobně, svědčí také studie z roku 2004, kde bylo analyzováno šest západoevropských zemí z pohledu kvality života hemofiliků. Ze závěrů obou studií je evidentní, že profylaktický léčebný režim má velmi pozitivní dopad na kvalitu života dětských hemofiliků a umožňuje jim žít plnohodnotný život.
Pacient s hemofilií bez kloubního postižení pak působí jako zdravý – a okolí často ani netuší nic o závažnosti jeho onemocnění, což je na jednu stranu velmi pozitivní zjištění. Na druhou stranu by však profylaktická léčba neměla vést rodiče ani děti k nezodpovědnému chování. Na místě je a vždy bude opatrnost a vědomí určitých mantinelů v životě hemofilika. Profylaxi je třeba využívat, nikoli zneužívat.
Závěrem bych rád přidal osobní zkušenost. Vyhledala mě mladá žena, která už zažila jedno umělé přerušení těhotenství u plodu s prokázanou těžkou hemofilií. Sdělila mi, že není schopna řešit i druhé těhotenství stejným způsobem, i když ji k tomu nabádají její vlastní rodiče argumentujíce tím, že dítě nepozná šťastné dětství. Vysvětlil jsem jim možnosti a benefity profylaktické léčby. Bylo vidět, že již během rozhovoru se jejich obavy začaly zmenšovat a změnili rovněž svůj primárně negativní postoj. Z dané gravidity se narodil chlapec s hemofilií. V patřičnou dobu byla u něj zahájena profylaktická léčba a chlapec dává celému světu i své rodině najevo, jak rád je na světě. Jsem přesvědčen, že tento malý kluk má před sebou přeci jen šťastné dětství.
------
Medical Tribune
Zdroj: Medical Tribune