Protonová terapie v onkologii – výsledky české HTA studie

Využití protonové terapie v léčbě nádorových onemocnění je aktuálně velmi široce diskutovaným tématem. První specializované protonové centrum vzniklo v USA v roce 1990, nicméně pacienti byli touto metodou léčeni i dříve v rámci fyzikálního výzkumu. Celkový počet lidí ošetřených protonovou terapií dosáhl ve světě zhruba 55 tisíc, první jednotlivci již byli léčeni i v České republice.

Otázkou však zůstává, zda tento typ léčby přináší onkologickým pacientům benefity ve srovnání se zavedenými radioterapeutickými metodami, v jakých indikacích bychom ji měli vnímat přinejmenším jako jednu z alternativ a zda je zavedení protonové terapie nákladově efektivní. Přispět k odpovědi na tuto otázku měla i HTA studie vypracovaná Lékařskou fakultou Masarykovy univerzity ve spolupráci se Společností radiační onkologie, biologie a fyziky ČLS JEP a Českou radiologickou společností ČLS JEP [1].

Studie byla zpracována v souladu s metodikou připravenou konsorciem a panelem expertů EUnetHTA s využitím struktury tzv. Core HTA modelu, který vytváří metodický rámec pro společnou tvorbu a sdílení informací v rámci HTA (health technology assessment) v Evropě. Jednotlivé prvky modelu hodnotí posuzovanou technologii komplexně, zejména z hlediska dosažených klinických výsledků, jejích případných negativních účinků a předpokládaných ekonomických nákladů při zavedení do klinické praxe. Diskutovány jsou zde i aspekty sociální či právní.

Klinická účinnost a bezpečnost

Při procházení odborné literatury, která se zabývá hodnocením protonové terapie v léčbě nádorových onemocnění, dojdeme u většiny diagnóz k podobnému závěru, totiž že přesvědčivé důkazy o významné prospěšnosti protonové terapie oproti standardním metodám léčby dosud nejsou k dispozici. Tento závěr logicky vyplývá jednak z malého počtu provedených klinických studií, jednak z toho, že tyto studie poskytují pouze důkazy nižší úrovně v hierarchii evidence‑based medicine (EBM). Na základě aktuálního doporučení odborné společnosti ASTRO [2] lze konstatovat, že dostupná data týkající se účinnosti a bezpečnosti posuzované zdravotnické technologie nepodporují využití protonové terapie v léčbě pacientů s četnými typy nádorového onemocnění, jako jsou karcinom prostaty, gastrointestinální malignity, nádory plic či hlavy a krku [3,4,5]. U hepatocelulárních karcinomů a karcinomu prostaty je účinnost protonové terapie dostatečně prokázána, ale neexistuje žádný důkaz, že přináší lepší výsledky než fotonová radioterapie [2]. Barcelona Clinic Liver Cancer Group tuto léčbu v žádném ze stadií hepatocelulárního karcinomu neakceptovala [6].

Existují ale některé méně časté diagnózy, u nichž je možné protonovou terapii označit jako přínosnou [2]; konkrétně se jedná o oční melanom [7,8], chordom [9,10] a dětské nádory CNS [11,12]. V těchto případech se uplatňuje hlavní přednost metody – vysoká přesnost zacílení protonového svazku, který předá největší část své energie přesně v určeném místě, tedy v nádoru samotném. Za nádorem klesá energetická hodnota svazku k nule. Tkáně ležící za nádorem ve směru pohybu částic jsou tedy na rozdíl od konvenční radioterapie velmi dobře chráněny. Protože současná technologie umožňuje ozařovat protonovým svazkem z mnoha směrů a záření lze dobře modulovat (IMPT – Intensity Modulated Proton Therapy), je možné zcela ochránit před poškozením životně důležité orgány v těsné blízkosti nádoru. Ani u jmenovaných diagnóz sice nejsou k dispozici data té nejvyšší úrovně z hlediska EBM, nicméně vzhledem k tomu, že u takto vzácných onemocnění je realizace randomizovaných klinických studií prakticky nemožná, nelze je v praxi ani požadovat [13]. Z tohoto důvodu považujeme klinická data potvrzující účinnost a bezpečnost protonové terapie u těchto typů nádorového onemocnění za dostatečná. Poměr rizika a přínosu terapie je nakloněn ve prospěch využití nové technologie.

Nákladová efektivita a náklady na léčbu protonovou terapií

V případě hodnocení nákladové efektivity jsou zdroje informací ještě více skoupé než při hodnocení klinické účinnosti a bezpečnosti. Některé studie jsou navíc značně rozporuplné, pracují s nereálnými předpoklady a doporučují značnou opatrnost při interpretaci.

V roce 2005 byla publikována analýza nákladové efektivity pro dětský meduloblastom, karcinom prsu, karcinom hlavy a krku a karcinom prostaty, v níž byl použit markovský model s kohortovou simulací pro srovnání protonové a konvenční fotonové radioterapie [14]. Autoři uzavírají, že protonová terapie je nákladově efektivní u karcinomu hlavy a krku, karcinomu prostaty, u podskupiny pacientek s karcinomem prsu a dokonce dominantní u dětského meduloblastomu. Autoři však byli kritizováni pro některé předpoklady, které pro modelování použili. Na rozdíl od uvedené práce Konski et al. v roce 2007 použili jiné předpoklady, na jejichž základě vypracovali dva scénáře pro 60letého a 70letého muže [15]. Výsledkem analýzy byl závěr, že protonová terapie není v léčbě lokalizovaného karcinomu prostaty nákladově efektivní. Analýza Grutterse et al. se snažila posoudit analýzu nákladové efektivity u inoperabilního nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) stadia I, opět pomocí markovského modelu [16]. Autoři vzhledem k nedostatku dat dospěli k závěru, že výsledky srovnání karbonion, protonové, klasické fotonové terapie a SBRT by měly být interpretovány se značnou opatrností.

Analýzu nákladové efektivity srovnávající protonovou terapii se standardní konvenční terapií fotonovým svazkem podle platné metodiky tedy nelze zodpovědně provést, především z důvodu nedostatku dat s požadovanou kvalitou vědeckého důkazu o klinické účinnosti této nové technologie.

Odhad počtu pacientů vhodných k indikaci protonové terapie v ČR

Na základě dostupných dat Národního onkologického registru ČR a České onkologické společnosti ČLS JEP byla provedena analýza počtu pacientů, u nichž lze podle literatury zvažovat indikaci protonové terapie (nemalobuněčný karcinom plic, nádory CNS, hlavy a krku, oka, prostaty, dětské nádory a hepatocelulární karcinom).

Výsledky těchto predikcí jsou uvedeny v tabulce. Vyplývá z nich, že pokud by k protonové terapii byli indikováni všichni pacienti, kteří podstupují radioterapii v rámci léčby diagnóz sledovaných v této HTA studii, dosáhl by jejich počet více než šesti tisíc. Omezíme‑li tento výběr pouze na diagnózy, u nichž má protonová léčba největší opodstatnění podle zahraničních studií i autorů HTA studie (melanom oka, chordom a dětské nádory CNS), dojdeme k údaji 26 pacientů za rok.

Závěr

Z výše uvedených faktů a závěrů je patrné, že protonovou terapii nelze vnímat jako v brzké době standardní modalitu při léčbě významné části onkologických pacientů v ČR. Aktuální koncepce Společnosti radiační onkologie, biologie a fyziky (SROBF) pro obor radiační onkologie počítá s protonovou terapií prozatím pro oblast výzkumu s perspektivou možného využití po dobudování moderní sítě konvenční radioterapie [17]. Na druhé straně ji nelze zamítat v případech, kdy může pro pacienta znamenat nejvhodnější způsob léčby s ohledem na dosažený klinický výsledek a bezpečnost a kdy převažují možné přínosy terapie nad riziky spojenými s jejím užitím. Vzhledem k nedostatku (či prakticky neexistenci) rozsáhlejších věrohodných komparativních studií je třeba u indikace protonové terapie aplikovat individuální přístup, kdy je každý jednotlivý pacient posouzen odborným týmem příslušného komplexního onkologického centra (KOC). U vybraných diagnóz (chordom, melanom oka, dětské nádory CNS), kde lze protonovou terapii akceptovat jako nejvhodnější léčebnou modalitu, by indikace měla být posuzována s tím, že by pacient nebyl doporučen k tomuto typu léčby pouze na základě vážných důvodů. U dalších potenciálně vhodných typů onkologických onemocnění, jako jsou zhoubné nádory CNS, hlavy a krku apod., lze v individuálních případech protonovou terapii také indikovat, zde by ale naopak měly existovat vážné a nezpochybnitelné důvody pro doporučení léčby. U ostatních diagnóz mohou odpověď na přínos protonové terapie přinést pouze rozsáhlé randomizované klinické studie. Institut rozhodování o vhodnosti indikace konkrétního pacienta k protonové terapii by tedy měl v současných podmínkách klinické praxe ležet v rukou multidisciplinárního týmu příslušného KOC, který zná klinický stav pacienta nejlépe, stejně jako jeho předchozí terapii a benefity, které mu protonová terapie může přinést.

Literatura:

1. Burger M, Demlová R, Říhová B, Pavlík T, Plechatá I, Májek O, Mužík J, Bortlíček Z, Klika P, Blaha M, Brabec P, Dušek L. Role a postavení protonové terapie v standardech současné protinádorové léčby ČR na bázi modelu komplexního posuzování zdravotnických technologií (HTA Core Model). Brno: Masarykova univerzita, 2014.

2. Allen AM et al. Radiother Oncol. 2012;103:8–11.

3. Olsen DR et al. Radiother Oncol. 2007;83:123–132.

4. Lodge M et al. Radiother Oncol. 2007;83:110–122.

5. Ruysscher et al. Radiother Oncol. 2012;103:5–7.

6. Bruix J, Llovet JM. Major achievements in hepatocellular carcinoma. Lancet. 2009;373:614–616.

7. Desjardins L et al. Dev Ophthalmol. 2012;49:41–57.

8. Egger E et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001;51:138–147.

9. Amichetti M et al. Neurosurg Rev. 2009;32:403–416.

10. Munzenrider JE, Liebsch NJ. Strahlenther Onkol. 1999;175(Suppl II):57–63.

11. Yock T et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;63:1161–1168.

12. MacDonald SM et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;79:121–129.

13. Behera M et al. Cancer Control. 2007;14(2):160–166.

14. Lundkvist J et al. Acta Oncol. 2005;44:850–861.

15. Konski A et al. J Clin Oncol. 2007;25:3603–3608.

16. Grutters JPC et al. Cancer Treatment Reviews. 2010;36:468–476.

17. SROBF. Koncepce oboru radiační onkologie. [online]. Dostupné z: http://www.srobf.cz/cz/KoncepceRT/main

Zdroj: