První anticholinergikum s ultradlouhodobým účinkem v léčbě astmatu

SOUHRN

Reflexní aktivace cholinergní nervové cesty (parasympatiku) způsobuje bronchokonstrikci u pacientů s astmatem i u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN). Léčba inhalačními anticholinergiky s dlouhodobým, respektive ultradlouhodobým účinkem (long acting muscarinic antagonists, LAMA, resp. ultra‑long acting muscarinic antagonists, U‑LAMA), jejichž prvním zástupcem je tiotropium bromid, spolu s inhalačními kortikosteroidy/inhalačními β2-agonisty s dlouhodobým účinkem (IKS/LABA) zlepšuje u pacientů s těžkým astmatem funkci plic a redukuje riziko těžkých exacerbací. Léčba LAMA, respektive U‑LAMA, je také jednou z farmakoterapeutických možností léčby při přesahu astmatu a CHOPN označovaném jako syndrom ACOS (asthma and chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome).

Klíčová slova: astma / léčba anticholinergiky / tiotropium bromid / syndrom ACOS

SUMMARY

Cholinergic nerves (parasympathetic) may be activated by reflex triggers in the airways and cause bronchoconstriction and mucus secretion both in asthma and COPD patients. Therapy of the long‑acting or ultra‑long‑acting anticholinergics (LAMA, U‑LAMA), first is tiotropium bromide, added to inhaled corticosteroids/long-acting beta2‑agonists (ICS/LABA) improves lung function and reduces the risk of severe exacerbation in patients with more severe asthma. Therapy of LAMA or U‑LAMA is also one of pharmacotherapeutic options in the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome (ACOS).

Key words: asthma / anticholinergic therapy / tiotropium bromide / asthma and COPD overlap syndrome (ACOS)

MUDr. Viktor Kašák

Oddělení respiračních nemocí, LERYMED, spol. s r. o., Praha

ÚVOD

Tonus dýchacích cest je za fyziologického stavu ovlivňován především rovnovážným působením sympatického (adrenergního) a parasympatického (cholinergního) autonomního nervového systému, který má cirkadiánní rytmus. V nočních hodinách převažuje aktivita parasympatiku a z toho rezultující sklon k bronchokonstrikci. Mediátory adrenergního nervového systému jsou katecholaminy (noradrenalin, adrenalin, dopamin – v CNS), mediátorem cholinergního nervového systému je acetylcholin. Při regulaci bronchiálního tonu se dále uplatňují excitační a inhibiční neadrenergní a necholinergní vlivy.^1–4.

Stimulace β₂‑adrenergních receptorů β₂‑agonisty a blokáda muskarinových cholinergních receptorů (subtypu M₁ a M₃ – viz dále) anticholinergiky (antagonisty muskarinových receptorů) v dýchacích cestách způsobuje bronchodilataci. Ve farmakoterapii chronických nemocí s bronchiální obstrukcí (CHBO), tj. astmatu, chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) anebo jejich přesahu v podobě tzv. syndromu ACOS (asthma and chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome), se bronchodilatancia přednostně podávají inhalační cestou.⁴ K tomu slouží různé inhalační systémy, kterých je v současné době na českém trhu celkem 15, a další jsou již registrovány.^5,6

INHALAČNÍ ANTICHOLINERGIKA

Pro používání inhalačních anticholinergik v léčbě pacientů s respiračními nemocemi s obstrukcí dýchacích cest byl stěžejní vývoj inhalačních anticholinergik na bázi kvartérních amoniových sloučenin. Ve srovnání s klasickými anticholinergiky, respektive parasympatolytiky, jako je např. atropin či scopolamin (terciární amoniové báze používané v různých galenických formách jako spasmolytika nebo v premedikaci k celkové anestezii), zaručuje kvartérní amoniová báze vyšší bezpečnost, neboť léčiva se nevstřebávají z trávicího traktu a neprocházejí hematoencefalickou bariérou. Jako první představitel inhalačních anticholinergik s krátkodobým účinkem (short‑acting muscarinic antagonists, SAMA) a neselektivním ovlivněním muskarinových receptorů byl na trh uveden v roce 1974 ipratropium bromid, který je podáván samostatně nebo v kombinaci s fenoterolem (inhalační β₂‑agonista s krátkodobým účinkem – short‑acting β₂‑agonist, SABA) jako úlevové léčivo v terapii astmatu i CHOPN.

Prvním představitelem inhalačních anticholinergik s ultradlouhodobým účinkem (ultra‑long acting muscarinic antagonists, U‑LAMA), která vykazují kinetickou selektivitu pro cholinergní receptory M₃ a je možno je podávat jednou denně, byl tiotropium bromid, uvedený na světový trh v roce 2002. V České republice je tiotropium bromid oficiálně k dispozici od roku 2005,⁷ nejprve v inhalačním systému pro práškovou formu léku HandiHaler, později v inhalačním systému nazvaném Respimat, který produkuje jemnou mlžinu (soft mist inhaler, SMI), ze skupiny aerosolových dávkovačů. Další zástupce U‑LAMA glykopyrronium bromid je na českém trhu dostupný od roku 2013 v jednodávkovém inhalačním systému pro práškovou formu léku Breezhaler^8,9 a od roku 2014 ve stejném inhalačním systému v kombinaci s indacaterolem, což je inhalační β₂‑agonista s ultradlouhodobým účinkem (ultra‑long‑acting β₂‑agonist, U‑LABA).¹⁰ Od roku 2014 je v ČR k dispozici i aclidinium bromid, což je inhalační anticholinergikum s dlouhodobým účinkem (long acting muscarinic antagonist, LAMA), které se podává dvakrát denně cestou rezervoárového multidávkového inhalačního systému pro práškovou formu léku Genuair.^11,12 Tímto systémem se aplikuje též i fixní kombinace aclidinium/formoterol. I v ČR je již zaregistrováno další U‑LAMA – umeclidinium – ve fixní kombinaci s vilanterolem (U‑LABA) v mnohodávkovém inhalačním systému pro práškovou formu léku Ellipta.

Většina anticholinergik byla ve svých počátcích zkoumána jako substance vhodné k léčbě astmatu, ale později byla na základě registračních studií indikována pouze pro léčbu CHOPN, což je reflektováno v souhrnných údajích o léčivém přípravku (SPC) a v ČR i v podmínkách úhrady ze zdravotního pojištění (symbol P).

MECHANISMUS ÚČINKU INHALAČNÍCH ANTICHOLINERGIK (MUSKARINOVÝCH ANTAGONISTŮ)

U lidí byly v plicích identifikovány tři subtypy muskarinových receptorů (M₁, M₂ a M₃) s odlišnými fyziologickými funkcemi. Muskarinové receptory M₁, které jsou lokalizovány v parasympatických gangliích bronchiálního plexu a na postsynaptických nervech, usnadňují neurotransmisi acetylcholinu. Jejich aktivace zahajuje cholinergní přenos, blokáda neurotransmisi zastavuje. Muskarinové receptory M₂ jsou autoreceptory, které byly nalezeny v myokardu a v hladkých svalech v postsynaptických nervech, působí negativní zpětnou vazbou na uvolňování acetylcholinu. Jejich aktivace tlumí uvolňování acetylcholinu, jejich blokáda způsobuje zvýšení produkce acetylcholinu v dýchacích cestách, což má za následek pěti‑ až osminásobné zvýšení bronchokonstrikce navozené vagem. Aktivace muskarinových receptorů M₃ v dýchacích cestách navozuje konstrikci hladkých svalů a zvýšení sekrece hlenových žlázek. Blokádou tohoto výkonného receptoru dojde ke snížení vagového tonu v dýchacích cestách, tj. k bronchodilataci, a ke snížení produkce hlenu v submukózních žlázkách. Ideální anticholinergikum preferenčně antagonizuje činnost receptorů M₁ a M₃, ideálně pouze činnost receptoru M₃, a současně má minimální afinitu k receptoru M₂. Receptory M₃ jsou sice lokalizovány ve velkých i malých dýchacích cestách, ale jejich hustota je vyšší ve velkých dýchacích cestách, kde je acetylcholin uvolňován ze zakončení n. vagus.² Periferní dýchací cesty však nemají cholinergní inervaci, zde jsou receptory M₃ aktivovány acetylcholinem uvolněným z epiteliálních buněk enzymem cholin‑acetyltransferázou jako odpověď na prozánětlivé stimuly, jakým je např. tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα).²

Anticholinergika tedy mají i částečný protizánětlivý účinek; nejvíce důkazů o protizánětlivém účinku in vitro a experimentálně in vivo má tiotropium;^13,14 vypovídají mj. o tom, že selektivní blokáda receptorů M₃ na zvířecích modelech simulujících eozinofilní, alergický, astmatický zánět působí mechanismem, který je odlišný od inhibice bronchokonstrikce.¹⁴

Neselektivní anticholinergika (ipratropium) obsazují po stejnou dobu (4–6 hodin) všechny tři cholinergní receptory, kdežto kineticky selektivní receptory sice obsazují všechny tři cholinergní receptory, ale receptor M2 je obsazen v řádu minut, zatímco receptor M₃ v řádu hodin. Doba klinicky relevantní blokády receptorů M₃ je rozhodující pro frekvenci podávání anticholinergik, tj. v případě SAMA (ipratropium) tři‑ až čtyřikrát denně, v případě LAMA (aclidinium) dvakrát denně, v případě U‑LAMA (tiotropium, glykopyrronium, umeclidinium) jednou denně.

MECHANISMUS ÚČINKU INHALAČNÍCH b₂‑AGONISTŮ

Je prokázáno, že 70 % plicních β‑adrenoreceptorů je subtypu β₂, který je lokalizován v buňkách hladkých svalů velkých i malých dýchacích cest, v epiteliálních buňkách, v buňkách hladkých svalů cév a submukózních žlázkách, ale i v plicní tkáni, zatímco receptory subtypu β₁ jsou lokalizovány jen v submukózních žlázkách dýchacích cest² Farmakologické účinky β₂‑agonistů vznikají stimulací, která se uskutečňuje prostřednictvím stimulačního proteinu G (G_S), nitrobuněčné adenylcyklázy (AC), tj. enzymu, který katalyzuje konverzi adenosintrifosfátu (ATP) na cyklický 3’,5’‑adenosinmonofosfát (cAMP). Zvýšené koncentrace cAMP působí relaxaci bronchiální hladké svaloviny.^3,15

DUÁLNÍ MECHANISMUS BRONCHODILATAČNÍHO ÚČINKU INHALAČNÍCH β2‑AGONISTŮ A INHALAČNÍCH ANTICHOLINERGIK

Provázání účinku β₂‑receptorů a cholinergních receptorů M₂ a M₃ na regulaci tonu hladkých svalů dýchacích cest se uskutečňuje pomocí vzájemného působení β₂‑receptorů prostřednictvím stimulačního proteinu G_s a cholinergních receptorů M₂ prostřednictvím inhibičního proteinu (G_i) na stejný klíčový enzym adenylcyklázu (AC). Důsledkem je zvýšení či snížení nitrobuněčné koncentrace cAMP a s tím související aktivita cAMP‑dependentních proteinkináz A a G (PKA a PKG) s konečnou relaxací či kontrakcí buněk hladkého svalstva; PKA a PKG zároveň inhibují intracelulární nárůst Ca²⁺ mediovaný M₃, a tím posilují bronchodilataci. Na druhé straně aktivace receptorů M₃ vede k aktivaci proteinkinázy C (PKC), jež může fosforylovat β₂‑receptor, protein G_S nebo adenylcyklázu, a tím je posílena bronchokonstrikce.^1,4,10,15

Zatím však není vyřešena otázka, zda jde o aditivní (1 + 1 = 2), či o synergický (1 + 1 = 3) bronchodilatační účinek. Na farmaceutickém trhu se objevují fixní kombinace bronchodilatancií, tj. SABA/SAMA, LABA/LAMA a U‑LABA/U‑LAMA. Frekvence jejich podávání je závislá na délce jejich účinku, která je u obou komponent stejná.

POSTAVENÍ ANTICHOLINERGIK V LÉČBĚ ASTMATU, CHOPN A ACOS V ROCE 2015

V terapii astmatu se dosud používal ipratropium bromid jako alternativní úlevové antiastmatikum podávané buď samostatně, nebo v kombinaci s fenoterolem či salbutamolem (SABA, resp. RABA), a to i při léčbě exacerbací pomocí nebulizátoru.

V terapii CHOPN má ipratropium bromid stejné postavení jako v léčbě astmatu. Avšak bronchodilatancia s dlouhodobým či ultradlouhodobým účinkem podávaná samostatně či ve vzájemné kombinaci, ať ve volné, anebo ve fixní (indacaterol/glykopyrronium – kombinace dostupná v ČR, umeclidinium/vilanterol – kombinace v ČR zatím jen registrovaná) patří do paušální farmakoterapie pacientů s CHOPN.^16,17

Farmakoterapie ACOS představuje prolnutí farmakoterapie astmatu a CHOPN, což znamená, že pacient by měl být léčen IKS v kombinaci s LABA, respektive U‑LABA, nebo IKS v kombinaci s LAMA, respektive U‑LAMA, anebo trojkombinací IKS + LABA, respektive U‑LABA, + LAMA, respektive U‑LAMA.^17–19 Fixní kombinace všech tří komponent v jednom inhalačním systému zatím není v současné době nikde na trhu. Jedinou molekulou ze skupiny LAMA/U‑LAMA, která byla zkoušena v klinických studiích léčby syndromu ACOS nebo astmatu, je tiotropium bromid.

TIOTROPIUM BROMID V LÉČBĚ ACOS A ASTMATU – KLINICKÉ STUDIE

Tiotropium bromid je v ČR již jedenáct let používán v léčbě pacientů s CHOPN.⁷ Je k dispozici v inhalačním systému HandiHaler v dávce 18 μg podávané jednou denně nebo v inhalačním systému Respimat ve dvou dávkách podávaných po 2,5 μg jednou denně, tj. v celkové denní dávce 5 μg.

Do první 12týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie²⁰ bylo zařazeno celkem 472 pacientů s diagnózou CHOPN s konkomitantním astmatem, což je z dnešního pohledu syndrom ACOS. Všichni pacienti byli léčeni IKS v kombinaci s LABA a k této léčbě jim byl přidáván tiotropium bromid v dávce 18 μg jednou denně inhalačním systémem HandiHaler nebo placebo. Z výsledků je patrné, že tiotropium bromid signifikantně zlepšil funkci plic vyjádřenou jako změna plochy pod křivkou usilovně vydechnutého objemu za první sekundu v průběhu šesti hodin (FEV₁ AUC_{0–6 h}) během prvního dne a po 12 týdnech podávání a že mj. došlo i ke sníženému používání úlevové medikace.²⁰ V roce 2012 byly publikovány souhrnné výsledky dvou registračních 52týdenních studií označených jako PrimoTinA‑asthma 1 a PrimoTinA‑asthma 2, ve kterých byla zkoumána účinnost a bezpečnost tiotropia podávaného v dávce 5 μg inhalačním systémem Respimat, přidaného k terapii pacientům s astmatem pod nedostatečnou kontrolou při léčbě ≥ 800 μg ekvivalentu budesonidu a LABA, kteří měli v posledních 12 měsících alespoň jednu těžkou exacerbaci léčenou systémovými kortikosteroidy. Celkem bylo randomizováno 912 pacientů.²¹ Primárními proměnnými byly hodnoty FEV₁ po třech hodinách od podání dávky, prebronchodilatační hodnota FEV₁ (through FEV₁) ve 24. týdnu léčby a čas do první exacerbace. Mezi další proměnné významné pro klinickou praxi patřil 24hodinový profil FEV₁ ve 24. týdnu léčby.

Výsledky studií prokázaly, že přidání tiotropium bromidu zlepšilo funkci plic bez vzniku tachyfylaxe (obr. 1 a 2) a redukovalo riziko těžkých exacerbací o 21 % (obr. 3). Léčba tiotropiem prokázala dobrý bezpečnostní profil, neboť v žádné z léčebných skupin nedošlo k úmrtí a výskyt nežádoucích účinků byl v obou skupinách stejný.²¹ Na základě výsledků těchto registračních studií došlo v roce 2014 ke změně SPC pro tiotropium bromid podávaný cestou inhalačního systému Respimat. Přípravek Spiriva Respimat je indikován k přídatné bronchodilatační léčbě dospělých pacientů s astmatem, kteří jsou léčeni kombinací inhalačních kortikosteroidů (≥ 800 μg budesonidu/den nebo ekvivalentní dávkou jiného inhalačního kortikosteroidu) spolu s dlouhodobě působícími β₂‑agonisty a kteří prodělali jednu nebo více těžkých exacerbací v předešlém roce.²²

ZÁVĚR

Cholinergní mechanismus bronchokonstrikce byl u pacientů s astmatem vždy přítomen. Nyní se otevírají farmakoterapeutické možnosti, jak tento mechanismus ovlivnit moderními kineticky selektivními anticholinergiky. Z této léčebné skupiny byl jako první uveden do léčebné praxe tiotropium bromid v inhalačním systému Respimat.

V přepracovaném doporučení GINA¹⁸ i v českém doporučeném postupu pro diagnostiku a léčbu astmatu vydaném počátkem roku 2015, který je konsensuálním dílem České pneumologické a ftizeologické společnosti (ČPFS) a České společnosti alergologie a klinické imunologie (ČSAKI), je tiotropium bromid v léčbě astmatu uveden jako alternativní bronchodilatační léčba. Zatím však v ČR nejsou pro léčbu tiotropiem v indikaci asthma bronchiale definitivně stanoveny podmínky úhrady ze zdravotního pojištění.

LITERATURA

1. Roux E, Molimard M, Savineau JP, et al. Muscarinic stimulation of airway smooth muscle cells. Gen Pharm 1998;31: 349–356.

2. Barnes PJ. Distribution of receptor targets in the lungs. Proc Am Thorac Soc 2004;1:345–351.

3. Cazzola M, Page CP, Calzeta L, et al. Pharmacology and therapeutics of bronchodilators. Pharmacol Rev 2012;64:450–504.

4. Kašák V. Cholinergní mechanismus se vrací na scénu. Alergie 2014;16(Suppl. 1):30–36.

5. Špičák V, Kašák V, Kašáková E. Jak udržet své astma pod kontrolou? Jalna, ČIPA 2014;48 s.

6. Kašák V. Inhalační systémy v terapii astmatu a chronické obstrukční plicní nemoci. Remedia 2014;24: 315–320.

7. Kašák V. Tiotropium. Remedia 2005;15:205–211.

8. Kašák V. Glykopyrronium bromid – nové inhalační anticholinergikum s ultradlouhodobým účinkem v léčbě CHOPN. Farmakoterapie 2013;9:346–355.

9. Marel M. Nové anticholinergikum glykopyrronium v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci. Stud Pneumol Phtiseol 2013;73:11–16.

10. Kašák V. Indakaterol/glykopyrronium bromid – první fixní kombinace s dlouhodobým duálním bronchodilatačním účinkem. Farmakoterapie 2014;10:436–447.

11. Marel M. Aclidinium bromid – nové dlouhodobě účinné anticholinergikum. Stud Pneumol Phtiseol 2013;73: 133–140.

12. Kolek V. Aclidinium bromid. Remedia 2013;23:375–381.

13. Gross NJ. Novel antiinflammatory therapies for COPD. Chest 2012;142:1300–1307.

14. Buels KS, Jacoby DB, Fryer AD. Non‑bronchodilating mechanisms of tiotropium prevent airway hyperreactivity in quinea‑pig model of allergic asthma. Br J Pharmacol 2012;65:1501–1551.

15. Cazzola M, Molimard M. The scientific rationale for combining long‑acting β2‑agonists and muscarinic antagonists in COPD. Pulm Pharm Ther 2010;23:257–267.

16. Koblížek V, Chlumský J, Zindr V, et al. Doporučený postup ČPFS pro diagnostiku a léčbu stabilní CHOPN. Praha: Maxdorf Jessenius 2013; 134 s.

17. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive lung disease. Updated 2014. GOLD 2014; dostupné na www.goldcopd.com

18. Global strategy for asthma management and prevention. Revised 2014. GINA 2014; dostupné na www.ginasthma.org

19. Diagnosis of diseases of chronic airflow limitation: Asthma, COPD and Asthma‑COPD Overlap Syndrome (ACOS). GINA 2014, GOLD 2014; dostupné na www.ginasthma.org

20. Magnussen H, Bubgas B, van Noord J, et al. Improvements with tiotropium in COPD patients with concomitant asthma. Respir Med 2008;102:50–56.

21. Kerstjens HAM, Engel M, Dahl R, et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med 2012;367:1198–1207.

22. SPC pro Spiriva Respimat 2014; dostupné na www.sukl.cz

23. Teřl M, Čáp P, Dvořáková R, et al. Doporučený postup diagnostiky a léčby bronchiálního astmatu. Semily: GEUM, 2015, 64 s.

Zdroj: Medicína po promoci