První data: Snížení cholesterolu díky inhibici PCSK9 vede k lepšímu osudu pacientů
Zkratka PCSK9 definitivně přestává být jen těžko zapamatovatelným shlukem znaků. Zdá se už nepravděpodobné, že by se monoklonální protilátky ovlivňující tento cíl někde na své cestě do praxe zastavily. Výsledky prezentované na zasedání American College of Cardiology (ACC) v San Diegu a recentně publikované v časopise New England Journal of Medicine potvrzují potenciál této nové lékové skupiny.
Protilátky proti PCSK9 jsou v současnosti asi nejsledovanější lékovou skupinou v kardiologii. Již prokázaly, že snižují LDL cholesterol na hodnoty, které jsou statiny prakticky nedosažitelné. Nyní byla na kongresu ACC představena první data ukazující na to, že masivní snížení LDL cholesterolu prostřednictvím evolocumabu se transformuje do toho, co je vlastním cílem hypolipidemické léčby – tedy do redukce kardiovaskulárního rizika. Navíc ani po delším podávání studijního léku nebyly zaznamenány signály, které by tento nový přístup nějak oslabily z hlediska bezpečnosti.
Evolocumab prochází extenzivním programem klinického hodnocení PROFICIO. Ten zahrnuje 22 studií, které většinou trvají několik měsíců a liší se především cílovou populací. Pacienti, kteří některou z těchto studií dokončili, mohli být zařazeni do dlouhodobého sledování v rámci studie OSLER (Open Label Study of Long TERm Evaluation Against LDL‑C). Ta se dělí do dvou částí – OSLER 1, kam vstupovali nemocní ze studií druhé fáze, a OSLER 2 pro pacienty ze studií třetí fáze. Jejich design byl velmi podobný, a tak dovoluje souhrnnou analýzu takto získaných dat. Ta byla na ACC v San Diegu prezentována mezi přelomovými studiemi zařazenými do hlavních sekcí kongresu a zároveň vyšla v časopise New England Journal of Medicine. Studie OSLER 1 je ukončená, ale jejích více než 1 200 pacientů je nadále sledováno. Studie OSLER 2 stále probíhá, ale již je k dispozici podskupina pacientů, u nichž je možné hodnocení.
V rámci těchto provázaných studií celkem 4 465 nemocných znovu prošlo randomizací v poměru 2 : 1 – všichni byli léčeni standardní terapií, dvě třetiny dostávaly navíc i evolocumab v dávce 140 mg každé dva týdny nebo 140 mg jednou měsíčně. Celkem 70 procent pacientů užívalo statiny.
Primární cílový ukazatel byl zaměřen na bezpečnost. Kromě ovlivnění lipidového spektra byl hodnocen také výskyt velkých kardiovaskulárních příhod (MACE) prostřednictvím složeného ukazatele zahrnujícího smrt, CMP nebo TIA, infarkt myokardu, nestabilní anginu pectoris vyžadující hospitalizaci, nutnost koronární revaskularizace či nutnost hospitalizace pro srdeční selhání. Medián sledování byl necelý rok.
Na začátku studie byla průměrná koncentrace LDL cholesterolu 3,1 mmol/l, což odpovídá průměrné hodnotě severoamerické populace. Podávání evolocumabu koncentraci LDL cholesterolu redukovalo o 61 procent na 1,24 mmol/l. Kromě toho vedlo ke snížení koncentrace apolipoproteinu B, non‑HDL cholesterolu, lipoproteinu(a) a triglyceridů a také ke zvýšení hodnoty HDL cholesterolu. Tento efekt byl v souladu s dosud publikovanými výsledky. Větší pozornost však vzbudila pozitivní data o ovlivnění kardiovaskulárního rizika.
U pacientů, kteří dostávali evolocumab, došlo ke snížení výskytu závažných příhod zahrnutých v parametru MACE o 48 procent (HR = –0,52). Riziko úmrtí bylo ve skupině s evolocumabem poloviční (HR = –0,50). U nemocných, kteří měli pouze standardní terapii, byla dokumentována některá závažná příhoda u 2,18 procenta, u pacientů na evolocumabu to bylo pouze 0,95 procenta. Křivky popisující tento vývoj v čase se od sebe začaly separovat již po 60 dnech a od té doby se vzdálenost mezi nimi zvětšovala. „Podstatné je, že z podávání evolocumabu výrazně profitovaly všechny předdefinované podskupiny pacientů – například nemocní léčení statiny i se statinovou intolerancí, pacienti s ischemickou chorobou srdeční i bez ní,“ uvedl hlavní investigátor Marc Steven Sabatine, kardiolog z Brigham and Women’s Hospital a Harvard Medical School v americkém Bostonu.
Snižování LDL cholesterolu je bezpečné i při dosažení velmi nízkých cílových hodnot.
Vše přitom nasvědčuje tomu, že terapeutická inhibice PCSK9 je bezpečná. Spektrum a četnost nežádoucích účinků byly téměř totožné, ať se pacient léčil evolocumabem, či ne. Pouze neurokognitivní nežádoucí projevy byly častější ve skupině se studijní látkou, ani tam ale jejich výskyt nepřesáhl jedno procento. Doktor Sabatine přitom zdůraznil, že výskyt nežádoucích účinků nebyl závislý na míře poklesu koncentrace LDL cholesterolu. „A to platí i pro kohortu nemocných s dosaženou cílovou hodnotou pod 0,65 mmol/l,“ uvedl s tím, že jedním z limitů studie OSLER je relativně nízký počet závažných kardiovaskulárních příhod – během sledování jich v celém souboru nemocných bylo zaznamenáno jen 60. Definitivní potvrzení vlivu evolocumabu na kardiovaskulární riziko přinese obrovská studie FOURIER, do které je zařazeno 27 500 pacientů s již potvrzeným kardiovaskulárním postižením.
Podle M. Sabatina zveřejněná nadějná data neznamenají, že se oslabuje pozice statinů. Ty i nadále představují účinnou, relativně bezpečnou a levnou lékovou skupinu. „Je však celá řada pacientů, kteří statiny buď netolerují vůbec, anebo ne v dostatečné dávce. U mnoha nemocných pak ani maximální dávka statinu nestačí.“
Ve vydání časopisu NEJM byla zároveň se závěry studie OSLER 1 a OSLER 2 publikována podobná práce s dalším PCSK9 inhibitorem alirocumabem. I ta vedle masivního efektu na LDL cholesterol ukázala na dlouhodobou bezpečnost a pozitivní ovlivnění kardiovaskulárního rizika.
Jak nízko je dost nízko
Tento potenciál protilátek proti PCSK9 tak vyvolává nutnost předefinovat cíle snižování LDL cholesterolu. Podkladem k tomu může být například metaanalýza osmi studií s 38 000 pacienty publikovaná loni v časopise Journal of the American College of Cardiology. Ta ukazuje, že snížení LDL cholesterolu pod 1,3 mmol/l singnifikantně redukuje výskyt závažných kardiovaskulárních příhod, a to i v porovnání se skupinou pacientů, jejichž hodnota LDL cholesterolu se pohybuje mezi 1,3 až 1,9 mmol/l.
Dá se předpokládat, že protilátky proti PCSK9 budou nejprve využívány u nemocných s familiární hyperlipidémií a postupně budou penetrovat i do léčby méně rizikových skupin. Familiární hypercholesterolémie představuje nejčastější vrozené onemocnění metabolismu. Jde o geneticky determinovanou poruchu, u které se uplatňuje autosomálně dominantní dědičnost. Jejím hlavním a mnohdy po dlouhou dobu jediným projevem je vysoká koncentrace sérového cholesterolu. Ta je doprovázena akcelerací aterosklerotických procesů, s odstupem tak dochází k předčasné manifestaci aterosklerózy. V České republice je podle kvalifikovaných odhadů 20 000 takových nemocných, většina z nich však o své poruše neví. V drtivé příčině jde o heterozygotní postižení – u něj bývá dokumentována setrvale a výrazně zvýšená koncentrace cholesterolu na dvoj‑ až trojnásobek normy. Téměř polovina mužů s familiární hypercholesterolémií onemocní ICHS do padesáti let, z nich pak polovina do padesáti let v důsledku ICHS umírá. V případě homozygotně postižených je pak situace podstatně horší. U nich koncentrace celkového cholesterolu stoupá až k 30 mmol/l. V důsledku toho dochází k infarktu myokardu či cévní mozkové příhodě již ve velmi mladém věku, někdy již v dětství. Takových pacientů je naštěstí velmi málo, v České republice jejich počet nepřesahuje desítku.
Zdroj: Medical Tribune