Průběh a léčba infekce virem hepatitidy C u osob infikovaných HIV
SOUHRN
V éře vysoce účinné antiretrovirové terapie (highly active antiretroviral therapy, HAART) se stala koinfekce virem hepatitidy C (HCV) a virem lidské imunodeficience (human immunodeficiency virus, HIV) významnou příčinou nemocnosti a úmrtnosti HIV infikovaných osob. Koinfekce HCV u HIV je charakterizována akcelerovanou progresí fibrózy, vyšší transmisivitou, méně úspěšnou vyléčitelností a častějšími nežádoucími účinky anti‑HCV léčby. Rychlá progrese virové hepatitidy C (VHC) je důvodem včasného zahájení anti‑HCV léčby. Při léčbě infekce HCV by HAART neměla obsahovat didanosin, stavudin, zidovudin a abacavir. Novými prognostickými ukazateli tzv. setrvalé virologické odpovědi (sustained virological response, SVR) jsou varianty ILB28 a subtypy HCV. Navýšení účinnosti anti‑HCV léčby užitím nových proteázových inhibitorů bylo potvrzeno i u koinfekce HCV/HIV. Infekce HIV není v současnosti kontraindikací transplantace jater.
Klíčová slova: koinfekce HCV/HIV / progrese / fibróza / SVR / transplantace
SUMMARY
In the HAART era, HCV/HIV co-infection has become a major source of morbidity and mortality in HIV-positive patients. HCV infection in HIV co-infection is characterized by accelerated progression of fibrosis, higher transmissivity, lower curability and higher rate of anti-HCV therapy side effects. Rapid progression of VHC illness is a reason for early initiation of anti-HCV treatment. When treating HCV infection, HAART should not include didanosine, stavudine, zidovudine and abacavir. ILB28 variants and HCV subtypes are novel prognostic markers of SVR. Increase in anti-HCV treatment activity associated with use of new protease inhibitors was also demonstrated in HCV/HIV co-infection. HIV infection does not represent a contraindication of liver transplantation at present. Results from a grant project Nr/9288-3 IGA MZČR were used in this work.
Key words: HCV/HIV co-infection / progression / fibrosis / SVR / transplantation
ÚVOD
Infekce virem HIV je stále závažným zdravotnickým problémem. Světové statistiky z roku 2009 uvádějí 33,3 milionu žijících osob infikovaných HIV. V České republice dle údajů Státního zdravotního ústavu bylo k 31. 3. 2011 zaznamenáno 1 892 osob infikovaných HIV, z toho 1 557 občanů České republiky včetně cizinců s trvalým pobytem. K uvedenému datu bylo v naší republice dle stejného zdroje popsáno celkem 170 zemřelých s infekcí HIV. Přestože se v posledních 15 letech infekce HIV stala poměrně účinně léčitelným onemocněním, a to zejména díky mocnému účinku HAART, stále není v současné době vyléčitelná. Díky účinné antiretrovirové terapii mají dnes osoby infikované HIV vyhlídky dlouhodobého přežívání a lepší kvality života. V důsledku léčby relativně ubývá zastoupení jedinců v pokročilém stadiu HIV infekce. Z hlavních současných problémů odborníků v oboru infekce HIV lze uvést výskyty virových rezistencí, komorbidit a koinfekcí. K nejzávažnějším komorbiditám u osob infikovaných HIV patří jaterní onemocnění, jež jsou způsobena zejména viry hepatitid B a C. Virové hepatitidy se v posledních letech významně podílejí nejen na nemocnosti, ale i na úmrtnosti osob infikovaných HIV. V důsledku konečného stadia jaterního onemocnění (end‑stage liver disease, ESLD) v současnosti umírá více než dvojnásobné množství osob infikovaných HIV ve srovnání s pre‑HAART érou.1
Chronická virová hepatitida C u osob infikovaných HIV
Virem hepatitidy C je celosvětově infikováno přibližně 130 miliónů osob, z nichž pět miliónů je koinfikováno virem HIV.2
Na druhé straně více než 30 % osob infikovaných HIV je současně infikováno virem hepatitidy C a 10 % virem hepatitidy B. Prevalence jak koinfekce HCV, tak virem hepatitiy B (HBV) u populace infikované HIV je zatížena výraznými geografickými variacemi. V České republice je výskyt HCV infekce u pacientů infikovaných HIV zřetelně nižší ve srovnání s většinou světových údajů. U osob sledovaných v AIDS centru FN Na Bulovce v Praze byla zjištěna 10% anti‑HCV pozitivita.3 Frekvence koinfekce HCV je závislá zejména na způsobu přenosu infekce HIV a je nejčastější u intravenózních uživatelů drog. V České republice je dle údajů Národní referenční laboratoře pro AIDS ke dni 30. 4. 2011 přenos infekce HIV způsoben intravenózním užíváním drog v 10,8 %. V Evropě je zastoupení infekce HCV u infikovaných HIV 30 %.4 Méně častá infekce HCV u osob infikovaných HIV české národnosti se tak dá vysvětlit nižším zastoupením intravenózních uživatelů drog.
Průběh chronické HCV infekce u HIV infikovaných osob
Je známým faktem, že infekce HIV negativně ovlivňuje přirozený průběh hepatitidy C. Mezi základní charakteristiky patří častější přechod do chronicity, vyšší HCV virémie, častější a akcelerovaný rozvoj fibrózy, cirhózy a ESLD. Ke spontánní HCV clearance dochází u osob infikovaných HIV jen v 15 %. Při perzistenci HCV virémie dochází ve 20–30 % k rozvoji fibrózy, jež může vyústit v cirhózu a jaterní selhání. Významný vliv infekce HCV na průběh infekce HIV nebyl dosud jednoznačně prokázán. Jen některé studie dokazují zpomalení nárůstu lymfocytů CD4 po podání HAART5 či akceleraci infekce HIV u pacientů koinfikovaných HCV/HIV. Jak bylo uvedeno, je známou skutečností, že u osob koinfikovaných HCV/HIV je zrychlována progrese fibrózy jater ve srovnání s osobami infikovanými pouze HCV. Jedním z možných vysvětlení je zvýšená systémová imunitní aktivace, k níž může přispívat deplece lymfocytů Th17 a Th22, pozorovaná u pacientů s koinfekcí HCV/HIV. Na progresi fibrózy má jednoznačný vliv pokročilý imunodeficit a abúzus alkoholu. Z dalších faktorů lze jmenovat inzulinovou rezistenci a dyslipidémie, jež jsou často navozeny podáváním HAART. Na rozvoji jaterní fibrózy se může podílet i samotná infekce HIV. I při absenci infekce HCV či HBV, HAART a abúzu alkoholu byla dokumentována závislost výše virové nálože HIV na stupni fibrózy.6 Průběh chronické virové hepatitidy C byl ověřován z hlediska působení toxických návykových látek. Kromě neoddiskutovatelného negativního vlivu abúzu alkoholu byl prokázán vliv kouření tabáku na rozvoj fibrózy. V kanadské studii vedené Brunetem byl sledován vliv některých návykových látek u 725 osob infikovaných HCV/HIV hodnocením poměru aspartátaminotransferázy a trombocytů (AST to platelet ratio index, APRI) coby nepřímého ukazatele fibrózy a cirhózy. Účinek abúzu tabáku, marihuany či kokainu na rozvoj jaterní fibrózy či cirhózy nebyl prokázán. U osob koinfikovaných HCV/HIV užívajících heroin však bylo prokázáno čtyřnásobné riziko rozvoje cirhózy.7
Vztah HAART a koinfekce HCV
Po zahájení antiretrovirové terapie je často pozorována přechodná elevace jaterních enzymů. U pacientů s koinfekcí HCV dochází k signifikantnějšímu nárůstu hodnot aminotransferáz. Tento jev je vysvětlován navýšením celulární imunity proti antigenům viru hepatitidy C, zejména NS3, NS4b, NS5aNS5b a CEF. V důsledku úpravy imunodeficitu navozené HAART dochází ke zpomalení progrese infekce HCV. Při léčbě HIV infekce u koinfekce HCV je třeba se vyvarovat hepatotoxickým látkám. Nejzávažnější hepatotoxické účinky byly popsány při užívání didanosinu. Zejména v kombinaci s ribavirinem byla popsána symptomatická, život ohrožující hyperkalémie, selhání jater v důsledku mitochondriální toxicity a laktátová acidóza.8 Delší než dvouleté užívání didanosinu může navodit necirhotickou portální hypertenzi (NCPH), jež je provázena unikátním histologickým obrazem zániku portální žíly s vývojem kolaterál. Při rozvoji NCPH byly pozorovány abnormální hodnoty alaninaminotransferázy (ALT), alkalické fosfatázy (ALP), hemoglobinu a trombocytů. K rozvoji této život ohrožující komplikace může docházet i v dlouhodobějším odstupu po přerušení léčby. V léčbě pacientů infikovaných HIV s virovou hepatitidou C a jinými jaterními onemocněními lze tedy považovat didanosin za nevhodný, při současném podávání ribavirinu za kontraindikovaný. Z dalších léčiv, jejichž podávání je nevhodné v případě koinfekce HCV a zejména při zvažování anti‑HCV terapie, je nutno jmenovat stavudin, zidovudin a abacavir.9
Léčba chronické virové hepatitidy C u osob infikovaných HIV
Bylo prokázáno, že v důsledku úspěšné clearance HCV po léčbě pegylovaným interferonem a ribavirinem dochází k regresi jaterní fibrózy, a to zejména u těch pacientů, kteří měli před léčbou fibrózu v pokročilejším stadiu. Výsledky anti‑HCV léčby jsou zčásti závislé na závažnosti imunodeficitu. Obecně není doporučováno léčbu zahajovat při počtu CD4 lymfocytů < 200 buněk/mm3. Přestože léčba infekce HCV u osob infikovaných HIV bývá méně úspěšná než u osob s infekcí pouze HCV, je tato léčba naléhavější vzhledem k přibližně trojnásobně rychlejší progresi infekce HCV. Léčba infekce HCV u osob infikovaných HIV má mnoho úskalí. Dosažení SVR u osob infikovaných HCV/HIV je méně časté ve srovnání s osobami bez koinfekce HIV. Pacienti infikovaní HIV rovněž absolvují anti‑HCV léčbu častěji v rozporu se zavedenými doporučeními. Kromě možných lékových interakcí, zejména s HAART, je léčba komplikována častějším výskytem komorbidit, z nichž lze jmenovat například dyslipidémie, kardiovaskulární choroby, nefropatie, neuropatie či osteoporózu. Vzhledem k náročnosti léčby infekce HCV je nutná úzká spolupráce pacienta a lékaře včetně pečlivého zvážení psychosociálních faktorů. Nejčastějšími důvody odkladu léčby infekce HCV u osob infikovaných HIV jsou nonadherence, počty CD4 lymfocytů < 250 buněk/mm3, aktivní užívání drog nebo alkoholu či dekompenzované psychické onemocnění. Přesto některé studie potvrzují častější dokončení léčby infekce HCV u HCV/HIV koinfikovaných osob než u osob se samotnou infekcí HCV. Během léčby hepatitidy C u pacientů infikovaných HIV dochází k poklesu počtu CD4 lymfocytů. Tento pokles bývá významnější u pacientů bez HAART. K restituci hodnot CD4 lymfocytů dochází průměrně do šesti měsíců po ukončení terapie infekce HCV jak u osob s HAART, tak bez ní, což do jisté míry eliminuje obavy z eventuálního přerušení antiretrovirové léčby z důvodu léčby hepatitidy C. U osob bez HAART byl rovněž pozorován přechodný, byť klinicky nevýznamný pokles HIV virémie. K návratu HIV virémie do původních hodnot dochází většinou do dvou měsíců po přerušení anti‑HCV léčby. V léčbě infekce HCV u infikovaných HIV se většinou využívá stejných léčebných schémat, jako u osob infikovaných pouze HCV. U osob infikovaných HIV byly testovány různé alternativní režimy. Příznivější virová kinetika HCV byla pozorována při podávání pegylovaného interferonu α-2a dvakrát týdně v prvních čtyřech týdnech léčby.10 Vzhledem k možnosti výskytu častějších nežádoucích účinků během anti‑HCV léčby u infikovaných HIV jsou zkoumány faktory, které by mohly usnadnit rozhodnutí o předčasném ukončení standardního léčebného schématu. Jednou z možností je potvrzení nepřítomnosti viru HCV v mononukleárních buňkách periferní krve. Ve snaze omezit nežádoucí účinky bylo testováno snížení dávky pegylovaného interferonu α-2b z 1,5 μg/kg na 1,0 μg/kg od 5. týdne standardního léčebného schématu, přičemž slibné výsledky v dosažení SVR byly pozorovány u genotypů 2 a 3. K ověření alternativních postupů však bude nutno dalších studií. Poměrně obtížným úkolem v léčbě infekce HCV u infikovaných HIV je prevence a léčba lékových interakcí. Nebezpečí navození závažných toxických interakcí didanosinu, stavudinu, zidovudinu a abacaviru s ribavirinem byla zmíněna výše. Jednou z možností, jak omezit lékové interakce mezi HAART a anti‑HCV léčbou, je úprava antiretrovirového režimu. Ve vybraných případech a po pečlivém uvážení je někdy vhodné antiretrovirotou terapii přechodně přerušit či omezit. V současnosti probíhá studie PEKARI, srovnávající pacienty léčené pegylovaným interferonem a ribavirinem s lopinavirem/ritonavirem v monoterapii s pacienty léčenými lopinavirem/ritonavirem v kombinaci se dvěma nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI). Po 24 týdnech léčby nebyly na základě interní analýzy prokázány signifikantní rozdíly jak v HIV virémii, tak v počtu CD4 lymfocytů. Před zahájením anti‑HCV léčby je důležité zjistit předpovědní faktory dosažení SVR. Kromě dosud známých předpovědních faktorů, kterými jsou zejména HCV genotyp, vstupní HCV virémie, stupeň fibrózy, délka trvání infekce HCV, věk, hmotnost a etnikum, je nověji zaváděno testování IL28B a subtypů HCV. Oba tyto předpovědní ukazatele mohou hrát významnou úlohu nejen v předpovědi vyléčitelnosti infekce HCV při v současnosti užívané léčbě standardní dvojkombinací, ale i v nadcházející éře nových antivirotik. Vyšetřováním variant IL28B bylo zjištěno, že při přítomnosti genotypů CC a CT mají jak pacienti infikovaní pouze HCV, tak pacienti koinfikovaní HCV/HIV vyšší vstupní hodnoty HCV virémie než pacienti s variantou TT. U genotypu CC byla prokázána rychlejší progrese fibrózy.11 Přesto tyto nepříznivé vstupní ukazatele jsou u osob s koinfekcí HCV/HIV s genotypem CC zhruba dvojnásobně lepší výsledky v dosažení SVR než u pacientů s genotypy CT a TT. Přítomnost alely C zřejmě usnadňuje replikaci HCV, ale zároveň podporuje citlivost k léčbě. Závislost výsledku anti‑HCV terapie na IL28B variantách názorně dokumentuje studie Sarmento e Castra na souboru 119 osob koinfikovaných HCV/HIV z pěti portugalských nemocnic léčených pro chronickou virovou hepatitidu C pegylovaným interferonem a ribavirinem. Bez ohledu na genotypy HCV bylo dosaženo těchto výsledků: pacienti s genotypem CC dosáhli SVR v 52 %, zatímco jedinci s genotypem CT měli SVR ve 22,9 %, resp. jedinci s genotypem TT 14,3 %. U pacientů koinfikovaných HCV/HIV léčených pro hepatitidu C byly pozorovány rozdíly výsledků léčby ve vztahu k jednotlivým subtypům HCV. U koinfikovaných HCV/HIV s HCV subtypem 1a byla ve studii Rallóna popsána signifikantně vyšší vstupní HCV virémie a zároveň horší výsledky anti‑HCV léčby ve srovnání s osobami infikovanými subtypem 1b. Subtyp 1b, stejně tak genotyp 3, zřejmě není ovlivněn přítomností IL28B varianty CC vzhledem k výsledku léčby infekce HCV. Na rozdíl od tohoto faktu u geno/subtypů 1a a 4 byla závislost na IL28B v uvedené souvislosti prokázána, neboť v léčbě infekce HCV byly dokumentovány signifikantně lepší výsledky v případě přítomnosti IL28B varianty CC ve srovnání s variantami CT a TT. Jedním z dalších prognostických faktorů účinnosti anti‑HCV léčby u osob infikovaných HIV může být sérová koncentrace vitaminu D. Vitamin D byl shledán potentním imunomodulátorem zlepšujícím SVR u pacientů infikovaných HCV genotypem 1. U osob infikovaných HIV bývají koncentrace vitaminu D nižší jak z důvodu infekce HIV samotné, tak v důsledku nežádoucích účinků HAART. Deficit vitaminu D je asociován s výskytem závažné jaterní fibrózy a nízké SVR. Italská studie F. Gattiho dokumentuje deficit vitaminu D jako nezávislý prediktivní faktor u infikovaných HCV/HIV s genotypem 2 a 3 v léčbě hepatitidy C. Na základě regresní analýzy byla hodnota vitaminu D > 20 ng/ml jediným prediktorem v dosažení časné virologické odpovědi (early virological response, EVR), resp. hodnoty > 30 ng/ml ve vztahu k SVR.
Nové možnosti léčby virové hepatitidy C u osob infikovaných HIV
Poslední desetiletí je zlatým standardem léčby virové hepatitidy C kombinací pegylovaného interferonu α-2a či α-2b s ribavirinem. Dlouho očekávanou novou strategií v léčbě infekce HCV bude v nejbližším období trojkombinace, sestávající z dosud zavedené léčby pegylovaným interferonem a ribavirinem spolu s inhibitory proteáz. Těmito novými látkami v léčbě HCV infekce jsou boceprevir a telaprevir. Oba tyto léky by v žádném případě neměly nahradit stávající kombinaci – boceprevir ani telaprevir nemohou být užívány v monoterapii. Do léčby novou trojkombinací budou zařazováni pacienti výhradně s HCV genotypem 1, neboť pacienti s HCV genotypem 3 na léčbu novými inhibitory proteáz nereagují. Dosavadní studie vykazují velmi slibné výsledky v dosažení SVR jak u osob infikovaných pouze HCV, tak u osob s koinfekcí HCV/HIV. Jednoznačnou výhodou bocepreviru a telapreviru je mocný a rychlý protivirový účinek. Hlavními nevýhodami těchto nových inhibitorů proteáz jsou nízká rezistence a cena. Tyto faktory, zejména však vysoká cena nových inhibitorů proteáz, budou zřejmě důvodem k uvážené selekci pacientů vhodných k léčbě. Bude nutno zvažovat prognostické faktory dosažení SVR, kromě dosud tradičních i HCV subtypy a IL28B genotypy. Nárůst nežádoucích účinků při léčbě VHC novými trojkombinacemi se zdá být relativně minimální. V léčbě osob koinfikovaných HCV/HIV však nastávají problémy v oblasti lékových interakcí. Léčba telaprevirem, pegylovaným interferonem a ribavirinem u osob infikovaných HCV/HIV zatím na základě interních analýz současných studií vykazuje lepší výsledky v dosažení prodloužené velmi časné virologické odpovědi (extended rapid virologic response, eRVR) než u osob léčených dosud užívanou dvojkombinací, tedy pegylovaným interferonem a ribavirinem. Bezpečnost a tolerabilita telapreviru se zdá být srovnatelná s výsledky léčby osob infikovaných pouze HCV.
Akutní virová hepatitida C u osob infikovaných HIV
Vzhledem k častému subklinickému průběhu je akutní virová hepatitida C diagnostikována všeobecně relativně vzácně. U pacientů infikovaných HIV bývá akutní VHC diagnostikována relativně častěji vzhledem k provádění rutinních krevních testů při monitoringu vlastní infekce HIV a jednak z důvodu sledování účinku HAART. Další příčinou vyššího záchytu akutní infekce HCV u infikovaných HIV je významnější zastoupení homosexuálů, u nichž bývá sexuální přenos častější než u heterosexuální populace, u které je sexuální přenos infekce HCV relativně vzácný. Sexuální přenos je u HIV infikované populace všeobecně potencován v průměru vyššími hodnotami HCV virémie a častějším výskytem jiných sexuálně přenosných nemocí. U homosexuálů infikovaných HIV narůstá zejména v posledních letech výskyt akutní virové hepatitidy C. Někteří autoři tento trend dokonce nazývají nadcházející pandemií. U 15–20 % pacientů infikovaných HIV dochází ke spontánní eliminaci HCV, zbývajících 80–85 % přechází do stadia chronické virové hepatitidy C. Vyšetření polymorfismu IL28B se zdá být spolehlivou predikcí spontánní eliminace HCV u akutní virové hepatitidy C při koinfekci HIV.12 Léčba akutní VHC u osob infikovaných HIV se všeobecně doporučuje, neboť je významně úspěšnější než léčba chronické infekce HCV, navíc u osob infikovaných HIV dochází častěji k vývoji chronické infekce HCV. K dosažení SVR dojde přibližně u 60–70 % osob. Dosud ne zcela zodpovězenou otázkou zůstává volba léčebné strategie. U osob infikovaných HIV s akutní virovou hepatitidou C byly dosud užity jednak monoterapeutické režimy s pegylovaným interferonem, zkrácené na 12 či 24 týdnů, jednak kombinované léčebné režimy s užitím ribavirinu v délce 12, 24 a 48 týdnů. Dle rozsáhlé evropské multicentrické studie zahrnující různé léčebné strategie bylo v léčbě akutní infekce HCV u osob infikovaných HIV dosaženo SVR v 62 %. Signifikantně vyšší 81% SVR byla popsána v britské Websterově studii při užití kombinované terapie pegylovaným interferonem a ribavirinem po dobu 48 týdnů. Ve stejné studii nebyly pozorovány signifikantní rozdíly v léčbě rozdílných genotypů HCV. Rozdílné výsledky v léčbě různých genotypů byly naproti tomu popsány v Boeseckově multicentrické studii ze čtyř evropských zemí, kdy u pacientů s genotypy 1 a 4 byla dosažena SVR v 64,6 % ve srovnání s 81,4 % při léčbě pacientů s genotypy 2 a 3. Zahájení protivirové léčby akutní virové hepatitidy C je indikováno, nedojde‑li po jednom měsíci od stanovení diagnózy k poklesu HCV virémie minimálně o 2,2 log či přetrvává‑li HCV virémie 12 týdnů a déle, neboť pokles virémie během čtyř týdnů o méně než 2,2 log a přetrvávání virémie 12 týdnů je považováno za spolehlivý prediktor chronické VHC. Délka léčby akutní VHC u infikovaných HIV se všeobecně doporučuje 24, někdy 48 týdnů, přičemž při 48týdenní terapii byly dokumentovány o něco lepší výsledky vzhledem k SVR. Recentně je doporučována léčba infekce u všech genotypů HCV pegylovaným interferonem v kombinaci s ribavirinem v délce 24 týdnů v případě dosažení HCV clearance během prvních čtyř týdnů léčby.12 Dle některých studií nebyly u akutní VHC zaznamenány rozdíly mezi monoterapií pegylovaným interferonem a kombinovanou léčbou s ribavirinem.
Hepatocelulární karcinom u osob koinfikovaných HCV/HIV
Stejně jako osoby s infekcí HCV jsou koinfikovaní HCV/HIV ve zvýšeném riziku výskytu hepatocelulárního karcinomu. U osob infikovaných HIV s hepatocelulárním karcinomem (HCC) na podkladě infekce HCV byly ve srovnání s infikovanými pouze HCV pozorovány tyto odlišnosti: rychlejší progrese karcinomu, kratší přežívání, mladší věk a vyšší hodnoty α1‑fetoproteinu. Vzhledem k možnosti výskytu HCC u osob koinfikovaných HCV/HIV je vhodný pravidelný monitoring. Recentně je diskutována smysluplnost vyšetřování α1‑fetoproteinu u osob se samotnou infekcí HCV, neboť výskyt HCC je často pozorován i u pacientů s normálními či jen mírně zvýšenými hodnotami α1‑fetoproteinu. U osob infikovaných HCV/HIV s HCC byly pozorovány až desetinásobně vyšší hodnoty α1‑fetoproteinu ve srovnání s osobami s hepatocelulárním karcinomem a samotnou infekcí HCV. U osob koinfikovaných HCV/HIV je proto považováno vyšetřování α1‑fetoproteinu v diagnostice HCC za relativně spolehlivý ukazatel. Ultrasonografické vyšetření a vyšetření koncentrace α1‑fetoproteinu se u HCV/HIV doporučuje kontrolovat každých šest měsíců, dle některých autorů dokonce každé tři měsíce, minimálně však jedenkrát ročně.
Transplantace jater
Infekce HIV není v současnosti kontraindikací transplantace jater. Většina autorů uvádí obdobné tříleté přežívání pacientů infikovaných HIV po transplantaci jater ve srovnání s pacienty bez infekce HIV. Zatímco přežívání koinfikovaných HBV/HIV po transplantaci jater je srovnatelné s infikovanými pouze HBV, přežívání pacientů koinfikovaných HCV/HIV je po transplantaci kratší než u osob se samotnou infekcí HCV. Existují však studie, které dokumentují příznivé přežívání i v případě infekce HCV. Příkladem může být studie Castellse, hodnotící tříleté přežívání pacientů infikovaných pouze HCV s koinfikovanými HCV/HIV. Výsledky byly srovnatelné, pacienti se samotnou infekcí HCV přežívali po transplantaci v 93,7 % a koinfikovaní HCV/HIV v 87,5 %.13 Pro osoby infikované HIV existují odlišnosti v indikačních kritériích transplantace jater. Z těchto odlišností lze jmenovat podmínku terapie HAART zahájené v předtransplantačním období, nedetekovatelnou HIV virémii u osob s již zahájenou antiretrovirovou terapií, počty CD4 lymfocytů > 100 buněk/mm3 nebo 200 buněk/ mm3 v případě anamnézy oportunní infekce a nepřítomnost takzvaných velkých oportunních infekcí. Oportunními infekcemi vylučujícími indikaci transplantace jsou progresivní multifokální leukoencefalopatie, chronická intestinální kryptosporidióza, mozkový lymfom a multirezistentní mykotické infekce. Anamnéza solidních tumorů v pětileté remisi není vylučovacím kritériem transplantace jater u osob infikovaných HIV. Ostatní indikační kritéria transplantace jater jsou shodná jako u jedinců bez infekce HIV. V souvislosti s problematikou transplantace jater je nutno upozornit na nežádoucí lékové interakce nových inhibitorů proteáz. Tato nová antivirotika, zejména telaprevir, několikanásobně zvyšují koncentrace imunosupresiv užívaných v transplantologii, zejména ciclosporinu a tacrolimu. Navýšení koncentrací imunosupresiv je v tomto případě natolik významné, že může vést k život ohrožujícím komplikacím.14
Léčba virové hepatitidy C u pacientů z AIDS centra FN Na Bulovce v Praze
V AIDS centru FN Na Bulovce v Praze je sledována přibližně polovina všech osob z České republiky infikovaných HIV. Léčba infekce HCV byla od roku 2004 do 15. 6. 2011 zahájena u 17 osob koinfikovaných HCV/HIV. Terapii dosud dokončilo 12 pacientů, dva léčbu nedokončili, z nich u jednoho z důvodu závažných nežádoucích účinků. Šest z 10 pacientů dosáhlo setrvalé virologické odpovědi, 9 z 12 bylo HCV aviremických v den ukončení léčby (tab. 1).
Výsledky léčby jsou průběžně zkoumány rovněž ve vztahu ke koinfekci HCV/HIV/HGV (virus hepatitidy G).
DISKUSE
Koinfekce virem hepatitidy C u osob infikovaných HIV je častá a její frekvence je do jisté míry závislá na geografické distribuci a na způsobu přenosu infekce HIV. Ve srovnání s 30% výskytem koinfekce HCV/HIV v Evropě a Spojených státech amerických má Česká republika u osob infikovaných HIV třikrát nižší zastoupení infekce HCV. Nízkou frekvenci koinfekce HCV/HIV v České republice do jisté míry vysvětluje relativně méně častý způsob akvizice infekce HIV cestou intravenózního užívání drog. Průběh infekce HCV je u osob infikovaných HIV modifikován a je charakterizován častějším přechodem do chronicity, rychlejší progresí fibrózy v cirhózu s vyšším rizikem vzniku hepatocelulárního karcinomu. Progrese infekce HCV je závislá především na stavu imunity, a může být proto ovlivněna včasným zahájením antiretrovirové terapie. Tuto skutečnost v posledních letech zohledňují mezinárodní doporučení ve smyslu přísnějších kritérií zahájení antiretrovirové léčby u osob koinfikovaných HIV/HCV. Léčba infekce HCV u osob koinfikovaných HIV je všeobecně méně úspěšná a má více nežádoucích účinků. O to více musejí být před podáním anti‑HCV léčby zvažovány prognostické faktory dosažení SVR. Velmi slibnou metodou vzhledem k předpovědi dosažení úspěchu v léčbě infekce HCV se zdá být určování polymorfismu IL28B. Jedinci s genotypem CC vykazují rychlejší progresi fibrózy, ale v léčbě infekce HCV dosahují častěji SVR ve srovnání s genotypy CT a TT. Přítomnost genotypu CC u osob koinfikovaných HCV/HIV se proto zdá být naléhavou indikací k zahájení anti‑HCV léčby.11 Rozdíly v prognóze výsledků anti‑HCV léčby jsou nověji testovány i v souvislosti s jednotlivými subtypy HCV. Léčba akutní virové hepatitidy typu C u osob infikovaných HIV je významně úspěšnější než léčba chronické infekce HCV. Akutní infekce HCV je častěji zachycena u pacientů infikovaných HIV z důvodu intenzivnějšího monitoringu osob infikovaných HIV ve srovnání s běžnou populací. Sexuální přenos infekce HCV je častější u osob infikovaných HIV z důvodu vyšších hodnot HCV virémie a častějšímu výskytu jiných sexuálně přenosných nemocí. Přestože infekce HCV genotypem 3 je slibným předpovědním faktorem k dosažení SVR v léčbě chronické hepatitidy C, u osob infikovaných HIV léčených pro akutní VHC jsou výsledky v léčbě infekce HCV genotypem 1 a HCV genotypem 3 relativně obdobné ve srovnání s výsledky léčby chronické VHC. Problematika transplantace jater u osob infikovaných HIV přináší pro specialisty v oboru transplantologie, hepatologie a infekce HIV mnohé nezodpovězené otázky. Zrychluje imunosuprese spojená s transplantací progresi infekce HIV? Může imunosuprese spojená s infekcí HIV přinést prospěch ve vztahu k rejekci transplantovaného orgánu? Jsou určitá imunosupresiva vhodnější u infikovaných HIV ve vztahu k infekci HIV či k interakcím HAART? Existuje optimální kombinace HAART pro transplantované pacienty? Existují jistá kritéria HIV, která by mohla zaručovat přínos transplantace pro infikované HIV? Mají mít osoby infikované HIV po transplantaci jinou strategii profylaxe oportunních infekcí? Budou moci být užity nové inhibitory proteáz v léčbě infekce HCV u transplantovaných pacientů?
ZÁVĚR
Virová hepatitida C je v éře účinné antiretrovirové terapie jednou z nejčastějších a nezávažnějších komorbidit a příčin úmrtí osob infikovaných HIV. Infekce HCV u koinfekce HIV je charakterizována zrychlenou progresí fibrózy, vyšší transmisivitou, méně úspěšnou vyléčitelností a častějšími nežádoucími účinky anti‑HCV léčby. V prognóze vyléčitelnosti infekce HCV je nově zaváděno testování variant subtypů IL28B a HCV. Nadcházející slibnou léčebnou strategií v léčbě infekce HCV je trojkombinace obsahující pegylovaný interferon, ribavirin a jeden z nových proteázových inhibitorů boceprevir či telaprevir. Vyšší účinnost nové léčebné strategie v léčbě infekce HCV byla aktuálně potvrzena i u osob infikovaných HIV.
V práci bylo použito výsledků grantového projektu Nr/9288‑3 IGA MZČR.
LITERATURA
1. Rosenthal E, Salmon‑Céron D, Lewden C, et al. Liver‑related deaths in HIV‑infected patients between 1995 and 2005 in the French GERMIVIC Joint Study Group Network. HIV Med 2009;10(5):282–289.
2. Operskalski EA, Kovacs A. HIV/HCV co‑infection: pathogenesis, clinical complications, treatment, and new therapeutic technologies. Curr HIV/AIDS Rep 2011;8(1):12–22.
3. Aster V, Machala L, Rozsypal H, Jilich D, Staňková M. Problematika virových hepatitid u HIV infikovaných osob. Praktický lékař 2008;88(11):637–642.
4. Vogel M, Boesecke C, Wasmuth JC, et al. HIV and hepatitis C co‑infection. Dtsch Med Wochenschr 2010;135(23):1186–1191.
5. De Luca A, Bugarini R, Lepri AC, et al. Coinfection with hepatitis viruses and outcome of initial antiretroviral regimens in previously naive HIV‑infected subjects. Arch Intern Med 2002;162(18):2125–2132.
6. Blackard JT, Welge JA, Taylor LE, et al. HIV mono‑infection is associated with FIB‑4 – A noninvasive index of liver fibrosis – in women. Clin Infect Dis 2011;52(5):674–680.
7. Brunet L, Rollet K, Moodie E, et al. Heroin use is associated with progression to cirrhosis in HIV‑HCV co‑infected patients. Reviews in antiviral therapy and infectious diseases 2011;5:5.
8. Moreno A, Quereda C, Moreno L, et al. High rate of didanosine‑related mitochondrial toxicity in HIV/HCV‑coinfected patients receiving ribavirin. Antivir Ther 2004;9(1):133–138.
9. Soriano V, Vispo E, Martin‑Carbonero L, et al. Management and therapy of chronic hepatitis C in HIV. Curr Opin HIV AIDS 2007;2(6):482–488.
10. Murphy AA, Herrmann E, Osinusi AO, et al. Twice‑weekly pegylated interferon‑α‑2a and ribavirin results in superior viral kinetics in HIV/hepatitis C virus co‑infected patients compared to standard therapy. AIDS 2011;25(9):1179–1187.
11. Barreiro P, Pineda JA, Rallón N, et al. Influence of interleukin‑28B single‑nucleotide polymorphisms on progression to liver cirrhosis in Human Immunodeficiency Virus‑Hepatitis C Virus‑coinfected patients receiving antiretroviral therapy. J Infect Dis 2011;203(11):1629–1636.
12. Boesecke C, Rockstroh JK. Treatment of acute hepatitis C infection in HIV‑infected patients. Curr Opin HIV AIDS 2011;6(4):278–284.
13. Castells L, Escartín A, Bilbao I, et al. Liver transplantation in HIV‑HCV coinfected patients: a case‑control study. Transplantation 2007;83(3):354–358.
14. Garg V, van Heeswijk R, Lee JE, et al. The effect of telaprevir on the pharmacokinetics of cyclosporine and tacrolimus. Hepatology 2011 May 26. doi: 10.1002/hep.24443.
Zdroj: Medicína po promoci