První analog GLP‑1 receptoru získal data o kardiovaskulární bezpečnosti
Na kongresu ADA v Bostonu byly 8. června představeny úplné výsledky studie ELIXA hodnotící kardiovaskulární (KV) bezpečnost prandiálního agonisty GLP‑1 receptoru lixisenatidu (Lyxumia) u pacientů s diabetem 2. typu a vysokým KV rizikem.
Lixisenatid dosáhl předem specifikovaných kritérií non‑inferiority ve srovnání s placebem ve složeném primárním endpointu kardiovaskulární mortality, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody a hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris. Velice důležité je i to, že ve studii ELIXA nebyly zachyceny signály pro zvýšení rizika srdečního selhání, pankreatitidy, karcinomu pankreatu nebo závažné symptomatické hypoglykémie. Lixisenatid byl celkově pacienty dobře snášen. V Bostonu bylo konstatováno, že studie ELIXA poskytla relevantní důkazy o KV bezpečnosti lixisenatidu (včetně vlivu na srdeční selhání), které nejsou zatím u jiných zástupců skupiny agonistů GLP‑1 receptoru k dispozici.
Připomeňme, že lixisenatid se řadí k prandiálním agonistům GLP‑1 receptoru, což znamená, že významným způsobem ovlivňuje zejména postprandiální glykémie (PPG). V pankreatu působí duálním způsobem: stimuluje sekreci inzulinu a potlačuje postprandiální sekreci glukagonu. Dále výrazně zpomaluje evakuaci žaludku. Účinnost a bezpečnost lixisenatidu byla testována v léčbě diabetu 2. typu v rozsáhlém klinickém programu GetGoal. Česká republika patří od loňského února mezi země, kde mohou být pacienti s diabetem 2. typu lixisenatidem léčeni.
Studie ELIXA, která byla zahájena v roce 2010 a ukončena letos, je randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie, orientovaná na výskyt KV příhod (cíl 844 pacientů, kteří dosáhli primárního endpointu). Studijní populace zahrnovala diabetiky 2. typu, kteří prodělali v uplynulých 180 dnech akutní koronární syndrom. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 buď k lixisenatidu (n = 3 034), nebo k placebu (n = 3 034). Iniciální dávka lixisenatidu činila 10 mikrogramů denně s titrací na 20 mikrogramů denně. Diabetes trval průměrně 9 ± 8 let v obou skupinách a glykémie nalačno se při vstupu do studie pohybovala v průměrném rozmezí 8,2 ± 2,9 mmol/l (placebo) a 8,3 ± 2,8 mmol/l (lixisenatid). Glykovaný hemoglobin byl 7,6 ± 1,3 % dle DCCT (placebo) a 7,7 ± 1,3 % dle DCCT (lixisenatid). Pacienti byli obézní (BMI 30 a více), retinopatie se vyskytovala u přibližně deseti procent a neuropatie u sedmnácti procent osob v obou skupinách. Co se týče výskytu KV onemocnění v osobní anamnéze, 22 procent pacientů v obou skupinách prodělalo IM, šest procent CMP (ve skupině lixi necelých pět procent), 22 procent srdeční selhání, před randomizací bylo revaskularizováno cca 70 procent studijní populace (převažovala PCI). Naprostá většina pacientů měla již nějakou antidiabetickou terapii. U těch, kteří byli randomizováni k léčbě lixisenatidem, se stávající terapie upravovala. V případě, že byli pacienti léčeni inzulinem a jejich glykovaný hemoglobin byl nižší než 8,5 % (DCCT), snižovala se dávka inzulinu o dvacet procent, v případě sulfonylurey, resp. glinidů bylo snížení větší. Celková doba na terapii lixisenatidem byla průměrně 1,8 (placebo) a 1,9 roku. Jak už bylo řečeno, lixisenatid dosáhl non‑ ‑inferiority oproti placebu ve složeném primárním endpointu MACE – velkých KV příhod včetně KV mortality (hazard ratio 1,017; 95% CI 0,886–1,168). Superiority vůči placebu v redukci složeného primárního endpointu nebylo dosaženo. KV bezpečnost lixisenatidu byla potvrzena také další analýzou (MACE hazard ratio 1,02; 95% CI 0,887–1,172). Nebylo zjištěno zvýšené riziko srdečního selhání (hazard ratio 0,96; 95% CI 0,75–1,23).
Ačkoli studie ELIXA neměla za cíl hodnocení antidiabetické účinnosti lixisenatidu ve srovnání s placebem, bylo zjištěno, že ve skupině léčené lixisenatidem poklesl glykovaný hemoglobin více (o 0,27 %). Poklesla také hmotnost (o 0,7 kg více ve srovnání s placebem), krevní tlak (o 0,8 mm Hg více než na placebu), tepová frekvence, která bývá při léčbě některými agonisty GLP‑1 receptoru zvýšená, nebyla lixisenatidem ovlivněna. Ve srovnání s placebem také méně progredovala albuminurie. Gastrointestinální nežádoucí účinky vedly k přerušení léčby u čtyř procent osob.
Výskyt nekardiovaskulárních nežádoucích účinků byl následující: pankreatitis (0,2 procenta u lixisenatidu a 0,3 procenta u placeba), karcinom pankreatu (< 0,1 procenta u lixisenatidu a 0,3 procenta u placeba), závažná symptomatická hypoglykémie (0,3 případu na 100 pacientoroků u lixisenatidu; 0,6 na 100 pacientoroků u placeba), malignity (2,9 procenta u lixisenatidu a 2,6 procenta u placeba), alergické reakce (0,2 procenta v obou skupinách).
Účinek lixisenatidu v intenzifikaci léčby bazálním inzulinem vs. bazál‑plus a bazál‑bolus
Na letošním kongresu ADA byly zveřejněny i další důležité výsledky klinických studií s lixisenatidem. Jednou z nich je studie GetGoal Duo‑2, která se snažila odpovědět na otázku, jak nejlépe pokračovat dál v léčbě bazálním inzulinem u špatně kompenzovaných obézních pacientů s diabetem 2. typu trvajícím déle než deset let, léčených déle než půl roku bazálním inzulinem a případně ještě jedním až třemi perorálními antidiabetiky (PAD). V případě, že pacienti s diabetem 2. typu nedosahují glykemické kontroly kombinací bazálního inzulinu s PAD, obvykle se volí jeden z těchto kroků: buď přidání prandiálního inzulinu k hlavnímu jídlu (bazál‑plus), nebo přidání prandiálního inzulinu progresivně ke všem jídlům dne (bazál‑bolus). Doporučené postupy ADA/EASD z roku 2015 nabízejí možnost přidat k bazálnímu inzulinu agonistu GLP‑1 receptoru a studie GetGoal Duo‑2 (J. Rosenstock a kol.) individualizovaně testovala tuto kombinaci u výše popsané populace pacientů. Během zaváděcího dvanáctitýdenního období vysadili nemocní všechna užívaná PAD kromě metforminu a byla jim optimalizována léčba bazálním inzulinem. Poté byli randomizováni k lixisenatidu v dávce nejprve 10 μg a po dvou týdnech 20 μg jednou denně (lixi), nebo k inzulinu glulisin jednou denně (Glu‑1) či k inzulinu glulisin třikrát denně (Glu‑3), počáteční dávka činila v obou případech 3–5 jednotek. V každé skupině bylo 298 pacientů. Hodnoty glykovaného hemoglobinu se na začátku studie pohybovaly v rozmezí 7–9 % dle DCCT (53–75 mmol/mol). Uvedená léčba, která trvala od randomizace po dobu 26 týdnů, byla přidána k léčbě bazálním inzulinem glargin. Lixisenatid, jenž významně ovlivňuje postprandiální glykémii, byl podáván 30–60 minut před snídaní nebo večeří. Studie GetGoal Duo‑2 je první kontrolovanou randomizovanou studií, která přímo srovnávala léčbu prandiálním agonistou GLP‑1 receptoru s prandiálním rychle působícím inzulinem v režimu bazál‑plus nebo bazál‑bolus. Primárními výsledky studie byla non‑inferiorita lixisenatidu v redukci glykovaného hemoglobinu ve srovnání s inzulinem glulisin podávaným jednou denně nebo třikrát denně a superiorita vůči inzulinu glulisin podávanému třikrát denně v redukci hmotnosti. Sekundárními výsledky byly změny glykémie nalačno (FPG) oproti počátečnímu stavu, změny postprandiální glykémie (PPG) po snídani, změny tělesné hmotnosti, vývoj hodnoty glykémie získané sedmibodovým selfmonitoringem (SMPG) a procento pacientů, kteří dosáhli glykovaného hemoglobinu pod 7 % dle DCCT (pod 53 mmol/mol).
Všech primárních výsledků bylo ve studii dosaženo. Lixisenatid potvrdil non‑inferioritu ve snížení glykovaného hemoglobinu po 26 týdnech léčby vůči inzulinu glulisin podávanému jednou a třikrát denně, když bylo dosaženo poklesu HbA1c ve skupině s lixisenatidem o 0,6 % ± 0,1, ve skupině s glulisinem podávaným jednou denně pak o 0,6 % ± 0,1 a ve skupině s glulisinem podávaným třikrát denně o 0,8 % ± 0,1 (pro Glu jednou denně LS –0,05; 95% CI –0,170 až –0,064 %, pro Glu třikrát denně LS +0,21; 95% CI 0,095–0,328 %). Ve snížení hmotnosti dosáhl lixisenatid superiority (p < 0,0001) vůči inzulinu glulisin podávanému třikrát denně. Změny FPG vůči výchozímu stavu se po 26 týdnech léčby lišily mezi třemi studijními skupinami jen minimálně, zatímco snížení PPG dvě hodiny po standardizované snídani bylo ve srovnání se stavem na začátku studie významnější ve skupině léčené lixisenatidem než ve skupinách léčených inzulinem glulisin (viz graf 1).
Jak už bylo uvedeno, při léčbě lixisenatidem došlo během sledování ke snížení hmotnosti (–0,6 kg ± 0,3), zatímco při léčbě glulisinem jednou denně a třikrát denně byl zaznamenán hmotnostní přírůstek (1,0 kg ± 0,3, respektive 1,4 kg ± 0,3) (viz graf 2).
Dávky bazálního inzulinu během trvání studie byly mezi všemi skupinami srovnatelné. Sedmibodový SMPG profil byl při léčbě lixisenatidem srovnatelný jak s inzulinem glulisin jednou denně, tak s inzulinem glulisin třikrát denně.
Důležitým sledovaným parametrem byla ve studii také bezpečnost léčby: klinicky významná symptomatická hypoglykémie se vyskytla u menšího počtu pacientů léčených lixisenatidem ve srovnání s pacienty léčenými režimem bazál‑plus nebo bazál‑bolus (36 % vs. 46,5 % a 52 %, dle pořadí). Významné bylo i to, že léčba lixisenatidem snižovala výskyt symptomatických hypoglykémií o 25 procent ve srovnání s inzulinem glulisin jednou denně a o 51 procent ve srovnání s inzulinem glulisin třikrát denně. Noční hypoglykémie (mezi 23:00 a 6:00) byly signifikantně častější u obou skupin léčených inzulinem glulisin ve srovnání s lixisenatidem. Compliance pacientů byla velmi dobrá ve všech skupinách, kvůli gastrointestinálním nežádoucím účinkům lixisenatidu ukončilo léčbu jedenáct pacientů.
Lze shrnout, že studie GetGoal Duo‑2 je první studií srovnávající léčbu agonistou GLP‑1 receptoru s inzulinovými režimy bazál‑plus a bazál‑bolus u pacientů užívajících bazální inzulin (a případně též metformin). Populaci studie tvořili nemocní s dlouhotrvajícím diabetem, obézní a špatně kompenzovaní, užívající relativně vysoké dávky inzulinu. Ukázalo se, že ač již během předrandomizační fáze došlo k významnému poklesu glykovaného hemoglobinu, tento pokles pokračoval ve všech třech skupinách během celé doby trvání studie. Nemocní užívající lixisenatid dosáhli statisticky významného snížení tělesné hmotnosti a ve srovnání se skupinami léčených bazálním inzulinem v kombinaci s prandiálním inzulinem měli méně hypoglykemických příhod. Autoři studie se domnívají, že vzhledem k účinnosti, bezpečnosti a pozitivnímu vlivu na hmotnost je léčba agonistou GLP‑1 receptoru v kombinaci s bazálním inzulinovým analogem vhodnou léčebnou strategií první linie. Výhodou je také menší složitost terapie. Režim bazál‑plus se jeví jako vhodná alternativa u nemocných, kteří jsou intolerantní k agonistům GLP‑1 receptoru. Co se týče režimu bazál‑bolus, Rosenstock a kol. soudí, že je vhodný především pro pacienty, kteří neodpovídají na jednodušší možnosti injekční léčby.
Zdroj: Medical Tribune