Psoriáza jako nezávislý rizikový faktor pro rozvoj ischemické choroby srdeční

Souhrn

Psoriáza je celosvětově rozšířená chronická zánětlivá dermatóza. U pacientů s psoriázou se ve srovnání s celkovou populací zjistil častější výskyt metabolického syndromu a ischemické choroby srdeční. V tomto směru se psoriáza jeví jako samostatný rizikový faktor pro kardiovaskulární onemocnění. Příčina pravděpodobně spočívá v přítomnosti imunitně podmíněného zánětlivého stavu. Kardiovaskulární rizikové faktory, jako jsou diabetes mellitus, obezita, dyslipidémie anebo arteriální hypertenze a rovněž metabolický syndrom, se vyskytují u pacientů s psoriázou častěji než v celkové populaci. Metabolický syndrom průkazně zvyšuje riziko infarktu myokardu. Zdá se, že metabolický syndrom koreluje se závažností psoriázy. Klíčovou úlohu v patogenezi metabolického syndromu má inzulinová rezistence, na jejímž vzniku se podílí chronický zánětlivý stav. Chronický zánět vyvolaný zvýšenou imunitní odpovědí lymfocytů Th1/Th17 má klíčový význam nejen v patogenezi psoriázy a revmatoidní artritidy, ale pravděpodobně též při rozvoji aterosklerotických změn. U pacientů s psoriázou se vyskytuje relativně často arteriální hypertenze, výše krevního tlaku však pravděpodobně se závažností onemocnění nesouvisí. Vznik arteriální hypertenze anebo dyslipidémie mohou indukovat retinoidy a cyklosporin A, jejich skutečný vliv na riziko vzniku aterosklerózy však zůstává nejasný. Naproti tomu několik studií prokázalo, že methotrexat podávaný pacientům s psoriázou nebo s revmatoidní artritidou snižuje úmrtnost z kardiovaskulárních příčin. Obdobný účinek by měly mít též blokátory TNFα. Jak účinná léčba psoriázy, tak časné rozpoznání a terapeutické ovlivnění klasických kardiovaskulárních rizikových faktorů jsou nezbytným předpokladem ke snížení rizika infarktu myokardu u psoriatiků. K dosažení tohoto cíle je nutná spolupráce mezi praktickými lékaři, dermatology a kardiology.

Resümee

Psoriasis ist eine weltweit häufige chronisch entzündliche Dermatose. Psoriasispatienten leiden häufiger an Metabolischem Syndrom und koronarer Herzerkrankung. Hierbei scheint die Psoriasis selbst als eigenständiger Risikofaktor zu fungieren. Der Grund wird im immunologisch entzündlichen Milieu vermutet. Kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Diabetes mellitus, Adipositas, Hyperlipoproteinämie und arterielle Hypertonie sowie das Metabolische Syndrom kommen bei Psoriasispatienten gehäuft vor. Ein Metabolisches Syndrom erhöht das Herzinfarktrisiko zusätzlich. Das metabolische Syndrom scheint mit der Schwere der Psoriasis zu korrelieren. Bei seiner Entwicklung kommt der Insulinresistenz eine Schlüsselrolle zu, die durch ein chronisch entzündliches Mileu induziert werden kann. Psoriasis beruht ebenso wie Rheumatoide Arthritis auf einer Th1/Th17 vermittelten Entzündung, die auch bei Atherosklerose eine entscheidende Rolle zu spielen scheint. Arterielle Hypertonie kommt bei Psoriasispatienten häufiger vor, ein Zusammenhang mit der Schwere der Erkrankung scheint nicht zu bestehen. Cyclosporin A und Retinoide können arterielle Hypertonie bzw. Hyperlipidämie induzieren. Ihr tatsächlicher Einfluss auf das Atheroskleroserisiko bleibt allerdings unklar. Methotrexat hingegen führte in mehreren Studien bei Patienten mit Psoriasis oder Rheumatoider Arthritis zu einer Senkung der kardiovaskulären Mortalität. Einähnlicher Effekt sollte auch seit der TNFα Blockade erwartet werden. Sowohl eine suffiziente Therapie der Psoriasis als auch die Früherkennung bzw. effektive Therapie klassischer Risikiofaktoren ist essentiell, um das Herzinfarktrisiko in dieser Patientengruppe zu senken. Hierfür bedarf es der engen Zusammenarbeit zwischen Hausärzten, Dermatologen und Kardiologen.

_______________________________________________________________________________________________________________

Plnou verzi článku najdete v: Medicína po promoci 1/2011, strana 43

Čtenářům našich stránek se omlouváme, ale licenční smlouva s našimi zahraničními zdroji nám nedovoluje publikovat plné verze převzatých článků na internetu. Děkujeme za pochopení.

Redakce

_______________________________________________________________________

Komentář

Psoriáza jako modelová systémová choroba

MUDr. Nina Benáková,
Dermatologická ordinace, Medicínské centrum Praha a Dermatovenerologická klinika 1. LF UK, Praha

Článek autorů Papa, Heina a Ringa z mnichovské dermatologické kliniky pojednává s německou příslovečnou systematičností a precizností o velmi zajímavém a rozvíjejícím se tématu komorbidit psoriázy, resp. rizika psoriázy ve vztahu k ischemické chorobě srdeční. Komorbidity jsou choroby, které se spolu s psoriázou vyskytují častěji než v ostatní populaci. Tyto souvislosti byly z praxe známy či tušeny již dříve, ale exaktně se potvrzují až nyní. Renesanci zájmu o psoriázu s sebou totiž přinesl výzkum a zavádění biologické terapie, což současně vneslo obrovský pokrok do prohloubení znalostí etiopatogeneze, ale také i komorbidit psoriázy. Ke komorbiditám psoriázy patří jednak imunopatologicky podmíněné zánětlivé choroby – psoriatická artritida, Bechtěrevova choroba, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida (a pravděpodobně též roztroušená skleróza).

Ke druhé skupině komorbidit patří složky metabolického syndromu – diabetes mellitus 2. typu, dyslipidémie, arteriální hypertenze, hyperkoagulace, nealkoholická steatohepatitida; ale patrně též lymfomy a deprese.

Co má psoriáza s těmito chorobami společného?

Je to především obdobný genetický podklad, imunopatogeneze, provokační faktory a v budoucnosti se možná objeví i další souvislosti. Ve druhém sledu se jako společný jmenovatel uplatňuje chronický systémový zánět s aktivaci faktorů nespecifické i specifické imunity, které se uplatňují také u řady metabolických chorob. Pacienti s psoriázou mají vyšší incidenci aterosklerózy, infarktu myokardu, ischemické choroby dolních končetin a cévních mozkovýchpříhod, a také doba života je zkrácena. Riziko postižení těmito chorobami koreluje přímo se závažností, dobou trvání psoriázy a věkem pacienta.

Psoriáza je chronická zánětlivá kožní choroba s chronicky stacionárním anebo akutně exantematickým průběhem. Díky vysoké prevalenci (2–3 %) patří k nejčastějším imunitně zprostředkovaným chorobám. Má výrazný vliv na fyzické, psychické i sociální aspekty kvality života jedince. Je to choroba léčitelná, ale dosud nevyléčitelná, vyžadující značné přímé i nepřímé náklady na léčbu včetně omezení v práci, pracovní neschopnosti či invalidity.

Psoriáza je geneticky komplexní choroba – genetický podklad je variabilní, a proto se jak manifestace choroby, tak i reakce na léčbu mohou lišit. V imunopatogenezi psoriázy se uplatňují odchylky v nespecifické i specifické imunitě. Uplatňují se zejména lymfocyty Th17 a Th1, které vstupují do interakce s dendritickými buňkami, makrofágy, mastocyty a neutrofily a vedou k zánětu prostřednictvím indukce tvorby cytokinů TNFα, IFNγ, IL 8, IL 12, IL 17, IL 19 a IL 22. V poznání patogeneze roste význam role nespecifické imunity – dendritických, antigen prezentujících buněk a jejich cytokinů (zejména IL 23), které se uplatňují jak při vzniku, tak při udržování projevů psoriázy. V současnosti je psoriáza považována – i vzhledem ke komorbiditám – za systémové onemocnění.

Důsledky komorbidit – chorob provázejících psoriázu – lze shrnout následovně:představují obecné zdravotní riziko pro jedince s výraznou morbiditou a mortalitou;v léčbě těchto chorob se využívá léčiv, z nichž řada může psoriázu zhoršovat či vyvolávat (beta blokátory, inhibitory ACE, nesteroidní antiflogistika, lithium aj.); samotné tyto choroby mohou působit jako provokační faktory psoriázy a jejich výskyt je nepříznivým prognostickým ukazatelem průběhu psoriázy; příčiny a následky psoriázy a jejích komorbidit jsou vzájemně provázány; jejich výskyt omezuje či vylučuje použití standardních celkových antipsoriatických léků či jejich léčba je rizikem vzniku interakcí s konvenčními antipsoriatiky (zejména cyklosporin A); anebo antipsoriatické léky mohou latentní komorbidity samy vyvolat (acitretin, cyklosporin A a methotrexat mají nežádoucí účinky na játra, ledviny, metabolismus tuků aj.).

Z dosavadních údajů se zdá, že včasná, dostatečně účinná a dlouhodobá léčba psoriázy může mít preventivní vliv na vznik a rozvoj komorbidit, a samozřejmě i naopak. Článek shrnuje recentní údaje, potvrzující úlohu psoriázy jako nezávislého rizikového faktoru pro rozvoj aterosklerózy a ischemické choroby srdeční. Publikován byl v červnu 2010 a od té doby se objevily další články, dokumentujících kardiovaskulární komorbiditu na velkých souborech. Jedním z nich je např. vyhodnocení epidemiologické studie v USA prováděné National Health and Nutrition Examination Survey, které bude publikováno v dubnu 2011 v Archives of Dermatology.

Z 6 549 dotazovaných splňovalo vstupní kritéria 2 458 psoriatiků. Z toho bylo 50 % mužů a 50 % žen, průměrného věku 39 let, bělochů bylo 70 %. Prevalence psoriázy činila 4 %. Psoriatici měli ve srovnání s ostatními vyšší tělesnou hmotnost, vyšší systolický krevní tlak a obecně výskyt metabolického syndromu. Mezi psoriatiky byla zjištěna vyšší prevalence metabolického syndromu u žen než u mužů (47,9 % vs. 30,6 %). Naopak ve srovnávané skupině osob bez psoriázy vykazovali muži vyšší prevalenci metabolického syndromu než ženy (26,6 % vs. 20,4 %). Jednotlivé složky metabolického syndromu u osob s psoriázou oproti osobám bez psoriázy měly vyšší prevalenci u psoriatiků: abdominální obezita 62,9 % versus 47,9 %, hypertriglyceridémie 44 % versus 27,2 %, nízká koncentrace HDL cholesterolu 33,9 % versus 23,9 %, vysoký krevní tlak 28,4 % versus 22,2 %, glykémie 8,4 % versus 8 %. Ze studie vyplývá, že prevalence metabolického syndromu u psoriatiků byla 40 % oproti 23 % u osob bez psoriázy. Riziko metabolického syndromu u psoriatiků bylo téměř dvojnásobné po adjustaci k věku, rase, kouření a hodnotám C-reaktivního proteinu.

Práce se zaměřuje i na jednotlivé kardiovaskulární rizikové faktory, jako jsou diabetes mellitus, obezita, hyperlipoproteinémie, arteriální hypertenze a obecně metabolický syndrom. Nejmarkantnějším je obezita – centrální obezita je rizikovým faktorem pro vznik a nepříznivý průběh psoriázy, ale může být i jejím důsledkem. Obezitu lze považovat za stav chronického systémového zánětu. Tuková tkáň je endokrinně aktivní, adipocyty tvoří řadu protizánětlivých i prozánětlivých cytokinů – leptin, adiponektin, resistin, visfatin aj. U obezity dochází k jejich dysregulaci, zvyšuje se především tvorba CRP, IL 1β, IL 6 a TNFα; hyperlipoproteinémie aktivuje nespecifickou imunitu stejnou kaskádou signálu jako lipopolysacharidy při bakteriální infekci. Obezita tak přispívá nejen ke vzniku inzulinorezistence a diabetu 2. typu, ale vzhledem k aktivaci nespecifické (Kupfferovy, myeloidní a NK buňky) i specifické imunity (indukce tvorby IL 17 a IL 22) dochází k rozvoji nealkoholické steatohepatitidy (NASH), popř. následně ke vzniku fibrózy a rovněž cirhózy. Homeostáza lipidů se zdá mít těsný vztah k nespecifické imunitě. Nálezy zvýšení aminotransferáz a steatózy jsou u psoriatiků časté a dlouhodobě známé. Zatímco dříve se přisuzovaly konzumaci alkoholu (v důsledku psychického stresu chorobou), v poslední době se ukazuje, že se primárně jedná o NASH jako složku metabolického syndromu.

Řada interakcí mezi metabolickým a imunitním systémem je regulována komplexní sítí mediátorů, tvořených jak buňkami imunitního systému, tak adipocyty. Vzhledem k provázanosti kůže s neuro endokrino imunitním systémem pak nepřekvapuje, že zde existuje vazba na metabolismus. Jak kdysi výstižně napsal prof. Štercl – tyto systémy mají společný biochemický jazyk.

Dalším zajímavým faktorem je kouření. Dlouhodobě je známo, že mezi psoriatiky je více kuřáků než v ostatní populaci. Kouření patří u psoriázy mezi obvyklé provokační faktory, zejména u palmoplantární pustulózní psoriázy. Psoriatici kuřáci mají i horší odpověď na léčbu než ti, kdo nekouří. Týká se to jak standardních systémových léčiv, tak biologik (anti TNF), jak vyplývá z registrů. Podobná pozorování nižší klinické odpovědi na léčbu u kuřáků existují i u pacientů s revmatoidní artritidou či Crohnovou chorobou. Obdobně tomu bývá i u konzumentů alkoholu, kteří mívají horší léčebné výsledky i přes dobrou adherenci k léčbě.

Z komentovaného, ale i z mnohých obdobných článků a studií na toto téma vyplývá, že na psoriázu lze pohlížet jako na rizikový faktor metabolického syndromu a aterogeneze. Prevence, včasná diagnostika a léčba rizikových faktorů jsou pro snížení kardiovaskulární mortality zásadní. Proto by dermatologové měli do svého postupu při vyšetřování pacienta s psoriázou zařadit aktivní pátrání po nejzávažnějších komorbiditách. Interdisciplinární spolupráce zde je nezbytným předpokladem.

Problematika komorbidit psoriázy je relativně nová, a proto by se s ní měli seznámit i lékaři ostatních oborů. V USA se laboratorní a klinický screening doporučuje po dvou letech, ve Velké Británii po třech letech. Článek se také věnuje systémovým lékům, které by mohly příznivě ovlivnit psoriázu a současně i její komorbidity, resp. metabolický syndrom. Biologika byla pro léčbu psoriázy vyvinuta z důvodů potřeby mít k dispozici látky bez kumulativní toxicity (v ČR jsou t.č. schválené a dostupné adalimumab, etanercept, infliximab, ustekinumab). Jak se ukázalo, léčba těmito látkami snižuje též výskyt kardiovaskulárních komorbidit psoriázy, což bylo již dříve prokázáno při léčbě revmatoidní artritidy methotrexatem. Tedy obecně, útlum systémového zánětu u psoriázy má významný preventivní vliv na vznik a rozvoj komorbidit.

Další perspektivní skupinou pro léčbu psoriázy a jejích komorbidit se jeví statiny, které kromě hypolipidemických účinků mají i účinky protizánětlivé – zabraňují uvolňování řady cytokinů, adhezních molekul i CRP, modulují aktivitu T lymfocytů. V poslední době se ukazuje, že jejich účinky jsou rozsáhlejší – pleiotropní, a to díky vazbě na nukleární hormonální receptory. Jde o účinky imunomodulační, antibakteriální, antioxidační, antikancerogenní (via antiproliferační, proapoptotické mechanismy) a protiangiogenní – tedy obecně přesahující původní indikace zaměřené na kardiovaskulární systém.

V odborné literatuře přibývá prací o jejich použití u psoriázy. Potenciálními indikacemi se v dermatologii dále jeví pro své imunomodulační účinky na choroby, jako jsou reakce štěpu proti hostiteli, vitiligo či sklerodermie, a pro hojivé účinky díky stimulaci neovaskularizace a snížení bakteriální nálože především diabetické ulcerace a další chronické rány, jako jsou bércové vředy a dekubity. Velkou výhodou statinů je jejich dobrý bezpečnostní profil, nicméně vzhledem k riziku myopatie a alterace jaterních enzymů je vhodné při léčbě sledovat hodnoty kreatinkinázy a jaterních aminotransferáz. Bude ale zapotřebí rozsáhlého výzkumu, protože účinky se mohou diametrálně lišit vzhledem ke způsobu aplikace (celkově/ lokálně), typu statinu a dávce.

Podobnou perspektivní skupinou léčiv, o které se zatím mnoho nepublikuje, jsou agonisté kyseliny nikotinové. Kyselina nikotinová (niacin, vitamin B3) je dlouhodobě známé a nejúčinnější hypolipidemikum – inhibuje lipolýzu v adipocytech. Lipolýza představuje v adipocytech determinantu zánětu, tedy jakýsi předpoklad k „aterosklerotickému zánětu“. Kyselina nikotinová má však také protizánětlivé účinky, její receptory (cholinergní) jsou totiž přítomny nejen na adipocytech, ale i na imunokompetentních buňkách.

Pro své výrazné vazodilatační účinky působící pacientům nepříjemné pocity horka a zčervenání (flushing) bylo její klinické použití prakticky opuštěno. Avšak agonisté kyseliny nikotinové mohou mít tyto účinky podstatně nižší. V medicíně jde o dosud nedoceněnou skupinu léčiv, přitom kyselina nikotinová má velmi dobrý bezpečnostní profil – v praxi se používá přes 50 let bez jakýchkoli známek toxicity. V německy mluvících zemích se v celkové léčbě psoriázy již mnoho let používají tzv. fumaráty (směs tří esterů kyseliny fumarové) se solidní účinností. O mechanismech jejich protizánětlivého a imunosupresivního účinku se dosud spíše spekulovalo. A až teprve před třemi lety se prokázalo, že působí jako agonisté kyseliny nikotinové. Výrobu tohoto německého léku (Fumaderm) odkoupila pak záhy americká firma, která jej zařadila do studií k léčbě roztroušené sklerózy.V loňském roce se objevil zajímavý článek, v němž byl publikován objev receptoru pro kyselinu nikotinovou na keratinocytech.

Autoři podrobněji zkoumali vazbu monomethyl fumarátu na receptor GPR109A (G protein coupled receptor) na keratinocytech a Langerhansových buňkách. Přitom zjistili, že tato vazba je spouštěcím mechanismem plushingu, neboť monomethyl fumarát i kyselina nikotinová indukují po aktivaci GPR109A a COX 2 v keratinocytech tvorbu prostaglandinu E2 a v Langerhansových buňkách pak PGD2. Tento receptor je přítomen i na makrofázích, neutrofilech a též obecně na antigen prezentujících buňkách včetně mikroglií v mozku, ne však na lymfocytech. Přítomnost tohoto receptoru na povrchu řady buněk a účinky v epidermis i dermis spojené s jeho aktivací vyvolávají otázku, jakou roli hraje tento receptorový systém ve fyziologii či patofyziologii kůže, ale i v celém organismu. Receptor GPR109A by se např. mohl podílet na regulaci proliferace autoreaktivních T lymfocytů cestou indukce indolamin dioxygenázy (zprostředkované prostaglandinem E2). Je známo, že prostaglandin E2 (a tedy i kyselina nikotinová) přes indukci exprese indolamin dioxygenázy v dendritických buňkách vede k navození tolerance v lokálních T lymfocytech. Druhý recentní článek, který velmi přehledně a didakticky pojednává o účincích aktivace membránových i nukleárních receptorů pro kyselinu nikotinovou, je z oblasti výzkumu léčby roztroušené sklerózy.

Kyselina nikotinová proniká přes hematoencefalickou bariéru, zabraňuje vzniku či zmírňuje autoimunitně zprostředkovanou demyelinizaci u experimentální autoimunitní encefalitidy, kromě vazby na receptor GPR109A/HM74A aktivuje navíc nepřímo receptory LXR v játrech a též PPAR γ. To vysvětluje tak velký účinek kyseliny nikotinové na dyslipidémie, kdy zvyšuje HDL a současně snižuje LDL, VLDL a triglyceridy. Receptory PPAR mají však účinky nejen na metabolismus lipidů a cukrů, ale i na zánětlivé a proliferační děje. Ostatně agonisté PPAR – glitazony se již delší dobu testují v lokální či celkové formě pro léčbu psoriázy. Kyselina nikotinová a nikotinamid slouží jako prekurzory pro nikotinamid adenin dinukleotid. Ten je významným kofaktorem u více než 200 oxidačně redukčních reakcí či slouží jako substrát pro tři velké třídy enzymů: deacetylázy, ADP ribosyl transferázy a ADP cyklázy.

A tak není divu, že účinky mohou být tak mnohotvárné. Příznivé účinky vysokých dávek nikotinamidu byly popsány též u revmatoidní artritidy, ale pak se tento směr opustil díky objevu syntetických kortikosteroidů. V současnosti je ve výzkumu řada agonistů a antagonistů receptoru GPR109A a budoucnost přinese jistě zajímavé objevy ohledně významu kyseliny nikotinové pro organismus i jejího léčebného využití.

Psoriáza představuje příhodný model imunitně zprostředkované (autoimunitní/ autoinflamatorní) choroby pro studium imunopatologických procesů i výzkum nových farmak, protože její projevy jsou na rozdíl od „interních“ imunologických chorob snadno zjistitelné a hodnotitelné zrakem, dobře přístupné dalším vyšetřením (imunohistopatologie, imunohistochemie apod.) a průběžnému sledování, včetně účinku léčiv.

Zásadní látky používané pro lokální či celkovou léčbu psoriázy, jako jsou deriváty či analoga vitaminu D a vitaminu A a také v klinických studiích již testované „nové“ bezpečnější kortikosteroidy – selektivní agonisté glukokortikoidních receptorů, SEGRA, jsou pro své pleiotropní účinky na regulaci zánětu a proliferace potenciálními léčivy nejen pro řadu imunologicky zprostředkovaných chorob mimo dermatologii, včetně nádorových, ale i pro metabolická a kardiovaskulární onemocnění. Svědčí o tom velký zájem a výzkum např. v oblasti vitaminu D v posledních letech. Retinoidy zatím na své větší využití mimo dermatologii čekají. A podobně lze uvažovat o léčebném využití dalších endogenních molekul, jako jsou prostaglandiny či endokanabinoidy. Účinky výše uvedených látek jsou zjednodušeně řečeno regulační či modulační, takže jako monoterapie nejsou a patrně ani nebudou pro choroby s komplexní etiopatogenezí dostačující. A tak kromě studia dalších mechanismů jejich účinku bude pro využití v praxi důležité zkoumat kombinace těchto látek s dalšími léčivy a vytipovávat vhodné protokoly kombinované léčby pro dané choroby. Příkladem je např. kombinace vitaminu D s kortikosteroidy v léčbě astmatu refrakterního na monoterapii kortikoidy, kdy přidání vitaminu D vedlo k obnovení odpovídavosti na kortikoidy.

Tato kombinace totiž vede ke stimulaci diferenciace T lymfocytů v regulační typ a ke zvýšení sekrece IL 10.10 U psoriázy je kombinovaná léčba standardem a díky dobré přístupnosti se navíc může kombinovat léčba celková s léčbou lokální, např. celkové retinoidy s lokálními kortikoidy, což vede ke zlepšení účinnosti i bezpečnosti léčby. Problematika psoriázy se stále více prolíná do problematiky internistické, a dermatologům tak připomíná, že patří především mezi interní obory. Měla by stimulovat k uvažování v širších souvislostech v klinické praxi i v základním výzkumu nejen dermatology, ale i ostatní interní obory.

LITERATURA:

1. Benáková N. Komorbidity psoriázy. Postgrad Med 2009;2: 143–146.

2. Barclay L, Murata P. Prevalence of metabolic syndrome in persons with psoriasis. Continual Medical Education. In: Medscape Educational Briefs, 22/12/2010.

3. Federico A, D’Aluto E, Borriello F, et al. Fat: a matter of disturbance for the immune system. World J Gastroenterol 2010;16:4762–4772.

4. Benham SM, Benham SE, Koo JY. Smoking and psoriasis. Skinmed 2005;4:176–186.

5. Abhishek A, Butt S, Gadsby K, et al. Anti TNF agents are less effective for the treatment of rheumatoid arthritis in current smokers. J Clin Rheumatol 2010;16:15–18.

6. Jowkar F, Namazi MR. Statins in dermatology. Int J Dermatol 2010;49:1235–1243.

7. Stojadinovic O, Lebrun E, Pastar I, et al. Statins as potential therapeutic agents for healing disorders. Expert Rev Dermatol 2010;5:689–698.

8. Wilkinson A. Mechanism behind triglyceride lowering effect of nicotinic acid revealed. Cell Metab 2010;12: 411–419.

9. Hanson J, Gille A, Zwykiel S, et al. Nicotinic acid- and monomethyl fumarate-induced flushing involves GPR 109 A expressed by keratinocytes and COX-2-dependent prostanoid formation in mice. J Clin Invest 2010;120:2910–2919.

10. Penberthy WD. Nicotinic acid mediated activation of both membrane and nuclear receptors towards therapeutic glucocorticoid mimetics for treating multiple sclerosis. PPAR Res 2009;May 17, doi: 10.1155/2009/853707.

Zdroj: Medicína po promoci