Průlom v léčbě hypertrofické kardiomyopatie přichází

Hypertrofická kardiomyopatie je relativně časté onemocnění, které zkracuje délku života a zhoršuje jeho kvalitu. Více než jedna třetina pacientů má obstrukci výtokového traktu v klidové podobě a další třetina má obstrukci, kterou je možné vyprovokovat zátěžovým testem. V současné době vstupuje do české klinické praxe nová terapie, která cílí na podstatu onemocnění a bude pro část pacientů účinným řešením. Léčba těchto pacientů bude směřována do specializovaných center, kterých by mělo být v České republice deset.

Hypertrofická kardiomyopatie (HCM) patřila na XXXII. výročním sjezdu České kardiologické společnosti k hojně skloňovaným diagnózám. Dost možná i proto, že inovací letošního roku v oblasti HCM je nový léčivý přípravek mavakamten, který zasahuje do samotné podstaty patofyziologie tohoto onemocnění.

Co je to HCM?

HCM je definována jako hypertrofie nezvětšené levé komory (LK) při nepřítomnosti jiného srdečního či systémového onemocnění, jež by bylo schopno vést samo o sobě k zesílení stěn LK. MUDr. Jiří Bonaventura, Ph.D., z Kardiologické kliniky 2. LF UK a FN Motol na odborném sympoziu podpořeném společností Bristol Myers Squibb doplnil, že nejčastěji klinicky vylučovanými hemodynamickými příčinami hypertrofie LK jsou arteriální hypertenze, aortální stenóza, koarktace aorty a tzv. sportovní srdce. Prevalence HCM se pohybuje v rozmezí 1 : 500–1 : 200 a představuje nejčastější příčinu náhlé srdeční smrti (SCD) u osob mladších 35 let. Klinická diagnóza HCM u dospělého pacienta může být stanovena pomocí zobrazovacích metod, které ukazují maximální tloušťku stěny LK na konci diastoly (v jakémkoli místě) ≥ 15 mm. Jak upozornil MUDr. Bonaventura, pokud se jedná o pacienta s familiárním výskytem HCM nebo s pozitivním genetickým vyšetřením, považuje se za diagnostickou již tloušťka v rozmezí 13–14 mm.

Pro fyziologii srdce je klíčová kontraktilita myokardu, která je dána jednak předtížením a dotížením, jednak vlastnostmi kontraktilního aparátu srdečního myocytu. Základní strukturní jednotkou tohoto aparátu je sarkomera, skládající se z aktinových a myosinových vláken. Myosin je hlavním „motorem“, který využívá energii získanou hydrolýzou ATP po vazbě na aktin pro změnu konformace, což vede k jeho posunu po vlákně aktinu. Sarkomera se zkracuje a dochází ke kontrakci srdečního svalu. V patologickém obraze HCM vidíme hypertrofii srdce s abnormálním uspořádáním svaloviny doplněné fibrózou a přítomností ložisek abnormální struktury. Mikroskopický obraz je charakterizován nepravidelným zvětšením kardiomyocytů, ložisky neuspořádanosti (disarray) a fibrózou. „Na zobrazovacích metodách vidíme hypertrofie v jakémkoli segmentu levé komory, izolovaně nebo ve formě difuzního zbytnění. Hypertrofie bývá typicky asymetrická a postihuje především interventrikulární septum a přední stěnu levé komory. Rozsah hypertrofie je velmi variabilní a její tíže je spojena s rizikem náhlé srdeční smrti. Endomyokardiální biopsii obvykle u našich pacientů neindikujeme. Souběžně s diagnostikou ale provádíme u všech pacientů rizikovou stratifikaci,“ uvedl MUDr. Bonaventura.

Při diagnostice HCM je velmi důležitá osobní a zejména rodinná anamnéza, včetně pátrání po možných známkách výskytu HCM. Nicméně diagnostickým základem jsou zobrazovací metody. EKG je prakticky vždy patologické s častými voltážovými známkami hypertrofie levé komory doprovázenými výraznými inverzemi vln T, patologické kmity Q se mohou objevit v jakémkoli svodu, častá je absence pozitivních kmitů R nebo porucha jejich gradientu v hrudních svodech. Mohou být přítomny poruchy nitrokomorového vedení. „Doslova jakákoli patologie úseku ST a vln T je možná. Nesmíme ale zapomínat, že zcela normální EKG má pět až deset procent pacientů,“ podtrhnul MUDr. Bonaventura.

Z toho vyplývá, že normální EKG diagnózu HCM nevylučuje. Tzv. holter EKG prokazuje vysokou incidenci arytmií, zejména fibrilace síní. Základním zobrazovacím vyšetřením je transtorakální echokardiografie, kdy se prokazuje již zmíněná tloušťka stěny LK ≥ 15 mm, změny papilárních svalů a jejich pozice a změny na mitrálním aparátu. Základem v diagnostice všech kardiomyopatií je vyšetření MR, kde je možné identifikovat ložiska pozdního sycení (LGE) a přesněji detekovat některé specifické fenotypické znaky. K zobrazení koronárního řečiště se používá selektivní koronarografie a CT koronarografie. Jednou z nejdůležitějších součástí klinického managementu HCM je stratifikace rizika SCD.

V sekundární prevenci HCM je indikován kardioverter‑defibrilátor (ICD), v tom panuje shoda napříč odbornými společnostmi. V primární prevenci je situace složitější – evropská a americká doporučení se liší v senzitivitě a specificitě k detekci pacientů v riziku. Americká doporučení vycházejí z přítomnosti rizikových faktorů a vykazují vysokou senzitivitu za cenu nižší specificity. Evropská doporučení se oproti tomu zakládají na výpočtu absolutního rizika SCD v nadcházejících pěti letech a jsou vysoce specifická. Jak popsal MUDr. Bonaventura, po zadání parametrů do kalkulátoru lze vypočítat procentuální riziko SCD i s doporučením případné implantace ICD. „Rád bych zde deklaroval, že jedinou efektivní léčbou v prevenci arytmické náhlé smrti je implantace defibrilátoru,“ zdůraznil.

V klasické podobě je HCM popisována jako onemocnění způsobené mutací genů pro sarkomerické proteiny s autozomálně dominantní dědičností (20–30 %). Genetika HCM je však mnohem složitější. V současné době je popsáno minimálně 26 genů asociovaných s HCM a více než 2 000 kauzálních mutací. HCM se vyznačuje velkou fenotypovou a genotypovou heterogenitou, která společně s neúplnou penetrancí a variabilní expresivitou komplikuje interpretaci genetického vyšetření. Pacientovi je proto důležité vysvětlit, že HCM nemusí být nutně dědičné onemocnění.

Může však výsledek molekulárněgenetického vyšetření hrát nějakou roli v predikci SCD? „V současné době nemůžeme říci, že v predikci rizika náhlé smrti lze jednoznačně použít genotyp. Nemáme k tomu dostatečně robustní data. Toto stále neuzavřené téma jsme se snažili zodpovědět ve studii, která byla recentně akceptována do časopisu Journal of the American Heart Association,“ uvedl MUDr. Bonaventura a doplnil, že ve studii (Bonaventura J et al., JAHA 2024, in press) pacienty rozdělili na genotyp pozitivní a genotyp negativní. Při porovnání těchto dvou skupin autoři zjistili, že se skupiny mezi sebou nelišily v cílových parametrech, včetně mortality ze všech příčin, mortality související s HCM, rizika progrese srdečního selhání nebo náhlé smrti. „Pilotní studie našeho motolského pracoviště, kde pacienty stratifikujeme a sledujeme po dobu více než deseti let, prokázala celkově nízkou mortalitu při sledování a stratifikaci v expertním centru. Zajímavým zjištěním je, že většina pacientů neumírá z příčin vázaných na HCM, ale téměř 80 procent umírá z jiných příčin,“ doplnil MUDr. Bonaventura.

Lze shrnout, že HCD patří mezi nejčastější příčiny SCD, důležité je proto zahájit léčbu vedoucí ke snížení tohoto rizika a současně k ovlivnění symptomů, jako jsou obstrukce nebo arytmie. Jediným způsobem prevence SCD, který disponuje důkazy, je ICD. Dlouhodobá data z FN Motol ukazují, že pacienti léčení v expertním centru mají celkově nízkou mortalitu.

Moderní léčba HCM cílí na dvě zásadní oblasti

V léčbě HCM se cílí na dvě zásadní oblasti. Zaprvé na symptomy nemocného –tady záleží na tom, zda má pacient obstrukci výtokového traktu levé komory (LVOTO). „Těchto pacientů je většina a udává se, že zhruba u jedné třetiny z nich zjistíme obstrukci klidovým vyšetřením, u další třetiny provokačními manévry nebo fyzickou zátěží,“ řekl doc. MUDr. Petr Kuchynka, Ph.D., z II. interní kliniky – kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN Praha. Druhou zásadní oblastí, ke které směřuje léčba, je ovlivnění prognózy pacientů. Zde platí, že pacienty je třeba posuzovat komplexně.

Obstrukce může souviset se symptomatologií, ale i s SCD. První práce (Elliott et al.) už v roce 2006 ukázala, že obstrukce je nezávislým rizikovým faktorem SCD – čím vyšší byla obstrukce, tím vyšší bylo i riziko SCD. „Pro diagnostický a léčebný postup je důležité zjistit nejenom to, zda je obstrukce přítomna, ale také jak je významná a kde je lokalizována,“ upozornil doc. Kuchynka. Hovoří‑li se o obstrukci, pak gradient má být arbitrárně alespoň 30 mm Hg. Pro většinu farmakologických zásahů je hraniční hodnota 50 mm Hg, což vychází z určitých teoretických modelů ukazujících, že by při této hodnotě mohl být výrazně negativně ovlivňován tepový objem, což by mohlo následně mít klinický význam.

U symptomatických pacientů je doporučena zátěžová echokardiografie, přičemž se bere v potaz maximální provokovaný gradient – dosáhne‑li v LVOTO alespoň 50 mm Hg, má být nasazena léčba. Nejprve se volí betablokátory, při přetrvávání symptomů nebo intoleranci či kontraindikaci betablokátorů volíme non‑dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů (verapamil, diltiazem). Co se týče disopyramidu, který guidelines uvádějí jako další volbu, má nicméně mnoho nežádoucích účinků a v České republice není registrován. U nemocných, kteří zůstávají symptomatičtí navzdory optimální terapii, lze nasadit mavakamten, inhibitor srdečního myosinu (viz schéma). Jak doplnil doc. Kuchynka, teprve je‑li pacient symptomatický i při léčbě mavakamtenem, měla by následovat septální redukční terapie, tedy chirurgická myektomie nebo katetrizační septální alkoholová ablace. „Pokud volíme septální redukční terapii, je důležité zvážit spoustu charakteristik, z nichž jednou z klíčových je významná primární mitrální vada. Dále musíme zvážit chirurgické komplikace, jako jsou například blokády Tawarova raménka, a proveditelnost metody – u některých nemocných nenajdeme septální větev. Zkušenost týmu s daným typem výkonu je klíčová, za minimum se považuje provedení deseti daných výkonů ročně, nicméně chtěli bychom, aby jich bylo 40 až 50,“ doplnil doc. Kuchynka. Na závěr shrnul, že v léčbě symptomatické obstrukční HCM by lékaři měli při neefektivitě či intoleranci běžně podávaných negativně inotropních léků zvažovat před prováděním septální redukční terapie podání selektivního myosinového inhibitoru mavakamtenu. U všech nemocných je pak doporučeno provádět v jedno‑ až dvouletých intervalech (či při změně klinického stavu dříve) evaluaci rizika SCD a zvažovat implantaci kar­dio­ver­te­ru‑defibrilátoru (ICD).

Zásah do patofyziologie HCM

Inovací letošního roku v oblasti HCM je mavakamten, který zasahuje do samotné podstaty patofyziologie tohoto onemocnění. Jak je známo, zásadní roli v patofyziologii HCM hraje hyperkontraktilita a porucha relaxace myokardu, jejichž příčinou je nadbytečná tvorba systolických a reziduálních diastolických příčných můstků při kontrakci, vyplývající z poruchy aktivace a inaktivace myosinu. Za fyziologických stavů zůstává v neaktivním stavu 40–50 procent myosinových hlavic, zatímco u HCM je to pouze 15–20 procent.

Mavakamten selektivně a reverzibilně inhibuje beta‑kardiální myosin‑ATPázu, čímž moduluje počet kontraktibilních myosinových hlavic, a tím snižuje pravděpodobnost tvorby nadbytečných můstků při kontrakci. Rovněž posouvá veškerý myosin do energeticky úsporného, superrelaxovaného stavu, který je však možné ihned aktivovat. Nadměrná tvorba příčných můstků a dysregulace superrelaxovaného stavu myosinu jsou mechanistickými znaky HCM, které mohou vést k hyperkontraktilitě, poruše relaxace, nadměrné spotřebě energie a napětí stěny myokardu. Mavakamten je první molekula (first in class), která specificky zasahuje do tohoto procesu a inhibicí srdečního myosinu normalizuje kontraktilitu, snižuje dynamickou obstrukci LVOT a zlepšuje plnicí tlaky srdce.

„V guidelines je postavení mavakamtenu lehce paradoxní, protože to vypadá, že je z farmak pro léčbu obstrukční hypertrofické kardiomyopatie nejslabší. Ve skutečnosti je to ale zcela jinak a velmi pravděpodobně je to otázka krátkého času a aktualizace guidelines,“ poznamenal prof. MUDr. Jan Krejčí, Ph.D., z I. interní kardioangiologické kliniky LF MU a FNUSA Brno. Proč tomu tak je? Data účinnosti a bezpečnosti mavakamtenu jsou založena na studii EXPLORER‑HCM (Olivotto et al., Lancet 2020), která probíhala i v ČR. Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III zkoumala efekt mavakamtenu u symptomatických pacientů s HCM s obstrukcí ve výtokovém traktu. Celkem bylo zařazeno 251 pacientů, z nichž 123 bylo randomizováno k léčbě mavakamtenem v počáteční dávce 5 mg s následnou titrací a 128 pacientů dostávalo placebo. Po 30 týdnech vedla léčba mavakamtenem ke zmírnění obstrukce ve výtokovém traktu levé komory, ke zvýšení zátěžové kapacity, zlepšení funkční klasifikace dle NYHA a subjektivního hodnocení zdravotního stavu.

Prodloužená studie MAVA‑LTE (Rader et al., J Am Coll Cardiol HF 2024) přinesla nedávno průběžné výsledky z dlouhodobého sledování, kde léčba mavakamtenem prokázala klinicky významná a trvalá zlepšení v gradientech LVOT, koncentracích NT‑proBNP a funkční třídě NYHA v souladu s EXPLORER‑HCM. Léčba mavakamtenem byla dobře tolerována po střední dobu sledování 62 týdnů.

Další velmi zajímavé důkazy podle prof. Krejčího přinesla studie VALOR‑HCM (Desay et al., J Am Coll Cardiol 2022), která byla zaměřena na ty nejtěžší pacienty, tedy kandidáty na septální redukční terapii (SRT). Tito pacienti, kteří měli zavedenu veškerou medikaci, zůstávali v NYHA III nebo IV a měli zvýšený gradient LVOT. Většina pacientů léčených mavakamtenem nebyla nadále indikována k SRT. Po 16 týdnech bylo k SRT vhodných pouze 18 procent pacientů, zatímco v placebovém rameni to bylo 77 procent pacientů.

Výsledky prodlouženého sledování studie VALOR‑HCM‑LTE (Kumbhani et al., JAMA Cardiol 2023) pak dokládají přetrvávající přínos mavakamtenu po 56 týdnech léčby, kdy výskyt primárního sledovaného cíle (rozhodnutí pacienta podstoupit SRT a vhodnost provedení SRT dle AHA/ACC 2021) činil 8,9 procenta u pacientů na mavakamtenu a 19,2 procenta u pacientů převedených po 16 týdnech na mavakamten z placeba. Mavakamten významně snížil potřebu SRT a zlepšil všechny sledované parametry – klidový i provokovaný gradient LVOT, třídu NYHA, kvalitu života dle dotazníku KCCQ‑CSS, laboratorní biomarkery a echokardiografický nález. „Důležitým aspektem je i bezpečnost, o které hovoříme zejména ve vztahu k poklesu ejekční frakce levé komory. Zde k němu došlo u téměř deseti procent pacientů. Vzhledem k potenciálnímu riziku systolické dysfunkce levé komory je třeba pacienty nadále pečlivě sledovat,“ doplnil prof. Krejčí.

Doporučené postupy ESC z roku 2023 jasně hovoří o tom, že farmakoterapie má být předřazena SRT, což podle slov prof. Krejčího některé zdravotní pojišťovny (zatím) úplně neakceptují. „Při dodržování workflow guidelines se domnívám, že zhruba 10 procent pacientů, kteří by mohli být léčeni mavakamtenem, se dostane do fáze, kdy by bylo nutné u nich provést SRT,“ připustil prof. Krejčí a své sdělení zakončil řečnickou otázkou: Nebudou si intervenční kardiologové hledat jinou práci?

Jisté je, že specifická léčba kar­dio­myo­pa­tií se postupně stává realitou. Mavakamten má u obstrukční HCM mnohem přesvědčivější důkazní aparát než stávající léčba „první linie“, tedy betablokátory a non‑dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů. Mavakamten významně snižuje nejen gradient v LVOT a symptomatologii, ale vede k jasnému zlepšení kvality života pacientů. Titrační fáze mavakamtenu je relativně komplikovaná a v jejím průběhu i v udržovací fázi léčby je nutno sledovat vývoj ejekční frakce levé komory, což svědčí pro klíčovou roli expertních center pro léčbu HCM. Tato centra budou postupně vznikat, v ČR by jich mělo být deset s relativně rovnoměrnou regionální distribucí.