Psoriáza: systémové, nikoli pouze kožní onemocnění

Na programu 21. kongresu Evropské akademie dermatologie a venerologie (EADV), který se konal v pražském kongresovém centru koncem září loňského roku, bylo také satelitní sympozium společnosti Pfizer. Proběhly zde prezentace významných evropských specialistů na léčbu psoriázy, o tomto závažném chronickém onemocnění zde hovořili především v souvislosti s novými patogenetickými poznatky. Zabývali se také nejnovějším vývojem postojů k léčbě lupenky a příklady z klinické praxe.

Prof. MUDr. Jana Hercogová, CSc.,

přednostka Dermatovenerologické kliniky 2. LF UK a FN Motol v Praze, připomněla zlomové momenty ve vývoji léčby lupenky. Patří k nim zejména definování lokusů (PSORS)1 a dalších, které zřejmě ovlivňují epidermální patologii a imunologickou dysregulaci, genový polymorfismus související s aktivací NFkB, signalizací IL‑23 a s adaptivní buněčnou imunologickou odpovědí Th17, dále poznatky o ztrátě funkčních mutací genu způsobujícího pustulární psoriázu, úloze imunitních buněk a prozánětlivých cytokinů a autoimunitním významu lymfocytu Th17 a jeho interleukinu IL‑23.

Velmi komplexní onemocnění

Na základě nových poznatků lze jednoznačně konstatovat, že psoriáza je systémovým, nikoli pouze kožním onemocněním, které v mnoha ohledech negativně ovlivňuje životy nemocných. V některých populacích trpí například séronegativní artritidou až 30 % psoriatických pacientů. U pacientů s lupenkou je obecně zvýšené riziko vzniku diabetu, infarktu myokardu, metabolického syndromu nebo předčasného úmrtí z kardiovaskulárních (KV) příčin. V samotném důsledku má psoriatická komorbidita vliv na kvalitu života pacienta a představuje i značnou ekonomickou zátěž.

„Při zvažování terapie by se nemělo zapomínat na to, že neléčíme pouze kůži, ale všechny komorbidity a zároveň i stres, který onemocnění lupenkou provází a s nímž se každý pacient vyrovnává rozdílně,“ upozorňuje J. Hercogová a pokračuje: „V posledních letech se dostává do popředí cílená léčba psoriázy. Při takovém postupu je nutné definovat cíle léčby a její algoritmus, ale současně je důležité zůstat flexibilní a terapii modifikovat v případě, že se nedaří stanovených cílů dosáhnout.“

Moderní léčebné postupy představují nové naděje pro pacienty a zároveň představují nové výzvy pro lékaře ve smyslu čerpání nových informací a zkušeností pro správné rozpoznání komorbidity. Na základě několika průzkumů nejsou psoriatičtí pacienti, přes snahu lékařů, spokojeni s úrovní současné léčby, ocenili by p.o. podání léků, nejlépe biofarmak, která jsou, podle výsledků některých studií, organismem lépe snášena.

J. Hercogová dále zmínila, že na základě výzkumu jejích studentů‑doktorandů byla v české populaci potvrzena jistá souvislost mezi indexem tělesné hmotnosti (BMI), koncentrací HDL cholesterolu a lupenkou. Jiný doktorandský průzkum české populace prokázal souvislosti mezi kvalitou života pacienta a lokalizací projevů onemocnění; zhoršená kvalita života byla dále indikována u pacientů kuřáků a u rozvedených, a to shodně u žen i mužů.

„Zátěž, kterou lupenka pacientům způsobuje, je mnohem větší, než jak jsme se v minulosti domnívali. Tuto zátěž navíc zvyšuje lepší povědomí o psoriatických komorbiditách. Všechny nové informace a poznatky nás zavazují k tomu, abychom pacientům poskytli veškerou dostupnou péči a pomoc, a přispěli tak k vyšší efektivitě léčby,“ uzavírá dr. Hercogová.

Existuje propojení mezi inzulinovým a cytokinovým receptorem?

V následující přednášce se dr. Wolf‑ ‑Henning Boehncke, přednosta Dermatovenerologické kliniky Fakultní nemocnice ve švýcarské Ženevě, zaměřil na základní mechanismy vzniku psoriázy. Úvodem navázal na J. Hercogovou konstatováním, že lupenka je systémovým onemocněním s výraznými komorbiditami, typicky s psoriatickou artritidou (PsA). Nepostihuje však pouze kůži a klouby, ale i KV systém, jehož postižení je u pacientů s lupenkou vždy závažnější než u běžných pacientů.

Podle dr. Boehnckeho došlo v průběhu posledních desetiletí k podstatnému pokroku ve vývoji pochopení etiopatogeneze lupenky: v 60. letech minulého století byla psoriáza považována za onemocnění keratinocytů, v 90. letech byl prokázán vliv pomocných T‑lymfocytů. Vzájemné propojení vrozeného a adaptivního imunitního systému bylo popsáno na konci 20. století a o 10 let později se situace ještě dále zkomplikovala, protože se objevují další subtypy T‑lymfocytů (TH17, regulační T‑buňky – Treg). Všechny dosavadní výzkumy nás přesvědčují, že lupenka je velmi komplexním onemocněním. Z pohledu genetického existují stovky faktorů, které ji ovlivňují, na patogenezi se podílejí lymfocyty Th17, dendritické a další buňky. Psoriáza tedy neprobíhá na základě jednoduchého lineárního algoritmu. V budoucnu pak můžeme očekávat rozkrytí dalších souvislostí, např. na úrovni intramolekulárních mechanismů, kam patří i intracelulární signální dráhy. Cytokiny jsou mediátory zánětu a určitou roli v signalizaci hrají také receptory pro inzulin. Tyto receptory se účastní nejen metabolických procesů, ale i řady dalších nitrobuněčných mechanismů, a proto se nabízí otázka, zda existuje propojení (cross‑talk) mezi inzulinovým a cytokinovým receptorem. „Jakmile se inzulin naváže na svůj receptor, dochází k přenosu signálu a fosforylaci, při přenosu ‚zánětlivé‘ informace však dochází k redukci fosforylace a k inzulinové rezistenci. Specifickými inhibitory kináz lze fosforylaci obnovit a inzulinovou rezistenci utlumit. Tato reakce má pozitivní funkční výsledek: inzulin podporuje konečnou diferenciaci keratinocytů a ovlivňuje apoptózu a proliferaci,“ nastiňuje W. Boehncke.

V irském Dublinu byla provedena studie, při níž byl psoriatickému pacientovi s diabetem podán glukagonu podobný peptid 1 (GLK‑1), který zlepšuje inzulinovou sekreci, a podporuje tak jeho funkce. Na úrovni podmnožiny T‑lymfocytů došlo k reakci, kdy peptid GLK‑1 zredukoval kožní zánět. Znamená to, že signální dráha běžně používaná při metabolických poruchách přispěla ke zlepšení projevu dermatologického onemocnění. Jak již bylo zmíněno, cytokiny jsou mediátory zánětu a k přenosu informací využívají různé buněčné signální dráhy v rámci velké interaktivní sítě, například dráhu JAK/STAT nebo p38MAPK. „Aby bylo možné redukovat zánětlivé projevy, je třeba inhibovat specifickou kinázu (kinázy), jejímž prostřednictvím dochází k fosforylaci. Inhibice kinázy, přerušení přenosu zánětlivého signálu a následného zmírnění zánětu lze již dnes dosáhnout podáním léků pro orální aplikaci a do budoucna představuje tento způsob velké možnosti v léčbě našich pacientů,“ míní W. Boehncke.

Začarovaný kruh

Třetí přednášející, dr. Ulrich Mrowietz z Dermatologické kliniky ve šlesvicko‑ ‑holštýnské Fakultní nemocnici v německém Kielu, se zabýval každodenní praxí, patofyziologií a kvalitou léčby pacientů s lupenkou: „Před několika lety byla psoriáza považována za kožní onemocnění. Všichni dnes víme o komorbiditě lupenky, ale dříve nikdo neviděl souvislosti mezi onemocněním kůže a např. artritidou. Díky mnoha výzkumům je dnes už naštěstí jasné, v jakém vztahu je lupenka k souvisejícím poruchám,“ upozorňuje.

Problémy související s lupenkou však nevycházejí pouze z toho, jak postižená místa vypadají – tedy šupinatá a svědivá kůže. Závažnost symptomů ovlivňují zvýšený dyskomfort, pocit stigmatizace a logicky i nižší kvalita života. Podle informací získaných od pacientů mají nejvýraznější vliv na kvalitu života momentální dyskomfort, snížené sebevědomí a vyčlenění ze společnosti.

Vedle chorob, které se současně s lupenkou vyskytují (např. PsA, obezita, KV nemoci, diabetes, Crohnova choroba), je zde ještě jedno zásadní onemocnění, a to deprese. Typickým psoriatickým pacientem je obézní kuřák. Obezita je nezávislým rizikovým faktorem vzniku lupenky, stejně jako závislost na nikotinu. V takovém případě je nemocný vystaven velmi obtížné situaci, kdy je trojnásobně stigmatizován. Už obezita samotná způsobuje záněty. Zvýšené množství makrofágů, které se usazují na abdominálních adipocytech, vede ke zvýšení koncentrací cytokinů. Ty mají na svědomí mimo jiné známé zánětlivé procesy v kůži nebo v kloubech, ale současně ovlivňují i centrální nervový systém, v důsledku toho dochází u pacientů k tzv. sickness behavior, tedy k řadě adaptivních behaviorálních změn v průběhu infekčního onemocnění. Tyto změny se mohou projevovat letargiemi, úzkostmi, ztrátou chuti k jídlu, ospalostí a jedná se o jistou formu deprese. Obezita, tvorba zánětů a deprese tak tvoří začarovaný kruh, ze kterého se pacient bez pomoci lékaře nemůže vymanit.

Cílem léčby by mělo být trvalé zmírnění symptomů nemoci a zmírnění zánětů, čímž dojde i ke zlepšení péče o pacienta. Jaká je ale skutečnost? Psoriatičtí pacienti nejsou léčeni dostatečně z důvodu restriktivního využívání systémových terapií u pacientů vhodných právě pro léčbu systémovými léky. Na jedné straně existují směrnice na systémovou léčbu lupenky, ale pacientům se nedostává všeho, co potřebují.

„Co je tedy možné udělat pro to, abychom mohli lépe kontrolovat a udržovat bezpečné a trvalé zlepšení kožních symptomů v souvislosti se zánětlivými projevy kůže a současně pro trvalé zlepšení péče o pacienta?“ ptá se U. Mrowietz. Jedním z optimálních přístupů je např. definice cíle léčby. Z hlediska dermatologa to znamená, že použije hodnocení PASI (psoriasis area and severity index). Pokud je dosaženo hodnoty nižší než 50% zlepšení od stanovené výchozí hodnoty, znamená to, že je nutné změnit terapii ať už zvýšením dávky léku, snížením intervalu jeho podání, přidáním léčiva pro místní aplikaci, přidáním systémového přípravku nebo úplnou změnou medikace. Zlepšení hodnoty PASI o 50 až 70 % od výchozí hodnoty znamená, že je možné v terapii pokračovat. V průběhu léčby hodnotí pacient kvalitu života podle DLQI (dermatology life duality index), a je‑li výsledná hodnota vyšší než 5, opět je třeba léčbu modifikovat. Hodnoty 5 a méně indikují vhodnost zvoleného léčebného postupu. U PASI s hodnotou ≥ 75 je rozumné v aktuální terapii pokračovat.

Podle získaných zkušeností se tímto způsobem daří naplňovat očekávání pacientů, a to jak z hlediska terapie, tak i dosaženého zlepšení projevů symptomů kůže. „Stanovení cílů nám pomůže v dosažení lepších výsledků léčby, čímž dosáhneme i lepší péče. V každém případě je třeba aplikovat optimální typ terapie správnému nemocnému, tzn. použít individualizovanou léčbu, která vyhovuje potřebám konkrétního pacienta. Je nutné s nemocnými otevřeně komunikovat, znát jejich potřeby a vědět, co od léčby očekávají. Tímto způsobem budeme jistě schopni poskytnout našim pacientů mnohem lepší péči než v minulých letech,“ říká na závěr U. Mrowietz.

Zdroj: Medical Tribune