První biosimilární monoklonální protilátka dostupná v ČR

První monoklonální protilátkou, které vypršela v některých zemích EU patentová ochrana, je infliximab, monoklonální protilátka proti tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (TNFα). Jako jeho první biologicky podobný léčivý přípravek (biosimilar) byl Evropskou lékovou agenturou (European Medicines Agency, EMA) registrován přípravek s označením CT‑P13, který vyvinula korejská firma Celltrion a v České republice je distribuován dvěma společnostmi: firmou Egis pod názvem Remsima a firmou Hospira pod názvem Inflectra.

Originální infliximab (Remicade) je chimérická monoklonální protilátka proti TNFα, která byla pro klinické použití registrována v roce 1999. Od té doby se stala významnou součástí léčby autoimunitních chorob v revmatologii, gastroenterologii i dermatologii. Především z ekonomických důvodů se však zatím ani v nejvyspělejších zemích Evropy nedostane ke všem pacientům, kteří by z jejího použití mohli profitovat.

Infliximab CT‑P13 je přípravek biologicky podobný (biosimilar) originálnímu infliximabu. Je produkován stejným typem buněčné linie (geneticky modifikované buňky vaječníků čínského křečka) jako originál a má identickou sekvenci aminokyselin. CT‑P13 prokázal v řadě preklinických testů srovnatelnou primární farmakodynamiku, afinitu k monomerním a trimerním formám lidského TNFα i další vlastnosti významné pro účinnost a bezpečnost. Je s originálem srovnatelný i z hlediska chybění aktivity vůči lidskému TNFβ, cytotoxicity a apoptotických účinků.

Výsledky klinického hodnocení

Klinické hodnocení biosimilárního přípravku infliximabu CT‑P13 bylo od počátku prováděno tak, aby splnilo guidelines EMA a FDA pro testování biosimilars a umožnilo tak registraci těmito regulačními autoritami.

Podle guidelines EMA pro hodnocení biosimilars byla provedena klinická studie porovnávající farmakokinetiku infliximabu CT‑P13 a originálního infliximabu (Remicade), která byla nazvána Programme Evaluating the Autoimmune Disease Investigational Drug CT‑P13 in Ankylosing Spondylitis Patients (PLANETAS). Bývá označována jako studie I. fáze, jde však o odlišný typ studie, než který je prováděn u originálních léčiv. Nejde o pouhé vyhodnocení farmakokinetiky dobrovolníků, ale o porovnání farmakokinetických vlastností, účinnosti a bezpečnosti u pacientů s aktivním onemocněním, v tomto případě s ankylozující spondylitidou. Závěrem studie PLANETAS bylo, že farmakokinetické profily biosimilárního infliximabu CT‑P13 a originálního přípravku jsou ekvivalentní, stejně jako účinnost a bezpečnost léčby do 30. týdne.

Studie Programme Evaluating the Autoimmune Disease Investigational Drug CT‑P13 in Rheumatoid Arthritis Patients (PLANETRA) byla designována s primárním cílem prokázat shodnou terapeutickou účinnost a bezpečnost přípravku ve srovnání s originálem u aktivní revmatoidní artritidy. Byla provedena jako randomizovaná, dvojitě slepá, multicentrická studie III. fáze klinického hodnocení. Prokázala, že infliximab CT‑P13 má ekvivalentní účinnost jako originální infliximab v 30. týdnu léčby a srovnatelný farmakokinetický i farmakodynamický profil. Také imunogenicita a bezpečnost léčby je plně srovnatelná s originálem.

Extrapolace indikací

Jedním ze stěžejních prvků koncepce biosimilarity je extrapolace indikací. Tento pojem znamená, že biologicky podobné léčivo může být registrováno pro použití v indikacích, u kterých nebylo klinicky testováno, pokud je pro tyto indikace registrován originální přípravek. Tato registrace však podle pravidel EMA není zcela automatická, naopak musí být dostatečně vědecky podložena. Infliximab CT‑P13 je takto registrován pro všechny indikace stejně jako originální přípravek. Například pro použití v léčbě idiopatických střevních zánětů byla registrace povolena na základě doložení shodných výsledků s originálem v preklinickém testování (na in vitro modelu lidských epiteliálních buněk), známého překryvu střevních a kloubních postižení u nemocí, u kterých byly provedeny registrační klinické studie, a předběžných klinických dat malé kohorty nemocných s ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou. Použití ve všech schválených indikacích je tedy evropskou regulační autoritou považováno za dostatečně opodstatněné a bezpečné.

Registrované indikace 

V souladu s platnou legislativou registrovala EMA infliximab CT‑P13 (Remsima) ve všech indikacích, ve kterých je registrován originální infliximab. Jedná se o následující choroby:

Revmatoidní artritida

K redukci známek a příznaků, jakož i zlepšení fyzické funkce u:

- dospělých pacientů s aktivní chorobou, jestliže odpověď na antirevmatická léčiva modifikující chorobu (DMARDs), včetně metotrexátu, není postačující,

- dospělých pacientů s těžkou, aktivní a progresivní chorobou, dříve neléčených metotrexátem nebo ostatními DMARDs.

Crohnova choroba u dospělých

- k léčbě středně závažné až závažné aktivní Crohnovy choroby u pacientů, kteří nereagují na plný a adekvátní léčebný režim kortikosteroidy a/nebo imunosupresivy nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo je u nich kontraindikována,

- k léčbě dospělých pacientů s aktivní Crohnovou chorobou s píštělemi, nereagujících na plný a adekvátní léčebný režim konvenční léčby (včetně antibiotik, drenáže a imunosupresivní léčby).

Crohnova choroba u dětí

K léčbě těžké aktivní Crohnovy choroby u dětí a dospívajících ve věku 6–17 let, kteří nereagovali na konvenční léčbu zahrnující kortikosteroid, imunomodulátor a primární nutriční terapii nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo je u nich kontraindikována.

Ulcerózní kolitida

K léčbě středně závažné až závažné aktivní ulcerózní kolitidy u dospělých pacientů, kteří adekvátně nereagují na konvenční léčbu, včetně kortikosteroidů a 6‑merkaptopurinu nebo azathioprinu, nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo je u nich kontraindikována.

Ulcerózní kolitida u dětí

K léčbě dětí a dospívajících ve věku 6–17 let za stejných podmínek jako u dospělých.

Ankylozující spondylitida

K léčbě závažné aktivní ankylozující spondylitidy u dospělých pacientů, kteří nereagovali adekvátně na konvenční léčbu.

Psoriatická artritida

K léčbě aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých pacientů v případě, že u nich nebyla předchozí odpověď na léčbu DMARD adekvátní. Přípravek by měl být podáván v kombinaci s metotrexátem nebo samotný u pacientů s nesnášenlivostí metotrexátu nebo pacientů s kontraindikací podávání metotrexátu.

Psoriáza

K léčbě středně až velmi závažné psoriázy s plaky u dospělých pacientů, u nichž selhala, byla kontraindikována či nebyla tolerována jiná systémová léčba, včetně cyklosporinu, metotrexátu nebo psoralenu s ultrafialovým zářením A (PUVA).

Závěr

Biosimilární přípravek infliximabu s označením CT‑P13 je prvním případem, kdy je do klinické praxe uváděno biosimilar monoklonální protilátky. V České republice je přípravek Remsima používán od počátku tohoto roku ve všech schválených indikacích a zkušenosti u několika desítek pacientů jsou jednoznačně pozitivní. Díky tomuto vstupu konkurence na náš trh už nyní dochází k razantnímu poklesu cen biologických léčiv používaných v revmatologii, gastroenterologii a dermatologii. To umožní využít tuto vysoce účinnou léčbu i u pacientů, kteří by se k ní z ekonomických důvodů dříve nedostali.

Protože přípravek je uváděn na trh nejprve v několika zemích Evropy, ve kterých již vypršela patentová ochrana originálu, mají naši lékaři ojedinělou možnost jako jedni z prvních ověřit účinnost a bezpečnost biosimilární monoklonální protilátky v klinické praxi. Zásadním vědeckým přínosem bude především ověření účinnosti v indikacích, ve kterých nebyly provedeny registrační studie, tedy ověření principu extrapolovatelnosti indikací. Pokud se potvrdí, že předpisy EMA pro testování biosimilars jsou dostatečné i pro látky s takto velkou molekulou, usnadní to vstup dalších biosimilárních léčivých přípravků do klinické praxe, které je z ekonomického hlediska nesmírně potřebné zejména v onkologických indikacích. Zvýší se tím dostupnost nejmodernější léčby pro pacienty v méně bohatých zemích a je možné očekávat i rozšíření kritérií pro nasazení této léčby v nejvyspělejších státech světa.

Zdroj: Medical Tribune