Radioterapie v léčbě časného karcinomu endometria
Karcinom endometria je nejčastější gynekologickou malignitou v České republice; ročně zaznamenáme zhruba 1 800 nových případů a 500 úmrtí, přičemž mortalita v posledním desetiletí spíše klesá. Obecně je onemocnění považováno za prognosticky příznivé; více než 75 % nádorů je zjištěno ve stadiu I či II, kdy je nádor ohraničen na dělohu. Převážná většina žen s tímto onemocněním přežívá a je uzdravena. Incidence je nejvyšší u žen ve věku 55 až 70 let, zatímco mortalita ve věku 70 až 75 let.
Primární léčbou časných stadií je abdominální hysterektomie s oboustrannou adnexektomií a laváží peritonea, s nebo bez systematické pánevní a paraaortální lymfadenektomie. Kompletní histologické zpracování resekátu slouží k přesnému stagingu, čili stanovení stadia onemocnění. Americká společnost gynekologů a porodníků nadále doporučuje provádění kompletního chirurgického stagingu včetně rutinní disekce lymfatických uzlin, toto doporučení je však kontroverzní. Ve dvou recentních studiích neprokázalo provádění systematických lymfadenektomií u časného karcinomu prodloužení přežití bez známek onemocnění ani celkového přežití. Existují však obavy, že vynechání lymfadenektomie může vést k nevhodné pooperační léčbě, neboť chirurgický staging lymfatických uzlin je stále nejpřesnější a může poskytnout důležitou prognostickou informaci, vedoucí ke změně pooperační léčebné strategie. Oproti tomu může rutinní provádění lymfadenektomií u časných stadií znamenat zvýšení léčebné morbidity u pacientek s jinak velmi dobrou prognózou. Pro správnou indikaci adjuvantní radioterapie či chemoterapie je znalost rizika postižení lymfatických uzlin klíčovou otázkou, a pokud není k dispozici chirurgický staging, mělo by být riziko jejich postižení hodnoceno graficky (CT, MR, nebo PET/CT) a na základě přítomnosti rizikových faktorů a zkušeností onkologa.
Bylo již definováno mnoho patologických a klinických faktorů, které predikují další chování onemocnění, zejména riziko postižení uzlin, pánevní recidivy či celkového přežití. V chirurgicko‑patologické studii GOG‑33 z roku 1987 byly definovány základní histologické charakteristiky primárního nádoru předpovídající riziko postižení lymfatických uzlin, jimiž jsou zejména stupeň nádorové diferenciace, hloubka nádorové invaze do myometria a postižení dolního segmentu dělohy (isthmus, cervix), dle nichž se také určují časná stadia onemocnění. Další rizikové faktory pak nebylo možno zahrnout do stávajícího stagingového systému, je nutné však na ně pamatovat při zvažování pooperační léčby. Například věk pacientek v době diagnózy je velmi silným prediktorem pánevní rekurence – mladší pacientky mají významně lepší prognózu než starší ženy. Riziko rekurence se zvyšuje zhruba o 7 % za každý jeden rok věku navíc, přičemž ženy do 40 let mají relativní pětileté přežití až 96 %, ženy ve věku 41 až 50 let 94 %, ženy ve věku 51 až 60 let 87 %, ženy ve věku 61 až 70 let 78 %, ženy ve věku 71 až 80 let 70 % a ženy nad 80 let jen 53 procent. Silným prediktivním faktorem, zejména pro postižení lymfatických uzlin, je velikost primárního nádoru – u nádorů do 2 cm je riziko postižení uzlin pouze 4 %, zatímco u nádorů nad 2 cm až 15 %, a u nádorů postihujících celou děložní dutinu až 35 procent. Invaze karcinomu do lymfatických cév (LVSI) je nezávislým prediktivním faktorem jak pro postižení lymfatických uzlin (7 % bez LVSI vs. 27 % při LVSI), tak pro úmrtí na karcinom endometria. Velikost nádoru a přítomnost LVSI tak mohou být důležitými faktory ovlivňujícími indikaci adjuvantní radioterapie u pacientek bez chirurgického stagingu uzlin.
Na základě rozsahu onemocnění a přítomnosti rizikových faktorů lze pacientky s časným karcinomem rozdělit do základních definovaných rizikových skupin:
\\ pacientky s nízkým rizikem rekurence, které lze ponechat bez pooperační terapie
\\ pacientky se středním rizikem rekurence, u nichž pooperační léčba zářením snižuje riziko rekurence onemocnění, bez prodloužení přežití
\\ pacientky s vysokým rizikem rekurence, u kterých může pooperační radioterapie přinést kromě snížení rizika recidivy také prodloužení přežití; neuspokojivé výsledky samotné radioterapie zde však vzbuzují další zájem o její kombinaci s chemoterapií
Nízké riziko
Jedná se o pacientky s endometroidním karcinomem dobré až střední diferenciace s nulovou nebo minimální invazí do myometria, bez přítomnosti dalších rizikových faktorů. Ve studii GOG‑33 nebyla u 72 žen v této skupině nalezena po samotné operaci žádná recidiva. V jiné retrospektivní studii byla mezi 127 pacientkami s karcinomem endometria bez invaze do myometria nalezena pouze 1 recidiva. Ve studii GOG‑99 bylo riziko recidivy po 4 letech u těchto pacientek pouze 1,8 % po samotné operační léčbě. Tyto pacientky tak mají příznivou prognózu i bez pooperační terapie a přínos adjuvantní radioterapie je zde velmi malý a pravděpodobně neobhajuje rizika léčby zářením.
Střední riziko
Pacientky se středním rizikem mají onemocnění ohraničené na dělohu, mají však přítomny faktory zvyšující riziko pooperační recidivy, jako je nízký grade, přítomnost lymfangioinvaze nebo vysoký věk. Do této kategorie typicky spadají pacientky s přítomností karcinomu invadujícího do myometria. Oproti skupině pacientek s nízkým a vysokým rizikem je tato skupina značně heterogenní a k volbě správné adjuvantní léčby je zde nutná znalost výsledků proběhlých randomizovaných studií, které poskytují určitý návod, jak správně pooperační radioterapii provést.
První randomizovaná Aaldersova studie z roku 1980 zkoumala pacientky I. stadia, které absolvovaly pooperační vaginální brachyterapii (dále VBT) rádiem do celkové dávky 60 Gy na povrch sliznice a následně byly randomizovány k zevní radioterapii pánve (dále PRT) 40 Gy s centrálním krytím, nebo již nebyly dále léčeny. Zevní radioterapie zde snížila výskyt recidiv po pěti letech z 6,9 % na 1,9 % oproti samostatné brachyterapii (p < 0,01), bez rozdílu v přežití. Pouze pacientky s vysokým rizikem s invazí do více než 50 % myometria a nízkým stupněm diferenciace, u kterých bylo riziko rekurence největší (19,6 % bez PRT vs. 4,5 % s PRT) měly po přidání zevní radioterapie snížené riziko úmrtí; nález LVSI dále signifikantně zvyšoval riziko úmrtí z 9 % až na 27 % (p < 0,01). Autoři studie proto konstatovali, že by v léčbě těchto pacientek měla být vždy zvažována kombinace pooperační zevní radioterapie pánve s vaginální brachyterapií.
V roce 2000 byly publikovány výsledky randomizované studie PORTEC, která zkoumala vliv pooperační radioterapie u pacientek I. stadia se středním rizikem rekurence: 1) grade 1 s invazí ≥ 50 % myometria; 2) grade 2 s jakoukoli invazí do myometria; 3) grade 3 s invazí < 50 % myometria. Systematická lymfadenektomie nebyla v této studii rutinně prováděna, v případě peroperačně podezřelých uzlin byl proveden jejich sampling. Pacientky byly randomizovány k pooperační PRT 46 Gy, nebo byly ponechány zcela bez pooperační léčby. Pouze 10 % studovaných pacientek mělo onemocnění grade 3. Radioterapie zde snížila riziko pánevních recidiv v 5 letech ze 14 % na 4 % (p < 0,001) bez ovlivnění celkového přežití (85 % vs. 81 %, p = 0,31), ve skupině bez radioterapie bylo 73 % recidiv lokalizováno v poševním pahýlu. Léčebné komplikace byly častější po radioterapii (25 % vs. 6 %), nicméně 68 % nežádoucích účinků bylo pouze grade 1. Výsledky studie PORTEC byly potvrzeny i po 10‑ a 15letém sledování; navíc byly v roce 2005 aktualizovány po revizi nálezů centrální patologií, na jejímž základě bylo mnoho grade 2 nálezů přehodnoceno na grade 1; vyřazení těchto pacientek z analýzy však výsledky nezměnilo. Bližší analýza souboru ukázala, že pacientky s alespoň dvěma rizikovými faktory ze tří (grade 3, invaze do zevní poloviny myometria, věk ≥ 60 let) měly signifikantně vyšší riziko pánevní rekurence. Po deseti letech sledování měly tyto ženy s tzv. vyšším středním rizikem 4,6% frekvenci recidiv po radioterapii oproti 23,1 % bez radioterapie v kontrolní skupině. Závěrem studie PORTEC je zjištění, že adjuvantní PRT u pacientek středního rizika sice nezlepšuje celkové přežití, ale zvyšuje šanci na lokoregionální kontrolu onemocnění, což platí zejména pro pacientky s faktory vyššího středního rizika.
V prospektivní, randomizované studii GOG‑99 podstoupily všechny pacientky kompletní chirurgický staging včetně lymfadenektomie a měly onemocnění s invazí do myometria, cervikálních žlázek či cervikálního stromatu; následně byly randomizovány k pooperační PRT 50,4 Gy, nebo byly ponechány bez další léčby. Radioterapie zde významně snížila riziko rekurence po dvou letech z 12 % na 3 % (p = 0,007), hlavním přínosem však byla redukce rizika vaginální rekurence (z 8,7 % na 1,1 %), navíc 72 % všech recidiv se vyskytlo v poševním pahýlu. Stejně jako ve studii GOG‑33 se i zde většina rekurencí objevila do 18 měsíců od ukončení léčby. Výsledky pětiletého přežití 92 % oproti 86 % favorizovaly navzdory statistické nevýznamnosti použití radioterapie. Další analýza souboru pak odhalila pacientky se zvýšeným rizikem rekurence; prognostické faktory zahrnovaly: grade 2 až 3 onemocnění, vyšší věk, invazi do zevní třetiny myometria a přítomnost lymfangioinvaze. Pacientky ve věku nad 70 let s jedním rizikovým faktorem, pacientky nad 50 let se dvěma rizikovými faktory a pacientky jakéhokoli věku se třemi rizikovými faktory tak byly označeny jako vyšší střední riziko. Dvouletá kumulativní incidence pánevních recidiv byla u těchto pacientek až 26 % bez radioterapie oproti 6 % po radioterapii, což pro adjuvantní PRT znamená až 58% redukci rizika. Pacientky ve vyšším středním riziku byly ve studii sice zastoupeny jen v jedné třetině z celého souboru, byly u nich však zaznamenány dvě třetiny ze všech rekurencí.
Výsledky randomizovaných studií byly potvrzeny i metaanalýzou (1 770 pacientek I. stadia) z roku 2007, jež potvrdila zlepšení pánevní kontroly onemocnění aplikací pooperační PRT, avšak bez zlepšení celkového a specifického přežití. Absolutní redukce rizika pánevní rekurence zevní radioterapií zde byla celkově 6 %, což znamená nutnost ozářit 17 pacientek, aby se předešlo jedné recidivě. Největší redukce rizika rekurence byla zaznamenána u pacientek s rizikovými faktory, naopak pacientky bez rizikových faktorů měly po PRT tendenci k horšímu přežití. Autoři tak konstatovali, že u pacientek bez přítomnosti rizikových faktorů není aplikace zevní radioterapie nadále obhajitelná.
Vzhledem k tomu, že jak studie PORTEC, tak studie GOG‑99 prokázaly převahu lokoregionálních rekurencí právě v poševním pahýlu, začalo se uvažovat o tom, že by samostatná pooperační vaginální brachyterapie mohla postačovat k dobré kontrole onemocnění s nižším rizikem nežádoucích účinků. Účinek samostatné VBT u pacientek středního rizika byl publikován v několika monocentrických studiích – ani v jedné z nich nepřesáhlo riziko pánevní rekurence 5 %, zatímco se pětileté přežití pohybovalo nad 90 procent. Prospektivní, randomizovaná studie PORTEC‑2 hodnotila účinnost VBT oproti PRT na riziko lokoregionální rekurence u pacientek s vyšším středním rizikem: 1) věk > 60 let a invaze ≥ 50 % myometria, grade 1 až 2, nebo invaze < 50 % myometria, grade 3; 2) jakýkoli věk s postižením cervikálních žlázek (do studie nebyly zařazeny pacientky grade 3 s invazí > 50 % myometria). Pacientky byly randomizovány k pooperační PRT 46 Gy nebo samotné VBT. Studie po 5 letech nezaznamenala signifikantní rozdíl v četnosti vaginálních rekurencí (1,6 % vs. 1,8 %; p = 0,74), pánevních rekurencí (2,1 % vs. 5,1 %; p = 0,17), distálních rekurencí (5,7 % vs. 8,3 %; p = 0,46), celkovém přežití (79,6 % vs. 84,8 %; p = 0,57), ani bezpříznakovém přežití (78,1 % vs. 82,7 %; p = 0,74), pro PRT oproti VBT. Kvalita života pacientek po PRT však byla významně horší, ve smyslu častějších průjmů, úniku stolice, nutnosti přetrvávat v blízkosti toalety a omezení denní aktivity. Autoři studie tak doporučili samotnou VBT jako léčbu volby u pacientek s vyšším středním rizikem rekurence. U studie PORTEC‑2 si však musíme uvědomit, že pouze 8 % zařazených pacientek mělo onemocnění grade 3; studie navíc neposkytuje žádné informace o pacientkách s LVSI, jejichž přítomnost znamenala jistý benefit zevní radioterapie v Aaldersově studii z roku 1980.
Vysoké riziko
V Aaldersově studii měly z adjuvantní radioterapie pánve největší prospěch pacientky s grade 3 s karcinomy s invazí > 50 % myometria. Tento výsledek byl potvrzen také metaanalýzou z roku 2007, kde u těchto pacientek znamenala zevní radioterapie nesignifikantní trend ke zlepšení celkového i specifického přežití. Pooperační radioterapie pánve je zde zcela oprávněná, avšak ani tak nepřináší uspokojivé výsledky. Autoři studie PORTEC publikovali výsledky 99 pacientek s grade 3 onemocněním s invazí > 50 % myometria, které podstoupily adjuvantní PRT pánve. Riziko rekurence v 5 letech zde navzdory proběhlé radioterapii činilo 14 %, a tak autoři naznačili potřebu nového přístupu v adjuvantní léčbě těchto pacientek, zejména s využitím chemoterapie v kombinaci s radioterapií, což je v současné době předmětem probíhajících studií PORTEC‑3 a GOG‑249. Současně bylo u těchto pacientek navzdory adjuvantní PRT zaznamenáno 5 vaginálních recidiv, což poukázalo na význam VBT pro navýšení dávky k zevnímu ozáření. Kombinace zevní radioterapie s chemoterapií může pro pacientky s vysokým rizikem znamenat zlepšení celkového přežití, na druhou stranu však také jistý nárůst gastrointestinální a hematologické toxicity, s rizikem zhoršení poléčebné kvality života. Redukce toxicity léčby zářením lze dosáhnout zejména moderními technikami radioterapie, jako je např. radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT), která byla v České republice poprvé uvedena ve Fakultní nemocnici v Hradci Králové v roce 2002 a je již dostupná ve většině našich onkologických center. Vhodnost jejího použití v zevní radioterapii karcinomu endometria byla naznačena studií RTOG‑0418.
Zdroj: Medical Triibune