První klinické zkušenosti s přípravkem Lyxumia
Na dubnových 50. diabetologických dnech v Luhačovicích představila společnost Sanofi nový přípravek Lyxumia (lixisenatid). Jaké s ním od té doby udělali čeští diabetologové zkušenosti? O tom se diskutovalo 7. října v Brně a den poté i v Praze na sympoziu, kterého se zúčastnily známé kapacity naší diabetologie. Kazuistiky prezentovali kliničtí odborníci z Prahy, Plzně, Hradce Králové i Opavy, Brna, Ostravy a Zlína.
Česká republika je jedním z prvních míst, kde pacienti mohou lixisenatid používat k léčbě diabetu. K otázkám a k přemýšlení vyzval přítomné prof. Kvapil, který uvedl příspěvky pocházející z velkých klinických studií a příspěvky přicházející z ambulancí.
Místo lixisenatidu mezi inkretinovými léky
Rychlost evakuace žaludku je hlavní determinantou pro postprandiální vzestupy glykémie. Rozdíly v rychlosti vyprazdňování žaludku vysvětlují 34 % variací PPG exkurzí.
Podle účinku na evakuaci žaludku, účinku na lačnou glykémii (FPG) a glykémii po jídle (PPG) rozdělujeme GLP‑1 receptorové agonisty (GLP‑1 RA) na prandiální a non‑prandiální. Prandiální GLP‑1 RA více zpomalují vyprazdňování žaludku než non‑prandiální, která jej ovlivňují mírně. Ta naopak více snižují glykémii nalačno. U prandiálních GLP‑1 RA nedochází k rozvoji tachyfylaxe (snížení účinku léku na vyprazdňování žaludku). Lixisenatid jako prandiální GLP‑1 RA tedy výrazně snižuje postprandiální glykémii.
Lixisenatid – co stále platí a co je nového
„Lixisenatid snižuje glykémii, působí jako prandiální GLP‑1 agonista a dokáže efektivně potlačit sekreci glukagonu,“ zopakoval na úvod doc. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D. (III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha), „chci vám však také ukázat, že lixisenatid je univerzální lék, který můžete podávat jednou denně před tzv. hlavním jídlem dne.“ Studie GETGOAL‑S (Ratner R et al., Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):A785) dokázala, že lixisenatid přidaný k sulfonyluree a metforminu účinně snižuje glykovaný hemoglobin (HbA1c), snižuje glykémii nalačno, ale zejména má velký dopad na postprandiální glykémii. Ukázalo se také, že lixisenatid má příznivý dopad na tělesnou hmotnost, což vítá mnoho nemocných.
Postprandiální hyperglykémie nenastává jenom po snídani
Hyperglykémie po snídani je běžný jev, který nastává časně v průběhu rozvoje diabetu 2. typu (rozvíjí se deficit sekrece inzulinu, časně ráno vrcholí jaterní glukoneogeneze). Účinné zvládnutí hyperglykémie po snídani patří k základům léčby diabetu. Pokles glykémie po snídani a během noci má největší vliv na pokles HbA1c i u diabetu 1. typu. Glykémie po snídani je proto významný terapeutický cíl. „Může to platit i o jiných jídlech během dne?“ ptá se doc. Prázný: „Postprandiální hyperglykémie u mnoha pacientů nastává i po jiných jídlech než po snídani a závisí na množství sacharidů, které pacienti snědí. Oběd s větším množstvím sacharidů zvyšuje postprandiální glykémii více a toto zvýšení trvá déle než u pacientů, kteří k obědu snědí menší množství sacharidů.“
Co ukázala studie Main Meal?
Studie GetGoal‑M (Ahren B et al., Diabetes Care 2013;36(9):2543–2550) prokázala, že lixisenatid snižuje HbA1c i glykémii nalačno po ranním i večerním podání. Každý člověk je však jiný a naším cílem je individualizovaně přistupovat k léčbě každého pacienta. Pro pacienty může být různé jídlo v průběhu dne tím hlavním. Možnost aplikace podle hlavního jídla dne – to byl hlavní závěr 24týdenní, randomizované, multicentrické, otevřené studie fáze IIIb „Main Meal Study“ u pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaných metforminem (Ahren B et al., Journal of Diabetes and Its Complications 2014;28(5):735–741). Ve skupině označené jako „hlavní jídlo“ byl lixisenatid podáván v průběhu jedné hodiny před hlavním jídlem dne, které bylo určeno pacientem spolu s nutričním specialistou. Ve skupině „snídaně“ byl lixisenatid podáván v průběhu jedné hodiny před snídaní. Lixisenatid podávaný v průběhu jedné hodiny před hlavním jídlem prokázal non‑inferioritu ve snížení HbA1c oproti lixisenatidu podávanému v průběhu jedné hodiny před snídaní. Průměrná změna HbA1c za 24 týdnů byla –0,65 % a –0,74 % pro skupinu hlavního jídla a pro skupinu snídaně. Obě skupiny se tak ve výsledné hodnotě HbA1c prakticky nelišily. V dopadech na ranní glykémii rozdíly také nebyly. Průměrná změna glykémie nalačno od počátku do 24. týdne byla –0,35 a –0,57 mmol/l pro skupinu hlavního jídla a skupinu snídaně (průměrný rozdíl metodou least squares 0,22, směrodatná odchylka 0,200; 95% CI –0,176–0,611). V obou léčebných skupinách bylo zaznamenáno i srovnatelné snížení tělesné hmotnosti – změna průměrné tělesné hmotnosti od počátku studie do 24. týdne byla –2,60 kg pro skupinu hlavního jídla a –2,80 kg pro skupinu snídaně.
Co je tedy nového?
„K postprandiálním vzestupům glykémie dochází i po jiných jídlech, než je snídaně,“ uzavírá doc. Prázný, „je proto důležité ovlivňovat PPG i po jiných jídlech dne. Toho lze dosáhnout léky ovlivňujícími PPG, které mají flexibilní dobu podávání.“ Studii „Main Meal“ autoři uzavřeli s tím, že lixisenatid lze se srovnatelnými výsledky aplikovat v průběhu jedné hodiny před hlavním jídlem dne. Takto podávaný lixisenatid v kombinaci s metforminem je dobře tolerován a srovnatelně snižuje HbA1c i glykémii nalačno ve srovnání s lixisenatidem aplikovaným před snídaní.
Aktualizace SPC
Na základě výsledků studie „Main Meal“ došlo v SPC přípravku Lyxumia k úpravě bodu 4.2. Dávkování a způsob podání: lixisenatid se podává jednou denně v průběhu jedné hodiny před kterýmkoliv jídlem dne. Je preferováno, aby prandiální injekce lixisenatidu byla aplikována každý den před tím jídlem, které bylo vybráno jako nejvhodnější. Pokud dojde k vynechání dávky, měla by být podána v průběhu jedné hodiny před dalším jídlem.
Jak vybrat optimálního pacienta
Postavení lixisenatidu v rámci GLP‑1 receptorových agonistů, odlišnosti v jejich mechanismu účinku a z toho vyplývajícímu rozdílnému klinickému využití v léčbě diabetu 2. typu se věnoval prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc. (III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze): „Nejvíce nás samozřejmě zajímá redukce postprandiální glykémie nebo glykémie nalačno. Máme dlouhodobě účinkující GLP‑1 agonisty, kde poločas je dlouhodobější, takže léčivo je v cirkulaci přítomno trvale.“ Zde však dochází k určité tachyfylaxi na zpomalení vyprazdňování žaludku a hlavní efekt na snížení příjmu potravy jde přes CNS. Co se týče glykémie postprandiální, ta je ovlivněna méně právě proto, že vliv na vyprazdňování žaludku je poměrně omezený. U prandiálních GLP‑1 RA je to jinak; jejich koncentrace díky kratšímu poločasu během dne klesá a k rozvoji tachyfylaxe nedochází. Kdybychom si jako příklad non‑prandiálních GLP‑1 RA vzali liraglutid, pak by nám jako příklad prandiálních GLP‑1 RA posloužil lixisenatid, který výrazně zpomaluje vyprazdňování žaludku a snižuje glykémii postprandiální. Jaký je tedy optimální pacient pro lixisenatid? Na základě výše uvedených poznatků je to neuspokojivě kompenzovaný pacient, obézní či s nadváhou, pacient, který má problémy s dietní compliance (večerní přejídání), pacient s postprandiální hyperglykémií, pacient již léčený bazálním inzulinem, kde nasazení lixisenatidu může být alternativou intenzifikace inzulinoterapie.
Pokud léčba není pacientem akceptována, ztrácí význam
„Stále se poučujeme z historie, ale stále se nám nedaří poučení dokonale převést do praxe,“ připouští prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA (přednosta Interní kliniky 2. LF UK a FN Motol, Praha), a cituje slova kanadského lékaře Sira Williama Oslera (1849–1919): „Dobrý lékař léčí nemoc, skvělý lékař léčí pacienta, který je touto nemocí postižen.“ Doporučení České diabetologické společnosti také vyzdvihují fakt, že individualizovaný přístup k pacientovi je základem úspěšné terapie. Cíle léčby by měly být tím pádem také individualizované. Pacient a klinické rysy onemocnění diabetem 2. typu mají být základem pro rozhodování, jakou zvolit léčebnou strategii. Výsledná terapie by měla být vzájemnou shodou na léčebném postupu mezi lékařem a pacientem, čili „ušitá na míru“. Léčba by měla být pacientem akceptována.
Výsledky studie GetGoal‑L
Ve studii GetGoal‑L vedla 24týdenní léčba s lixisenatidem, který byl přidán ke stabilní dávce bazálního inzulinu, ke statisticky signifikantní redukci HbA1c, hmotnosti, dvouhodinové PPG po testovaném jídle, SMPG a k redukci denní dávky bazálního inzulinu. U skupiny pacientů se vstupní FPG ≤ 6,7 mmol/l došlo k největšímu poklesu HbA1c, hmotnosti a poklesu denní dávky bazálního inzulinu. Přidání jedné denní dávky prandiálního GLP‑1 RA lixisenatidu k bazálnímu inzulinu je účinnější, pokud je již FPG dobře kontrolována bazálním inzulinem. Jedná se o vzájemně se doplňující efekty bazálního inzulinu na snížení FPG a jednou denně aplikovaného prandiálního GLP‑1 RA lixisenatidu na snížení PPG.
Poučení z kazuistik
S případy konkrétních pacientů seznámili účastníky sympozia diabetologové z různých částí České republiky. MUDr. Marek Honka (Diabetologická a endokrinologická ordinace, Opava) potvrdil na svých pacientech, že lixisenatid účinně a rychle zafungoval na korekci HbA1c a vysokou PPG. Jeho pacienti oceňovali potlačení chuti k jídlu a následný pokles hmotnosti. Lixisenatid dobře tolerovali.
Nízké riziko vzniku hypoglykémie, jednoduché ovládání dávkovače spojené se snadnou edukací pacienta a zřetelné pozitivní účinky lixisenatidu motivují pacienty s diabetem k další spolupráci v léčbě.
MUDr. Jana Lesná (Diabetologické centrum, Gerontometabolická klinika FN Hradec Králové) uvedla případy dvou diabetiček 2. typu, které spojuje výrazná obezita, špatná compliance a inzulinoterapie. Své zkušenosti s léčbou shrnula takto: „S lixisenatidem došlo ke zlepšení kompenzace diabetu a zároveň k poklesu hmotnosti. Oceňuji dobrou snášenlivost přípravku, který může být efektivní i u pacientů s diabetem 2. typu se zachovalou sekrecí inzulinu a dlouhodobou inzulinovou terapií.“
MUDr. Michal Žourek, Ph.D. (Diabetologické centrum, I. interní klinika FN Plzeň), také referoval dobrý a rychlý efekt na snížení HbA1c a PPG, nízké riziko hypoglykémií, minimum vedlejších nežádoucích účinků a pokles hmotnosti: „Nutná je individualizace, tedy schopnost identifikovat pacienta, jenž bude profitovat z léčby tímto lékem.“
Ke kombinaci lixisenatidu s PAD se kloní MUDr. Denisa Janíčková Žďárská, Ph.D. (Diabetologické centrum, I. interní klinika FN v Motole, Praha). Po pěti měsících po přidání lixisenatidu k léčbě PAD došlo např. u konkrétního pacienta k poklesu HbA1c o 24 mmol/mol, redukci hmotnosti o 9 kg a zlepšení lipidogramu. Muž lixisenatid velmi dobře snášel a nevyskytly se u něj žádné nežádoucí účinky, stejně jako u druhé pacientky, u které došlo k poklesu HbA1c o 13 mmol/mol a hmotnosti o 3 kg. „Lixisenatid není lék všemocný a bez edukace pacienta se neobejdeme. Celkově je to však skvělý nástroj, který máme v rukou,“ ocenila MUDr. Janíčková Žďárská.
Lixisenatid nabízí možnost individualizace léčby
Lixisenatid umožňuje optimalizaci léčby u pacientů s diabetem 2. typu a potřebou kontroly PPG, pokud není dosaženo cílových hodnot HbA1c při dosavadní terapii, u pacientů s vyšším rizikem hypoglykémie a také v případech, kdy je žádoucí pokles hmotnosti. „S lixisenatidem můžete cokoliv, ale nejlepší bude, když využijete jeho specifických vlastností, které jej činí v léčbě diabetu 2. typu nenahraditelným,“ říká prof. Kvapil a uzavírá: „Důležité je, aby byl k léčbě motivován i sám pacient.“
Zdroj: Medical Tribune