Protonová radioterapie – od EBM ke studiím ekonomické efektivity
Až do letošního roku byly diskuse o přínosech protonové terapie spíše akademickou disciplínou, ale po zahájení provozu Proton Therapy Center Czech (PTC) v Praze na Bulovce se protonová terapie stala pro české pacienty reálně dostupnou možností volby při léčbě vybraných onkologických diagnóz. Aby tomu tak skutečně bylo, zbývá „jen“ dohodnout podmínky úhrady. MUD r. Pavel Vítek v následujícím textu předkládá argumenty, jaké výhody pro pacienty by zařazení protonové terapie mohlo přinést.
Radioterapie se v léčbě nádorů užívá již více než 70 let. Na území České republiky bylo otevřeno první centrum pro poskytování léčby ionizujícím zářením již v roce 1936, a to v areálu nynější pražské Nemocnice Na Bulovce. Shodou okolností o 76 let později se otevírá ve stejné lokalitě další nové a také první centrum pro poskytování léčby zářením. Zdá se, že jediné, co tyto dvě události mají společné, je lokalita a přívlastek léčby, nicméně je tu ještě něco dalšího. Je to efekt záření na molekulární úrovni a jeho biologické konsekvence. Určitá dávka záření má určitý identický efekt, biologický ekvivalent, bez ohledu na to, zda se dostavila formou záření gama, beta, rentgenového nebo protonového. Zde totiž nejsou zásadní rozdíly. Rozdíly spočívají ve způsobu, jak se dávka záření do nádorové tkáně dostane, a zda se dostane také do tkání jiných. Ty jsou zásadní a odrážejí vývoj, který je patrný mj. v lokalitě pražské Bulovky během posledních 70 let. Zkrátka máme stejný biologický efekt dávky záření, kterou aplikujeme různými nástroji. Protonové záření je zatím z těchto nástrojů nejdokonalejší. Dávku záření aplikuje topograficky nejpřesněji, a proto nejšetrněji, resp. s nejmenším rizikem nežádoucích efektů. Sekundárně lze za této okolnosti i dávku záření řádově v procentech zvýšit, dosáhnout lepšího efektu, a dokonce za kratší dobu. Lékař, který se zabývá biologickým efektem záření, logicky položí otázku, nakolik je protonové záření nový způsob léčby. Není to nový způsob léčby, je to jen využití nového nástroje, který nám přirozeně umožní léčbu využít i v situacích, kde to předchozími nástroji možné nebylo. Nabízí se analogie s cholecystektomií z laparotomie vs. cholecystektomie laparoskopická. Stále je to odstranění žlučníku, jen to druhé má méně rizik a finálně také zanechává minimální jizvu (jak občas vidíme i na plovárně).
Medicína založená na důkazech a důkazy
V současné době ctíme zásady „medicíny založené na důkazech“ (evidence based medicine – EBM). Princip, který umožní zavést a legálně užívat novou léčebnou metodu, pokud prokáže, že je účinnější nebo stejně účinná a méně zatěžující než ta standardní, případně stejně účinná a stejně zatěžující, ale méně nákladná. To lze zcela objektivně ověřit jen randomizací, náhodným výběrem, který zcela vyloučí jakékoli vlivy, jež by mohly měnit výsledek srovnávání ve prospěch jedné nebo druhé varianty. Randomizace přinese jednoznačný a nezlomný důkaz. Randomizovanou studií se proto také prokazuje stupeň „1“ evidence („level of evidence“), ten nejvyšší. Až na ten detail, že je to také ta nejobtížnější metoda, jak požadovaný důkaz získat. Randomizace je běžná metoda, aplikovatelná v nejasných situacích, tzn. pokud přínos nové metody není úplně jasný. Často je to při zavádění nových léčiv, jež přinášejí drobné benefity. Zároveň ale platí nepřímá úměra „čím je problém jasnější, tím je potřeba randomizace menší“. Pokud, v prostředí EBM, lze důkaz získat snadněji než randomizací, není této vůbec třeba. Randomizaci asi nevyžaduje a nevyžadovala apendektomie jako prostředek léčby apendicitidy, nebyla žádána ani od Sira Fleminga k nové léčbě pneumonie plísňovými produkty a v oblasti léčby zářením nikdy nebyla randomizací prokázána účinnost ozáření u nádorů anální oblasti. Potenciální randomizace by v těchto situacích měla zásadní aspekty etické. Do jaké míry lze nabídnout nemocnému náhodný výběr mezi větším a menším rizikem?
Zákonná norma
Popud k využívání co nejšetrnějšího prostředku aplikace záření lze dokonce najít i v zákoně, resp. vyhlášce. §2, písm. C vyhlášky 410/2012 Sb. Ta praví: „Cílem optimalizace je při radioterapeutických výkonech ozáření cílového objemu, na který je léčba zářením zaměřena, v rozsahu nezbytném k dosažení požadovaného účinku, přičemž ozáření ostatních tkání má být tak nízké, jak lze rozumně dosáhnout bez omezení léčby.“ Podobně §3 písm. A: „Indikující lékař a aplikující odborník v rámci procesu odůvodnění lékařského ozáření vždy vezme v úvahu účinky, přínosy a rizika dostupných metod, které vedou k témuž cíli, avšak nezahrnují žádné ozáření ionizujícím zářením nebo způsobují nižší ozáření ionizujícím zářením.“
Důkaz jako oddálení
I v oblasti protonové radioterapie se pravidelně ve snášení důkazů pro a proti (a zejména proti) argumentuje randomizací, resp. absencí randomizovaných studií prokazujících výhodu ozařování protony. („Jde o novou metodu, prokažte výhodu na prvním stupni evidence randomizovanou studií.“ Logické.) Je to rétorika účinná a zejména oddalující nepříjemné ekonomické rozhodnutí. Randomizované srovnávací studie jsou sice argument, ale proveditelné nejsou. Ekvivalentní dávky záření fotonového a protonového přinesou stejný efekt (mají stejný biologický mechanismus efektu) a méně nežádoucích účinků u ozařování protonového, protože se ozáří méně nenádorových tkání. To je vše. Randomizace by byla ve své podstatě popřením celé geneze aplikace ionizujícího záření v uplynulých 70 letech, kdy cílem každé další metodiky aplikace bylo ozařovat co nejšetrněji, tzn. zachovat nebo zvýšit dávku v cílovém objemu a neozářit nepostižené tkáně. Mimo jiné bez randomizací.
Ekonomické důvody?
Etická a racionální insuficience, evidentní výhoda jednoho nástroje nad druhým, předpis zákonem – jsou to dostatečné argumenty proti požadavku na důkaz cestou randomizovaných studií? Asi ano. Proč potom nepovažovat protonovou radioterapii za standardní nástroj ve všech indikacích, kde přináší výhodu proti radioterapii konvenční, fotonové? Přirozeně důvody jsou ekonomické – úhrada protonové radioterapie.
Obavy zdravotních pojišťoven z úhrady protonové radioterapie jsou zdánlivě srozumitelné z toho důvodu, že úhrada protonové radioterapie představuje určitý náklad navíc. Nikoli proto, že léčba protonovým zářením není „oficiálně uznanou“ standardní léčebnou metodou, jak sděluje VZP. [1] (Lze se jen tázat, co znamená „oficiálně uznaná“? Který orgán ji „uznává“? Pokud se to týká schvalování Státním ústavem pro jadernou bezpečnost [SÚJB], pak uznanou metodou je. Jiný orgán protonovou terapii neschvaluje a o žádném „uznávání“ nejedná.) Asi každý plátce se brání nákladům navíc, to vyplývá z přirozenosti bytí plátcem. Nicméně toto je pohled přinejmenším zjednodušený. Uvažme reálně, o jaký náklad v ČR konkrétně jde. Smlouva o smlouvě budoucí, která je nyní ze strany VZP bez jasných příčin předmětem zpochybňování, udává roční náklad na úhrady v pražském protonovém centru (PTC) cca miliardu korun. Pokud je úhrnný roční obrat zdravotních pojišťoven cca 220 miliard Kč, jak lze zjistit kupř. ve výročních zprávách pojišťoven, pak je předmětný náklad cca 4,5 promile ročního obratu. Reálně je tento náklad ještě o dost nižší. Nemocný, který podstoupí ozařování protonové, nepodstoupí to konvenční, takže z pojištění je navíc čerpán pouze rozdíl nákladů, a ten může v určitých indikacích dokonce být negativní. Navíc předmětná 1 miliarda Kč vychází z navrhovaného počtu 1 600 nových nemocných ročně. To rozhodně již není reálný počet za rok 2013, kdy koncem dubna počítáme ozářené nemocné řádově v desítkách.
Ať jsou důvody zdravotních pojišťoven k úporné obraně před úhradou protonové radioterapie jakékoli a pravděpodobně v akutním nedostatku prostředků nespočívají, uvažme, jak dlouho může trvat status quo a jaké je ze současné situace východisko. Protonová radioterapie je zde, je dostupná a její výhody jsou evidentní i přes absenci důkazů formou randomizovaných studií. Rétorika randomizačních „důkazů“, nedostatku prostředků a zástupného problému zpochybňování smlouvy dříve regulérně uzavřené stejně nevydrží dlouho a racionálnímu postoji se nevyhnou plátci stejně jako zřizovatelé zdravotnických zařízení a nakonec ani odborná veřejnost.
Studie ekonomické efektivity
Postoj plátců péče k úhradě protonové radioterapie přirozeně je problém, který se neřeší jen v tuzemsku. Řeší se i v dalších zemích, rozvinutých. Také se to děje v prostředí absence důkazů stupně evidence 1 a definovaného objemu žádané úhrady. Zdravotní systémy, které projevují vůli uhradit protonovou radioterapii, obrátily zájem z dokazování medicínského efektu na ověřování a vyčíslení ekonomické efektivity nebo na zjišťování poměru náklady vs. přínos („cost‑effectiveness“). Je to orientace na otázku, která je plátci podstatně bližší nebo alespoň srozumitelnější. Zástupci plátce se přeci jen v medicínské problematice málo orientují. Od studií ekonomické efektivity se očekává odpověď na otázku, do jaké míry se vynaložení prostředků vyplatí. Nicméně zjištění, nebo dokonce vyčíslení poměru náklady/ přínos je velmi obtížné. Už jen pouhé stanovení výstupního ukazatele návratnosti je obtížné z etického, medicínského i statistického hlediska. Metodiky se teprve postupně rozvíjejí. Zatímco metodika klinických studií zaměřená na určení poměru účinnost/bezpečnost léčby je dobře rozpracovaná, zavedená již mnoho let a výsledky jsou publikované po tisících, metodiky studií ekonomické efektivity zaměřené na určení poměru náklady/přínos léčby jsou v časném stadiu rozvoje. Výsledky jsou publikované spíše ojediněle. Metodiky s názvy skrytými ve zkratkách jako CEA („cost‑effectiveness analysis“), CUA („cost‑utility analysis“) a řada dalších byly prezentovány zatím převážně v zahraničí [2], ale jsou dostupné i průkopnické práce tuzemských autorů analyzující domácí podmínky [3,4], zatím z jiných oborů než onkologie nebo radioterapie. Metodiky ekonomických studií pracují s parametry, jako je QALY („quality adjusted life year“), LYG („life year gained“), jejichž specifikace a vyčíslování jsou zatím v domácích podmínkách obtížné. Kupříkladu první diskuse proběhlá na stránkách Medical Tribune téměř před dvěma lety na téma parametru QALY ukázala na malou připravenost tento parametr teprve akceptovat. [5]
Počátkem roku 2012 se ministr zdravotnictví zmiňuje, že „chce začít poměřovat přínos a náklady nových léčebných postupů“. [6]
Ekonomická efektivita protonové radioterapie
V zahraničí se již objevily i studie ekonomické efektivity analyzující přínos protonové radioterapie, byť v omezené míře. Pouze v pěti publikacích se zatím prezentuje plnohodnotná ekonomická analýza. [7] Lze předložit několik číselných údajů, které vypovídají o tom, jak variabilní může zatím být náhled na přínos protonové radioterapie. Zavedení protonové terapie jako standardní metodiky představuje nárůst nákladů na radioterapii v rozmezí 6 až 25 % podle šíře spektra léčených diagnóz. [8]
Náklady na 1 QALY při protonové radioterapii v evropských podmínkách mohou být do 11 000 eur (cca 275 000 Kč) na modelu čtyř nádorových lokalizací. [9] Za „přípustnou“ cenu 1 QALY se považuje trojnásobek HDP na obyvatele, což je v ČR cca 1 mil. korun. Například v Nizozemsku s vysokou úrovní zdravotní péče je připravenost systému hradit za 1 QALY u nádorových onemocnění 80 000 eur (2 mil. Kč). Náklady na jednu radikální protonovou radioterapii se mohou pohybovat v širokém rozmezí, v evropských podmínkách cca 12 až 40 000 eur (300 000 až 1 mil. Kč) s ohledem na flexibilitu ve frakcionačních režimech. [10] V analýzách vedených v USA vycházejí nákladové ukazatele více než 2× vyšší v souvislosti s jiným hodnocením lidské práce. Údaje z USA nejsou pro podmínky v Evropě zcela reprezentativní. U vybraných diagnóz analýzy protonovou radioterapii hodnotí jednoznačně jako ekonomicky efektivní – je to např. u nádorů prostaty, což je mj. dáno tím, že na této diagnóze bylo vedeno nejvíce analýz. [11]
Přednosti studií ekonomické efektivity
Z metodologického hlediska mají studie ekonomické efektivity výhodu významného podílu modelování a simulací, využití retrospektivně získávaných proměnných a arbitrárně daných proměnných. I když jsou studie srovnávací, odpadá potřeba vyrovnání podmínek randomizací. Z etického a medicínského hlediska je důležité, že studie ekonomické efektivity nepodmiňuje přijetí analyzované léčby jako postupu lege artis. Naproti tomu však studie ekonomické efektivity nelze úplně vymodelovat a nelze je vést, aniž by se analyzovaná léčba jakýmkoli standardním způsobem již někde prováděla.
Protonová radioterapie v ČR?
Protonovou radioterapii máme nyní k dispozici a o jejích léčebných přednostech a výhodách nemůže být žádná pochybnost. Prosté etické zásady medicíny diktují protonovou radioterapii za těchto okolností využívat. Prostředky, které byly na protonovou radioterapii přislíbeny, nepředstavují v celkových nákladech na zdravotní péči zásadní podíl. Naproti tomu simplifikovaná ekonomická otázka „Mají vynaložené náklady adekvátní přínos?“ je zcela na místě. Reálnou, emocí prostou odpověď dají studie ekonomické efektivity, které ještě nebyly dostatečně vedeny (na rozdíl od studií léčebného efektu). Pokud hledáme pozici protonové radioterapie v současné onkologii, kterou praktikujeme v tuzemsku, je na místě přístup o krok kvalitativně posunout. Není nutné bádat nad účinností protonové radioterapie a dožadovat se potvrzení jejích evidentních výhod srovnáváním s terapií, jež tyto výhody nemá. Je lepší protonovou radioterapii provádět, výhod využívat a současně dobře evidovat všechna data, vést studie ekonomické efektivity a finálně uvážit, zda se nám líbí vkládat do protonové terapie prostředky. V EU, do níž stále patříme, je to běžný postup.
Zdroj: Medical Tribune