Regorafenib u nádorů zažívacího traktu
Český název sympozia – Zařazení přípravků zaměřených na nové cíle léčby metastatického kolorektálního karcinomu a stromálních karcinomů zažívacího traktu s ohledem na optimalizaci terapeutických výsledků – nezní tak úderně jako anglické Integrating Novel Targeted Agents into mCRC and GIST to Optimize Patient Outcomes, ale vyjadřuje dobře celý duch odborného setkání.
Již dříve byl regorafenib představen z pohledu klinických studií jako „lék poslední naděje“ pro pacienty, kterým již není co nabídnout, protože veškerá dostupná léčba se stala neúčinnou, ale kteří jsou ve výborném celkovém stavu a léčbu si přejí. Regorafenib lze vnímat i jako nový model, který zastupuje další úroveň účinné onkologické léčby. Při sledování prezentací mne napadlo přirovnání k vývoji širokospektrých antibiotik pro případy bakteriálních rezistencí na antibiotika. Určitě bychom mezi oběma typy léčivých přípravků našli podobu.
Sympoziu předsedali Josep Tabernero (Barcelona) a Cornelis Punt (Amsterdam). Profesor Tabernero připomněl, jakým vývojem za posledních 20 let prošla léčba metastatického kolorektálního karcinomu. Z mediánu 11 měsíců celkového přežití jsme se dostali na dnešních 30 a tím ještě vývoj nekončí. Nové přípravky, dostanou‑li se k pacientům v časnějších liniích, mohou zlepšit jejich prognózu o další měsíce, možná roky. Dalším kritériem, kterému se v posledním desetiletí věnuje významně větší pozornost než dříve, je kvalita života nemocného. Nejde pouze o to být naživu, ale skutečně žít.
K úkolům současné onkologie však nepatří jen léčba pokročilých stadií, ale i snaha o to, aby byli pacienti diagnostikováni ve stadiu, které je předpokladem dlouhodobého přežití, tedy vyléčení. Jde o to, aby lidé měli přístup ke screeningové kolonoskopii, a to celá populační skupina, které se toto onemocnění může týkat. Druhou stránkou jsou obavy a strach lidí; proti obavám je nutné aktivně vystupovat a opakovaně vysvětlovat význam onkologického screeningu.
Co řídí nádor?
Scott Kopetz (Houston, USA) uvedl svou prezentaci otázkou, které mechanismy jsou pro růst a šíření nádorů nejpodstatnější. Je to trvalá stimulace signálních drah vedoucích k proliferaci, nebo chybění růstových supresorů? Je to nedostatečná imunologická reakce vedoucí k destrukci nádorových buněk, replikační nesmrtelnost, zánět podporující genezi tumoru, aktivace šíření metastáz, indukce angiogeneze, genetická nestabilita a mutace, rezistence vůči apoptóze, či deregulace buněčné energie? Všechny tyto děje jsou přítomny v celém nádoru, nikoli pouze v samotné nádorové buňce. Kancerogeneze je komplexní děj, v němž přechází jeden děj do druhého bez zřetelného ohraničení. Co je však tím prvním signálním impulzem, který nastartuje onkogenezi? Scott Kopezt se domnívá, že prvotním dějem je přetrvávající aktivace signální dráhy vedoucí k proliferaci buňky. K aktivaci může dojít jak z vnějších, tak z vnitřních příčin. U vnějších faktorů, které představuje aktivace receptorů (mnoha typů) na povrchu buněčné membrány, je zcela jasné, že jde o shodné růstové faktory a jejich receptory jak pro zdravou endotelovou buňku, tak pro nádorovou. Aktivací receptorů se přenáší signál do nitra buňky a tím je spuštěna fosforylace a další děje. V současnosti jsou známé dva klíčové receptory pro kancerogenezi: receptor pro epiteliální růstový faktor (EGFR) a receptor pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR). Ty mohou odstartovat jak růst a množení buněk, tak neoangiogenezi. Nedostatek kyslíku rostoucího nádoru je stimulem pro změny v mikroklimatu nádoru, do něhož pak vycestují endotelové buňky a pericyty. Tak se tvoří síť nádorových cév, která postrádá strukturu a uspořádání zdravých cév. Angiogeneze je řízena mnoha působky (VEGF, PDGF, FGF), které aktivují příslušné receptory. Prozánětlivé faktory, které jsou z nádoru uvolňovány, také napomáhají nádorové angiogenezi. Model, který nastínil S. Kopetz, nabízí hned několik cílů pro léčebný zásah proti růstu a šíření nádoru, a to jak vně buňky (extrabuněčné části receptorů), tak uvnitř – zabránění fosforylaci a přenosu signálu do buněčného jádra.
Léčivé přípravky z řady „biologické“ léčby jsou cíleny proti konkrétnímu cíli. Vlastností nádorů je však jejich plasticita, a tak po čase léčby určitým přípravkem dochází v mnoha případech k „selekci“ nádorových buněk, které jsou k léčbě rezistentní, k vzniku dalších mutací, a tím i k progresi onemocnění.
Svou hypotézu dokázal i na několika snímcích z CT vyšetření, na nichž určité jaterní metastázy na léčbu reagovaly (wild type KRAS) a po ukončení léčby se zvětšily jiné (mutovaný KRAS). Odlišné chování jevily i metastázy s mutacemi KIT exonu 13, 14, 17 nebo 18 (v primárním tumoru mutace KIT na exonu 11). Ze sděleného zcela jasně vyplývá, že je optimální zasáhnout nádorovou buňku sice cíleně, ale na několika místech onkogeneze najednou.
Čím více zasažených cílů, tím lepší účinnost
Heinz‑Josef Lenz (Los Angeles) přednesl mnoho dobrých důvodů, proč je dobré vyvíjet přípravky, které inhibují tyrosinkinázy na mnoha úrovních. Původní změnu buňky – prvotní mutaci, které způsobila růst nádoru, označil jako řídící (driver) mutaci, ty, které vznikají v průběhu (a důsledku) léčby, jako „passenger“ mutace. Driver mutace u GIST je například cKIT a PDGFR-a, u mCRC mutace KRAS.
Citlivost k imatinibu a sunitinibu se v průběhu léčby GIST mění, protože vznikají nové mutace působící rezistenci k léčbě. U těchto nádorů je možné použít regorafenib, který účinkuje bez ohledu na stav některých mutací a hlavně působí proti angiogenezi (VEGFR‑1 až ‑3, TIE‑2), ovlivňuje vliv mikroprostředí (PDGFR‑b, FGFR) i onkogenní receptory pro tyrosinkinázy (KIT, PDGFR, RET).
U mCRC, zdůraznil profesor Lenz, se popisovaný prediktivní stav biomarkeru KRAS (wild typ nebo mutovaný) může změnit v průběhu léčby. Proto může selhat terapie staršími blokátory angiogeneze, které „míří na jeden cíl“, a výhodou je užití inhibitorů tyrosinkináz, které ovlivňují patologický děj na více místech (regorafenib), nebo nedávno registrovaný mnohonásobný inhibitor angiogeneze (VEGFR, VEGFR‑b, PIGFR) aflibercept.
Regorafenib vykazuje účinky, které jsou zcela odlišné od jiných inhibitorů tyrosinkináz, inhibicí RTK brání angiogenezi, brání fosforylaci (prostřednictvím ovlivnění Ang‑1 a TIE‑2), v preklinickém modelu redukuje velikost oblasti neoangiogeneze, mírní nádorovou infiltraci makrofágy. Ve shodě se svým předřečníkem H‑J. Lenz dospěl k závěru, že čím více míst metabolismu nádorové buňky se zasáhne, tím lepší účinek lze očekávat.
Chronický průběh mCRC – co dále?
Předsedající Josep Tabernero z Barcelony své vystoupení zahájil přehledem léčby kolorektálního karcinomu od počátku tohoto tisíciletí, kdy se začala psát nová terapeutická éra – éra cílené biologické léčby, která spolu s irinotekanem a oxaliplatinou výrazně posunula léčebné výsledky i v pokročilých stadiích, která byla ještě nedávno spojena s přežitím v řádu týdnů, do dnešních roků. Se zlepšenými terapeutickými výsledky a delším přežitím pacientů s metastatickou chorobou, kteří jsou v dobrém klinickém stavu, se stále intenzivněji vynořuje otázka, co jim nabídnout, když předchozí linie léčby už vyčerpaly své možnosti a selhávají. I mCRC se stává díky léčbě chronickou chorobou. Lze takovým pacientům poskytnout účinnou léčbu? Studie fáze III CORRECT (multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná) posuzovala účinnost a bezpečnost regorafenibu u předléčených pacientů s mCRC ve velmi dobrém stavu (PS ECOG 0–1). Histologicky se jednalo o adenokarcinom tlustého střeva nebo konečníku, který progredoval do tří měsíců po léčbě chemoterapií (fluoropyrimidinem, oxaliplatinou, irinotekanem), bevacizumabem, cetuximabem nebo panitumumabem (podle stavu KRAS). Obě ramena studie měla srovnatelné parametry. Regorafenib byl podáván do progrese nebo do toxických projevů, případně odmítnutí pacientem. CORRECT prokázala snížení rizika úmrtí o 23 % v šestém a devátém měsíci léčby. Medián přežití činil u regorafenibu 6,4 (3,6–11,8) měsíce, u placeba 5,0 (2,8–10,4). Rozdíl je statisticky významný (HR 0,77; 95% CI: 0,64–0,94; p = 0,0052). Regorafenib prodloužil medián OS (v průměru o 1,4 měsíce) po všech předchozích léčebných režimech a bez ohledu na stav biomarkeru KRAS. Zdá se, že nejvyšší účinnost regorafenibu následovala po FOLFOX (ev. s panitumumabem, medián OS prodloužen o 4,2 měsíce) a po FOLFIRI (ev. v kombinaci s cetuximabem, medián prodloužen o 3,5 měsíce). Ze studie CORRECT vyplynulo i 50% snížení rizika úmrtí nebo progrese choroby v porovnání s placebem. Výsledky byly konzistentní ve všech podskupinách (věk, etnicita, stav KRAS, čas od diagnózy k začátku léčby regorafenibem apod.) V 41 % případů došlo při léčbě regorafenibem ke stabilizaci choroby.
Jako každý účinný lék může mít i regorafenib i nežádoucí účinky. Jsou stejného charakteru jako u ostatních TKI/MKI. Ve studii CORRECT se vyskytovaly především hand‑foot syndrom (47 %), únava (47 %), průjem (34 %), anorexie (30 %), změna hlasu (29 %), hypertenze (28 %), mukositida ústní dutiny (27 %), kožní exantém (26 %), nevolnost (14 %), hmotnostní úbytek (14 %), trombocytopenie (13 %), horečka (10 %), epistaxe (7 %). Naprostá většina nežádoucích účinků byla mírného stupně (1–2), stupně 3–4 dosáhl HFS v 17 % a únava v 9 %. V ostatních případech šlo o jednotlivá procenta výskytu nežádoucích účinků stupně 3 a 4. Únava se vyskytla v 28 %, anorexie v 15 % a nauzea v 11 % u placebové slupiny. Nežádoucí účinky u regorafenibu se mírnily v čase, a to jak co do četnosti, tak co do závažnosti.
Na základě výsledků studie fáze III CORRECT Evropská léková agentura schválila regorafenib (Stivarga) 26. srpna 2013 k použití u pacientů s mCRC, kteří již byli léčeni a terapie selhala, nebo u těch, pro něž není jiná dostupná léčba vhodná (chemoterapeutické režimy s fluoropyrimidiny, anti‑VEGFR a anti‑ ‑EGFR léky).
V závěrečné části vystoupení profesor Tabernero uvedl dvě kazuistiky pacientů, pro něž se kolorektální karcinom stal chronickým onemocněním. V prvním případě šlo o muže (65 let), u něhož byl CRC diagnostikován v roce 2006 (pT3, NO 0/19, M0, KRAS wt, BRAF mt) byl léčen hemikolektomií a následovala adjuvantní léčba (kapecitabin). Po roce se objevil první relaps s jaterní metastázou, která byla řešena resekcí, pooperativně byl pacient zajištěn opět Xelodou. Druhý relaps na sebe nechal čekat 22 měsíců a objevil se v podobě neresekovatelných jaterních metastáz. Nemocný byl léčen XELIRI s bevacizumabem. Za dva měsíce (červen 2009, tři roky od diagnózy) došlo k výrazné progresi onemocnění nálezem kostních metastáz a peritoneálních lézí. Léčba opět sestávala z XELIRI + bevacizumab. V květnu 2010 dochází k další progresi. Pacientovi byl nasazen regorafenib, který velmi dobře snášel a užíval jej od června do listopadu 2010. Nežádoucí účinky do stupně 1 (průjem, slabost, změny hlasu, exantém). V průběhu léčby regorafenibem dochází k stabilizaci lézí, až počátkem listopadu 2011 zjištěna nová kostní ložiska.
Druhým demonstrovaným případem byl 71letý muž s pokročilým karcinomem konečníku (pT3, N2a 3/23, M0) s mutací KRAS, jehož choroba byla rozpoznána v roce 2004. Primárně byl léčen chirurgicky a chemoradioterapií. Adjuvantně podáván XELOX. Doba do progrese onemocnění činila neuvěřitelných 48 měsíců, v dubnu 2004 se objevily neresekovatelné jaterní metastázy. Pacient dostal XELOX a bevacizumab. Po 16 měsících se objevily metastázy v plicích, léčba XELIRI + bevacizumab. Po dalších devíti měsících dochází k další progresi (květen 2010) – zhoršení plicního nálezu a nové metastázy v pánvi. Po léčbě regorafenibem (od 20. června do 15. listopadu 2010) trvá PFS čtyři měsíce. Z nežádoucích účinků se v závažné míře (stupeň 3) vyskytl jen kožní exantém. Po redukci dávky z obvyklých 160 mg/den na 120 mg/den se neobjevily žádné nežádoucí účinky. V průběhu léčby regorafenibem dochází k zmenšení plicních i pánevních ložisek.
„Souhrnem lze říci, že regorafenib je první mnohočetný inhibitor tyrosinkináz s prokázaným účinkem u metastatického kolorektálního karcinomu, který prodloužil medián přežití o 1,4 měsíce, o 23 procent snížil riziko úmrtí, o 51 % zmenšil riziko progrese nebo úmrtí a u 41 % pacientů dostal chorobu do stabilizovaného stavu na dobu delší než 6 týdnů po zahájení léčby. Prospěch z léčby regorafenibem měly všechny pacientské podskupiny bez ohledu na stav KRAS,“ končil svou prezentaci profesor Tabernero.
Z výsledků studie CORRECT dále vyplynulo, že regorafenib je dobře snášen a nežádoucí účinky jsou léčebně zvládnutelné, optimálně včasnou léčbou. Regorafenib můžeme považovat za nový standard léčby metastatického kolorektálního karcinomu u předléčených pacientů.
Léčba GIST podle Bostonu
Stromální nádory zažívacího traktu (GIST) tvoří celkem 18 % (tedy nejvíce) ze všech sarkomů, které se v lidském těle vyskytují. Řídící, „driver“ mutací u GIST je aktivace receptorů, jejichž odchylky vyplývají z genových mutací. U neléčených pacientů nacházíme jednu z možných mutací (KIT, PDGFRA), v důsledku léčby se typ a lokalizace mutací mění.
„Inhibitory tyrosinkináz přinesly do prognózy pacientů zásadní zvrat. Před jejich zavedením do praxe byl medián přežití u pacientů s GIST zhruba šest měsíců, v současnosti při terapii imatinibem a sunitinibem je medián celkového přežití pět let,“ komentoval přínos TKI přednášející George Demeteri (Boston, USA).
GIST, jako jiné nádory, nejsou geneticky jedním typem onemocnění, ale jejich podkladem jsou různé typy mutací v různých lokalizacích (nejčastěji na exonu 11 a 9). GIST s různými typy mutací jeví i jiné chování, což znamená i odlišnou prognózu pro pacienty. KIT mutace na exotu 11 předurčuje nejlepší prognózu, na exonu 9 o něco horší, zatímco nádor, který nemá KIT mutaci, je k léčbě nejodolnější a prognóza těchto pacientů není dobrá. I přes značně rozdílný průběh onemocnění v závislosti na mutacích se objevuje v průměru do dvou let progrese onemocnění při první linii léčby imatinibem, protože v průběhu léčby dochází k dalším, sekundárním mutacím, z nichž rezultuje rezistence k léčbě a progrese onemocnění.
Je známo, že sunitinib zlepšuje PFS po selhání léčby imatinibem, avšak klony rezistentních buněk komplikují léčbu GIST. Podle doporučení ESMO je po terapii imatinibem i po případné eskalaci dávky vhodné pokračovat sunitinibem a dále regorafenibem, případně pacienta zařadit do probíhajících klinických studií. Podklad pro toto doporučení poskytuje studie GRID, která má všechny vlastnosti klinické studie fáze III. Dvě stě pacientů, jejichž onemocnění progredovalo po léčbě imatinibem a sunitinibem, bylo randomizováno k léčbě regorafenibem + nejlepší podpůrnou léčbou (BSC), nebo k užívání placeba + BSC po dobu 3 týdnů, po nichž následovala týdenní pauza, až do progrese onemocnění. Následně došlo k odslepení studie a pacienti byli z placeba převedeni na regorafenib. I velmi výrazně předléčení nemocní výrazně profitovali z terapie regorafenibem, PFS u nich činil 4,8 měsíce vs. 0,9 měsíce u pacientů na placebu; statisticky vyjádřeno HR 0,27; 95% CI: 0,19–0,39; p < 0,001. Výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve všech podskupinách nemocných léčených regorafenibem. I po převedení pacientů z placeba na regorafenib bylo zaznamenáno zlepšení PFS a dokonce i OS u pacientů původně neléčených. Tím se vysvětluje statistická nevýznamnost výsledků v kritériu OS mezi skupinou regorafenibu a placeba.
Nežádoucí účinky byly stejné jako v jiných studiích: HFS, hypertenze a průjem byly nejčastější, u 20 %, resp. 23 %, resp. 5 % dosáhly stupně 3. V 6,1 % případů vedly nežádoucí účinky regorafenibu k ukončení účasti ve studii, u placeba to bylo dokonce 7,6 %. Důležité je zjištění, že z regorafenibu u GIST profitovali pacienti bez sekundárních mutací KIT a u dvou hlavních sekundárních mutací KIT (u mutace na exonu 11 byl PFS 5,6 měsíce, u mutace na exonu 9 činil 5,4 měsíce). „V současnosti posuzuje EMA indikaci regorafenibu pro léčbu předléčených pacientů s GIST,“ dodal dr. Demeteri.
Zdroj: Medical Tribune