Recept na......dobrou noc, dobré ráno, dobrý den

A právě mechanismům působení melatoninu a jeho ovlivňování zejména časového systému v lidském těle se věnovala první přednášející prof. RNDr. Helena Illnerová, DrSc., z Fyziologického ústavu AV ČR. V dalším sdělení se prof. MUDr. Soňa Nevšímalová, DrSc., z Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze věnovala využití melatoninu v neurologii a o psychiatrických aspektech využití melatoninu v závěru hovořil doc. MUDr. Ján Praško, Ph.D., z Psychiatrického centra Praha.

Lidský organismus jako časový systém

Již v 50. letech minulého století Lerner a spolupracovníci izolovali z epifýzy substanci N-acetyl-5-methoxytryptamin, kterou nazvali melatonin. Následujících 50 let bylo poznamenáno intenzivním hledáním fyziologického významu a později terapeutického využití této látky. Neudálo se toho na tomto poli málo. Některé souvislosti a možnosti terapeutické aplikace melatoninu sice ještě čekají na další výzkumy, terapeutický přínos melatoninu u poruch spánku je však už dnes nezpochybnitelný. Toto jeho využití spočívá v jeho schopnosti synchronizovat biorytmy v lidském těle. Tématu fungování a ovlivnění různých tělesných biorytmů byla věnovaná první přednáška.

V jejím úvodu prof. Illnerová připomněla, že lidský organismus, obdobně jako ostatní živé organismy, vnímá nejen klasické lineární ubíhání času, ale vykazuje v různých svých funkcích i cyklické změny, a protože se tyto časové úseky rytmicky opakují, mluví se v tomto případě o biologických rytmec h. Ty mohou být ultradiánní (s periodou podstatně kratší než 24 hodin), cirkadiánní (s periodou cca 24 hodin) a infradiánní (s periodou daleko delší než 24 hodin, například menstruační cyklus).

Cirkadiánní biorytmy

K nejdůležitějším cyklickým změnám však patří rytmy cirkadiánní, tj. zhruba denní, které určují denní časový program organismu. Mezi cirkadiánní rytmy patří např. rytmus ve spánku–bdění, v tělesné teplotě (kdy maximální teplota organismu je v odpoledních hodinách a minimální je nad ránem), v tvorbě a uvolňování hormonů (například kortisol má během noci nízkou koncentraci, a ta vzrůstá před probuzením, melatonin se naopak vylučuje převážně jen v nočních hodinách), aktivitě stovek enzymů, ve složení tělesných tekutin či v zapínání a vypínání obrovského množství různých genů. Lidské tělo tak funguje jako rytmický organismus.

Subjektivní den a subjektivní noc

Biorytmy v organismu však nemusejí běžet s periodou přesně 24 hodin, ale většinou je to přibližně 24 hodin, odtud i jejich název cirkadiánní. Průměrný subjektivní den u člověka trvá přibližně 24,2 hodiny (o 12 minut déle, než je 24hodinový den). A co se děje v průběhu subjektivní noci? Na jejím počátku vzrůstá ospalost, narůstá tvorba a uvolňování melatoninu a klesá tělesná teplota. Před koncem subjektivní noci naopak vzrůstá tvorba a uvolňování kortisolu, klesá tvorba a uvolňování melatoninu a narůstá tělesná teplota. „Pokud by však člověk žil v neperiodických podmínkách, po určité době by u něj došlo k časovému posunu vnímání subjektivního dne a noci vůči skutečnosti, jak to například pozorujeme u slepců (viz graf 1). Podstata, proč se tomu tak neděje, je v tom, že lidské cirkadiánní rytmy jsou denně nastavovány synchronizátory ve vnějším prostředí, které je upravují na 24hodinovou periodu,“ říká prof. Illnerová.

Synchronizace biorytmů…

Biologické hodiny (a tím i biorytmy organismu) jsou synchronizovány s 24hodinovým dnem převážně světlou periodou dne. Světlo (fotoperioda) je největší a nejdůležitější synchronizátor cirkadiánních rytmů, podobnou funkci plní ale i melatonin nebo fyzická aktivita (pokud si například člověk půjde zaběhat ve večerních hodinách, zpozdí se jeho vnitřní hodiny a může pak hůře usínat). Synchronizace fotoperiodou probíhá tak, že světlo v první polovině noci zpožďuje fázi cirkadiánních rytmů a v druhé polovině noci naopak způsobuje předběhnutí fáze těchto rytmů. Během subjektivního dne pak světlo fázi rytmů nemění. Prakticky se tento poznatek dá využít například při kontinentálním letu směrem na západ, kdy člověk potřebuje, aby se mu cirkadiánní rytmy rychle zpozdily, a tak se lépe přizpůsobily novému času. V tom případě by se měl vystavovat světlu dlouho do večera, když poletí opačným směrem (na východ), měl by se naopak vystavovat světlu brzy zrána.

Generátor cirkadiánních biorytmů (tzv. biologické hodiny) je uložen ve  shluku nervových buněk uloženém ve dvou suprachiasmatických jádrech (SCN) hypothalamu. „Přišlo se však na to, že rytmicita není vlastností celého suprachiasmatického jádra, ale jen vlastností asi 20 000 až 30 000 jednotlivých neuronů, tvořících určitou subpopulaci buněk v tomto jádře,“ upozorňuje prof. Illnerová. Tyto biologické hodiny však nekoordinují pouze denní rytmicitu, ale registrují i sezonní změny, které se liší v závislosti na tom, zda je krátký zimní či dlouhý letní den.

…a úloha melatoninu

Podle prof. Illnerové je vlastní podstatou nastavení těchto rytmů systém negativních a pozitivních transkripčně-translačních smyček tzv. hodinových genů. Hodinové geny a stovky dalších genů nejsou zapínány rytmicky jen v suprachiasmatických jádrech v mozku, ale i v periferních orgánech. „Mluvíme o celém časovém systému organismu koordinovaném ze suprachiasmatických jader hypothalamu,“ upřesňuje prof. Illnerová. K tomuto systému patří i epifýza a její hormon melatonin. Vysoce citlivé receptory pro melatonin (MT1 a MT2) se vyskytují ve více místech mozku a různých orgánů, ale jedna z nejvyšších hustot těchto receptorů se nachází právě v SCN hypothalamu. Zde může navázaný melatonin zpětně ovlivňovat chod biologických hodin. Receptory byly také identifikovány v části hypofýzy nazývané pars tuberalis, kde melatonin může ovlivňovat roční cykly, např. v reprodukční aktivitě, a sporadicky v různých částech mozku v závislosti na živočišném druhu. Mimo mozek byly u savců tyto receptory nalezeny i v oční sítnici, kde se melatonin též tvoří, a dále v cévách, slezině a ledvinách, a patrně budou i v některých dalších tkáních.

Biologické hodiny v organismu a buňkách

Zajímavý je v této souvislosti vztah mezi cirkadiánními hodinami a některými funkcemi organismu. „V poslední době se například velmi zkoumá vztah k hodinám buněčného dělení, které umožňují dělení buněk pouze v určitou denní dobu. Uvažuje se o tom, že porucha tohoto vztahu může přispívat ke vzniku nádorových onemocnění, protože v tomto případě jde také o dysregulaci buněčného dělení. Zatím se zdá prokázané, že při oslabení cirkadiánního časového systému vzrůstá u člověka riziko vzniku nádorového onemocnění. Ve zvýšeném riziku by tak mohli být vystaveni lidé pracující delší dobu ve směnném provozu atd. Diskutuje se také o vztazích biorytmů k ovlivnění metabolické aktivity v tkáních. U pokusných potkanů s poškozeným časovým systémem může například vyřazení jednoho hodinového genu vést ke vzniku obezity,“ říká prof. Illnerová.

Melatonin – nejen chronobiotikum

Melatonin v tělních tekutinách udává čas: je-li jeho koncentrace vysoká, má organismus svou subjektivní noc. Působí tak jako chronobiotikum, tedy jako látka, která může ovlivňovat cirkadiánní, tj. denní řád organismu. V přírodě délka melatoninového signálu udává délku dne, tj. roční období. U člověka melatonin nastavuje biologické hodiny. Jeho podání ve večerních hodinách může způsobit předběhnutí biologických hodin, podání v pozdních nočních a brzkých ranních hodinách pravděpodobně zpoždění hodin. Tohoto účinku melatoninu se užívá k rychlé resynchronizaci vnitřních hodin s novým vnějším časem při letech přes časová pásma. Pravidelné podávání melatoninu jednou za 24 hodin k večeru může též synchronizovat volný chod biologických hodin savců žijících ve stálé tmě či slepých lidí s 24hodinovým dnem (viz graf 2). Melatonin podávaný před usnutím může zkrátit dobu usínání a případně snížit fragmentaci spánku, tj. zlepšit jeho kvalitu pravděpodobně spřahováním více oscilujích subpopulací neuronů v SCN. Snižuje tělesnou teplotu, posiluje časový systém, v experimentu potlačuje invazivnost nádorových buněk karcinomu mammy a ve vysokých farmakologických dávkách pravděpodobně působí jako antioxidant. Modulující účinek melatoninu však bude mít zřejmě ještě širší záběr, některé práce hovoří i o ovlivnění paměti a návykovosti díky receptorům v hippocampu.

Využití melatoninu v neurologické praxi

Možnostem využití melatoninu v neurologii se v další přednášce věnovala prof. Nevšímalová. Díky tomu, že melatonin působí jako výrazný synchronizátor biorytmu, je podáván a zkoumán u primárních poruch spánku, a to zejména u poruch cirkadiánního rytmu (např. u syndromu zpožděné fáze spánku, syndromu předsunuté fáze spánku, nepravidelného rytmu či tzv. volně běžícího – free running – rytmu), ale také u řady insomnií u starších jedinců, i u žen středního věku, zejména v období perimenopauzy.

První zmíněná porucha, zpožděná fáze spánku, je typická zejména v adolescenci, kdy se nachází asi u sedmi procent mladších osob, u nichž nacházíme usínání v pozdně noční až časně ranní době, probouzení v pozdně dopoledních až poledních hodinách a někdy lze pozorovat až projevy spánkové opilosti. Při vyšetřování je u nich nalézána normální architektura spánku s výjimkou časového posunu, přičemž za patologii je považován posun o tři a více hodin. V tomto případě lze od podání melatoninu očekávat velmi dobrý efekt.

Předsunutá fáze spánku je naopak typická pro starší jedince, u nichž se projevuje jako usínání v pozdně odpoledních či časně večerních hodinách a probouzení v nočních hodinách. I zde je při vyšetření nalézán normální hypnogram s výjimkou časového posunu. Uvažuje se o terapeutickém ovlivnění této poruchy podáním melatoninu v ranních či odpoledních hodinách.

Při nepravidelném 24hodinovém rytmu dochází k regresi k infantilnímu typu spánku, fragmentaci spánku do kratších časových úseků, noční insomnii s agitovaností až agresivitou a nadměrné denní spavosti. Tuto symptomatologii lze nalézt např. u pacientů s neurodegenerativními onemocněními. Naopak tzv. free running rytmus má zpravidla delší cyklus, než je 24 hodin. Převládá u něj desynchronizace denního rytmu, která je typická u slepců. I u těchto dvou poruch je léčba melatoninem podle prof. Nevšímalové rovněž plně indikována.

Léčba nejen u nespavosti…

„Insomnie patří k indikacím podání melatoninu proto, že melatonin zkracuje latenci usnutí, snižuje fragmentaci a zvyšuje efektivitu spánku a také prodlužuje jeho délku. Těchto účinků lze využít u jedinců staršího věku, u žen v perimenopauze a při poruchách cirkadiánního rytmu u dětí, zvláště jsou-li spojeny s psychomotorickou retardací, některými neurometabolickými a neurodegenerativními poruchami CNS nebo chromosomálními odchylkami, například u Downovy choroby či Rettova syndromu. V těchto případech je klinická symptomatologie až v 80 % sdružena s poruchami spánku, často s dominujícím rozpadem cirkadiánního rytmu. Mezi indikace podání melatoninu v dětském věku patří i poruchy spánku u ADHD,“ říká prof. Nevšímalová. Výhodou podání melatoninu je nejen příznivé ovlivnění spánkových parametrů, ale i pozitivní efekt následujícího dne se zlepšením pozornosti a bdělosti. Tento účinek je využíván i u řady degenerativních onemocnění, zvláště u Parkinsonovy choroby. K prioritním indikacím podávání melatoninu patří i demence, zejména Alzheimerova typu. Melatonin působí příznivě jak na fázový posun spánku, který patří často k dominujícím projevům onemocnění, tak i na konsolidaci nočního spánku.“

Cirkadiánní rytmus výrazně ovlivňuje i výskyt klinických záchvatů epilepsie. Záchvaty se aktivují spánkem nebo probuzením ze spánku (noční frontální epilepsie, benigní parciální epilepsie v dětství, juvenilní myoklonická epilepsie). Platí však i opačný vztah, že klinické epileptické záchvaty výrazně ovlivňují časový cirkadiánní systém organismu, proto se i v tomto případě uvažuje o podání melatoninu v rámci prevence epileptických záchvatů.

Podle prof. Nevšímalové je další klinickou jednotkou, která by mohla být perspektivní pro léčbu melatoninem, syndrom neklidných nohou.

Melatonin z pohledu psychiatra

O tom, jak vidí využití melatoninu psychiatr, hovořil v poslední přednášce doc. Praško. Hlavní pozornost věnoval jeho využití u nespavosti, zmínil se však i o potenciálním prospěchu melatoninu u dalších diagnóz.

„V souvislosti s léčbou insomnií je potřeba si uvědomit, že hypnotický účinek melatoninu je jen mírný, hlavní je však jeho chronobiotický efekt, tedy výrazný vliv na cirkadiánní rytmus. Koncentrace melatoninu jsou za fyziologických podmínek velmi zvýšené v noci a minimální během dne. Tyto koncentrace však nejsou během života stálé. Nejvyšší noční koncentrace jsou u člověka v rané dospělosti, postupně se s věkem oplošťují, což může být mimo jiné příčinou vyšší prevalence insomnií u seniorů. Tato situace logicky napovídá, že právě u těchto nemocných bude terapeutické podání melatoninu velmi efektivní,“ říká doc. Praško.

Chronická nespavost zhoršuje kvalitu života

Akutní nespavost se může objevit u každého v různém čase a většinou se upraví sama. Chronická nespavost je charakterizovaná délkou od 30 dnů do šesti měsíců a je často spojena s dalšími nepříjemnými stavy, jako jsou: poruchy nálady, potíže s koncentrací a pamětí či některá kardiovaskulární, plicní a gastrointestinální onemocnění. Důsledky chronické nespavosti však můžeme hledat i v sociální oblasti. Při chronické insomnii je také narušen psychomotorický výkon, zvýšený práh bolesti, riziko rozvoje depresivní poruchy a lidé rovněž pociťují celkově horší zdraví. To vše vede k tomu, že osoby trpící chronickou nespavostí si stěžují na zhoršenou kvalitu života, a ta je tím horší, čím závažnější je insomnie. V terapii chronické nespavosti lze zvažovat více léčebných modalit (kognitivně behaviorální terapie, hypnotika, antidepresiva, atypická antipsychotika, čaje a lidové prostředky nebo melatonin) také v závislosti na tom, co při poruše spánku klinicky dominuje. Zda to jsou potíže se zahájením spánku nebo jeho udržením či předčasné probouzení. „V této souvislosti je důležité si uvědomit, že řada hypnotik ovlivňuje jen některý z těchto tří projevů, kdežto melatonin příznivě působí na všechny tři složky,“ upozorňuje doc. Praško.

Efekt melatoninu s prodlouženým účinkem ve studiích

Melatonin ovlivňuje spánek nepřímo přes posilování cirkadiánních rytmů a přímo díky svému hypnotickému účinku. Tento příznivý efekt melatoninu u osob starších 55 let trpících insomnií potvrzují i dvě klinické studie. První z nich se účastnilo 170 pacientů starších 55 let s primární insomnií, kterým byl randomizovaně podáván tři týdny melatonin s prodlouženým uvolňováním a placebo. Podávání melatoninu na rozdíl od placeba vedlo k významnému zlepšení kvality spánku, zlepšení ranní bdělosti a po ukončení léčby se neobjevil syndrom z vysazení. Druhé dvojitě slepé placebem kontrolované studie se účastnilo 354 pacientů starších 55 let s insomnií, kteří se léčili melatoninem s prodlouženým uvolňováním (2 mg) dvě hodiny před spaním nebo jim bylo podáváno placebo. Po třech týdnech bylo opět po melatoninu pozorováno zlepšení kvality spánku, dosažení vyšší ranní bdělosti, zkrácení spánkové latence a zlepšení kvality života.

Důkazy pro terapeutické využití melatoninu v podobě výsledků klinických studií však existují i u nespavosti při schizofrenii či při demenci. Příkladem může být práce Sureshe a spolupracovníků z roku 2007. Výsledkem studie, ve které byl srovnáván účinek melatoninu s placebem u 40 stabilizovaných schizofrenních pacientů trpících iniciální insomnií, bylo, že melatonin vedl k významnému zlepšení kvality a hloubky nočního spánku, snížení počtu nočních probuzení, zvýšení délky spánku. Pacienti subjektivně udávali absenci ranní otupělosti, zkrácení doby usínání, zlepšení nálady i denního fungování.

Účinek melatoninu na rytmus spánek–bdění a kognitivní i nekognitivní funkce sledoval Asayama u 20 pacientů s Alzheimerovou demencí. Dokumentoval, že melatonin vedl k významnému prodloužení spánku, snížení aktivity v noci, i když aktivita během dne nebyla změněná. Došlo také ke zlepšení kognitivních i nekognitivních funkcí hodnocených v ADAS (Alzheimer’s Disease Assessment Scale). V MMSE (Mini Mental State Exam) přes den však nebyl proti placebu nalezen rozdíl, takže celkové zlepšení demence se neprokázalo.

Dowling se spolupracovníky publikoval v letošním roce výsledky studie, ve které hodnotil přidání melatoninu k fototerapii v léčbě cirkadiánních poruch u nemocných s Alzheimerovou demencí. Zjistil, že melatonin spolu s aplikací jasného světla významně zlepšuje denní somnolenci a snižuje denní spánek a zvyšuje denní aktivitu, stejně zlepšuje i poměr spánku ve dne ku noci. U těchto nemocných také došlo k významnému zvýšení amplitudy rytmu odpočinek–aktivita. Ranní světlo samotné nezlepšilo noční spánek ani denní bdělost, ani úroveň aktivity, po přidání melatoninu ve večerních hodinách však došlo ke zlepšení v těchto parametrech.

Sezonní afektivní porucha a jet-lag syndrom

Další indikací, u které se melatonin v podobě potravinových doplňků již nějakou dobu používá, je jet-lag syndrom. První studie, jež toto použití zkoumaly, pocházejí již z konce devadesátých let minulého století. Arendtová se svými kolegy tehdy zkoumala účinek 5 mg melatoninu u lidí, kteří letěli ze San Franciska do Londýna (8 časových pásem). Podání melatoninu tři dny před odletem (v čase spánku v destinaci), v den odletu a dva dny po příletu způsobilo vymizení jet-lag syndromu. Podobně i Arendtová a Aldhous prokázali, že použití 5 mg melatoninu při letu z Londýna do Austrálie a zpět je účinnější než placebo. Comperatore

dokonce zkoumal vliv 10 mg melatoninu na kognitivní funkce u posádek cestujících z centrální části USA na Střední východ. Kognitivní testy prováděli čtyři dny před odletem a denně čtyři dny po příletu. V porovnání s placebem se u posádek letadel nejen zlepšily parametry spánku, ale bylo u nich zaznamenáno i významně méně chyb v kognitivních testech.

Jinou diagnózou, kde se využití melatoninu nabízí, je sezonní afektivní porucha. I zde vedl melatonin ve srovnání s placebem v klinických studiích k významnému zlepšení v kvalitě spánku a vitalitě i přítomnosti atypických a somatických příznaků ovlivňujících kvalitu života.

Všichni přednášející se v závěrečné diskusi shodli, že všechny pozitivní efekty použití melatoninu nejsou ještě plně prozkoumány. V poslední době se totiž kromě zmíněných indikací hovoří o jeho možném uplatnění při stimulaci imunitního systému (neměl by se však podávat u roztroušené sklerózy, myastenie a jiných autoimunitních chorob) či ovlivnění prahu bolesti. Uvažuje se i o podávání melatoninu při prevenci vzniku kardiovaskulárních a nádorových onemocnění či chorob stáří (např. jako prevence vzniku katarakty).

Bez podpisu

*******výkřik – rámeček(nejlépe k první přednášce)*********

Melatonin v tělních tekutinách udává čas: je-li jeho koncentrace vysoká, má organismus svou subjektivní noc, v opačném případě subjektivní den.

*********konec********

*********výkřik rámeček (nejlépe ke druhé nebo třetí přednášce)***********

Melatonin zkracuje latenci usnutí, snižuje fragmentaci a zvyšuje efektivitu spánku a také prodlužuje jeho délku. To je důvod, proč je v podobě přípravku s prodlouženým účinkem také využíván při léčbě nespavosti, zejména u starších osob.

Desatero spánkové hygieny

Odborníci tvrdí, že doba spánku by se měla pohybovat mezi 7 a 8,5 hodinami denně. Zároveň ale tvrdí, že tato hodnota je pouze průměrem. Čas potřebný ke spánkové regeneraci je tedy velice individuální a liší se u daného jedince i v průběhu života. Obdobně je to s optimální dobou ulehnutí. Některým lidem vyhovuje uléhat později a probouzet se v pozdním dopoledni. Jiní naopak preferují odebrat se k spánku krátce po setmění a vstávat brzy k ránu. Samotný čas usínání se tedy také nezdá být pro kvalitu spánku rozhodující.

Nejkvalitnější spánek bývá ten přirozený. Bohužel kvalita spánku je velice křehká věc ovlivnitelná spoustou faktorů. Ke zlepšení kvality spánku přispívá omezení stresu a důsledné dodržování spánkové hygieny, mezi jejíž hlavní pravidla patří:

1. Od pozdního odpoledne (4 až 6 hodin před usnutím) se nedoporučuje pít kávu, černý či zelený čaj, kolu nebo různé energetické nápoje a je také vhodné omezit jejich požívání během dne. Působí povzbudivě a ruší spánek.
2. Večer by se měla vynechat těžká jídla a od posledního pokrmu do ulehnutí by měly uběhnout 3 až 4 hodiny.
3. Zlepšit spánek může pomoci lehká procházka po večeři. Naopak cvičení 3 až 4 hodiny před ulehnutím již může spánek narušit.
4. Po večeři by člověk neměl řešit důležitá témata, která ho mohou rozrušit. Naopak by se měl snažit příjemnou činností zbavit se stresu a připravit se na spánek.
5. Pít večer alkohol pro lepší usnutí se nedoporučuje, protože alkohol kvalitu spánku zhoršuje.
6. Nedoporučuje se ani kouřit, zvláště ne před usnutím a v době nočního probuzení. Nikotin také organismus povzbuzuje.
7. Postel i ložnice by měla sloužit pouze ke spánku a pohlavnímu životu (v ložnici by neměla být televize, v posteli by člověk neměl jíst, číst si a přes den ani odpočívat).
8. V místnosti na spaní je vhodné minimalizovat hluk i světlo a zajistit vhodnou teplotu (nejlépe 18 až 20 ºC).
9. Uléhat a vstávat by člověk měl každý den (i o víkendu) ve stejnou dobu ±15 minut.
10. Pobyt v posteli by se měl omezit na nezbytně nutnou dobu. Postel neslouží k přemýšlení.

Za pozornost stojí i fakt, že potlačení sekrece melatoninu v noci je závislé na intenzitě světla. Může ji negativně ovlivňovat vysílání televize i pokojové osvětlení. V této souvislosti je však dobré si uvědomit, že světelnost noční oblohy se neustále zvyšuje a prognózy hovoří o tom, že do roku 2025 se intenzita nočního světla ještě výrazně zvýší. Je otázkou, nakolik tato situace souvisí se zvyšující se prevalencí poruch spánku.

Zdroj: