Proteolytické enzymy zvyšují účinnost antibiotik

Trvalý nárůst antibiotické rezistence mikrobiálních původců infekcí se stává celosvětově velkým problémem. K jeho vzniku přispívá zejména neúčelné podávání antibiotik u infekcí virové etiologie. Těžko můžeme očekávat, že situaci vyřeší vývoj nových antibiotik. Pomoci může hlavně uvážené podávání současných antibiotik. Jako zajímavá možnost se jeví hledání přípravků, které by podporovaly jejich účinek.

Současné podávání antibiotik s některými proteolytickými enzymy (trypsin, chymotrypsin, bromelain), vedoucí ke zlepšení terapeutického efektu, je v literatuře popisováno od padesátých let minulého století. Prospěšnost této kombinace byla ověřena řadou experimentů na zvířatech i v klinických studiích.

Bylo prokázáno zvýšení koncentrace antibiotik v tělních tekutinách (cerebrospinální mok, sérum, žluč, moč), zlepšení jejich penetrace do tkání a tím zvýšení efektivity léčby (tzv. efekt vehikula). Tento farmakologický účinek je popisován také u kombinovaných enzymových přípravků s obsahem trypsinu, chymotrypsinu, bromelainu a papainu (Wobenzym, Phlogenzym), které jsou registrované na tuzemském farmaceutickém trhu (viz www.sukl.cz). Zvýšení léčebného efektu antibiotik při kombinaci s těmito léky se věnují i aktuální odborné publikace.

Začátky spadají do zlaté éry antibiotik

Cílem tohoto článku je prezentovat stručný přehled zajímavých experimentů a klinických studií, které prokázaly efekt vehikula i při nejrůznějších kombinacích aplikačních cest antibiotik a enzymových přípravků, přičemž pacientovi pochopitelně přináší největší komfort možnost perorálního podání obou přípravků.

V experimentu na psech byl například prokázán zvýšený průnik penicilinu do cerebrospinálního moku při současné intramuskulární aplikaci penicilinu s intraperitoneálním podáním bromelainu (Moss 1963). Wohlman (1969) zaznamenal zvýšený průnik intramuskulárně podaného penicilinu do granulomů a do zánětlivé tekutiny při experimentální peritonitidě u potkanů, pokud byl intramuskulárně aplikován také chymotrypsin.

Svoje klinické zkušenosti s kombinací intramuskulární aplikace trypsinu s antituberkulotiky publikoval již v roce 1958 Rapoport. U pacientů s miliární tuberkulózou, tuberkulózní meningitidou, epididymitidou, tuberkulózními lymfadenitidami a s tuberkulózou kostí přidání trypsinu k dosavadní léčbě navodilo vyléčení či významné zlepšení do té doby stagnujících onemocnění. Neubauer (1961) dosáhl zlepšení terapeutického efektu současným podáváním bromelainu s penicilinem, chloramfenikolem, novobiocinem a erytromycinem při pneumonii, chronické bronchitidě, tromboflebitidě a perirektálních abscesech, a to i tam, kde samotná antibiotika nebyla dostatečně účinná Seneca a Peer (1963) prokázali při souběžném perorálním podávání chymotrypsinu a tetracyklinu zvýšené koncentrace antibiotika v krvi a v moči.

Bodi (1965) kvantitativně verifikoval vliv perorálně podávaného bromelainu na permeabilitu tkání pro tetracyklin ve dvojitě zaslepené, randomizované studii kontrolované placebem. Tetracyklin stanovoval v tekutině puchýřů, jejichž tvorba byla indukována aplikací roztoku kantharidinu na předloktí u zdravých dobrovolníků. U bromelainové skupiny se vytvořilo větší množství puchýřové tekutiny s vyšším obsahem tetracyklinu v porovnání s placebovou skupinou.

Tinozzi a Venegoni (1978) prokázali, že u nemocných léčených současně amoxicilinem a bromelainem dosahují koncentrace antibiotika ve žluči, žlučníku, apendixu a v kůži vyšších hodnot než u nemocných, kteří užívali antibiotikum samotné nebo antibiotikum spolu s indometacinem.

Luerti a Vignali (1978) u 54 pacientek indikovaných k hysterektomii s adnexetomií před výkonem podali perorálně jednorázovou dávku amoxicilinu nebo tetracyklinu v kombinaci s bromelainem nebo indometacinem, popř. placebem. Následně určovali koncentrace antibiotik v séru a ve tkáni odňatých orgánů (uterus, tuby, ovaria). Současné podání bromelainu signifikantně zvyšovalo koncentrace antibiotik v séru i ve tkáních ve srovnání s indometacinem a placebem.

Efekt WE a PHL

Výhody, které přinášejí při léčbě antibiotiky jednotlivé proteolytické enzymy, se projevují i při používání cíleně sestavených enzymových kombinací Wobenzymu (WE) nebo Phlogenzymu (PHL). Klinické studie potvrzují podpůrnou účinnost těchto enzymových přípravků (na níž se nesporně podílí zvýšení penetrace antibiotik i chemoterapeutik do tkání) u většiny akutních i chronických zánětlivých infekčních procesů. Jako příklady lze uvést sinusitidy, bronchitidy, cystopyelitidy, adnexitidy (Dittmar, 1992), otitidy a další.

Barsom (1982, 1983) analyzoval ve svých studiích účinnost kombinace devíti antibiotik a chemoterapeutik s přípravkem WE u 44 pacientů s prostatitidami a 56 pacientů s cystitidami a cystopyelitidami. V séru odebraném za 8 hodin po podání antimikrobiálních léků byly jejich koncentrace vyšší u pacientů, kteří je dostávali v kombinaci s WE, oproti pacientům beroucím antibiotika či chemoterapeutika samotná. Největší nárůst sérové koncentrace byl zaznamenán při kombinaci WE s doxycyklinem, amoxicilinem a ampicilinem. Pozitivně byl ovlivněn i klinický průběh onemocnění a laboratorní ukazatele.

Suchich (1997) ve své práci popsal významné zvýšení efektivity antibiotické léčby chronických urogenitálních chlamydióz s projevy zánětu a/nebo neplodností při současném užití kombinace doxycyklinu a ofloxacinu s enzymoterapií (WE 15 drg/den p.o. nebo chymotrypsin inj. i.m.). Samotnými antibiotiky dosáhl vyléčení v 61,2 %, při kombinaci antibiotik s WE nebo chymotrypsinem bylo vyléčeno více než 90 % nemocných. Žádný z pacientů vyléčených kombinací antibiotik a enzymoterapie neprodělal recidivu onemocnění v následujících 3 měsících. Suchich navíc prokázal u pacientů léčených kombinací antibiotik a WE při imunologickém vyšetření zlepšení nebo normalizaci původně patologických hodnot spontánní i stimulované produkce interferonů.

Významný je i fakt, že výsledky léčby při injekční aplikaci chymotrypsinu byly stejné jako při perorálním podávání WE, které bylo pro pacienty nesrovnatelně pohodlnější, bez nutnosti docházení na aplikace injekcí a v neposlední řadě bez vedlejších reakcí, jež se vyskytly při injekční aplikaci chymotrypsinu. Förstl (2006) publikoval v ČR obdobné výsledky při léčbě akutních urogenitálních chlamydióz. Porovnával efekt léčby samotným azitromycinem a léčby kombinací azitromycinu (AZT) s WE.

Významně lepších výsledků bylo opět dosaženo při kombinované léčbě (AZT 56,25 % vyléčených vs. AZT + WE 81,25 % vyléčených). V letošním roce tento autor publikoval další práci, v níž porovnával efekt kombinace klaritromycinu (CLR) + WE proti CLR samotnému. Souhrnné vyhodnocení efektu léčby u obou pohlaví opět ukázalo vyšší efekt kombinace CLR + WE oproti antibiotiku samotnému (87,5 % vs. 52,3 % vyléčených). U mužů došlo při použití kombinace antibiotika s WE k obdobnému zvýšení účinnosti jako v předchozí práci (CLR + WE 87,5 % vs. CLR 62,5 % vyléčených). Překvapující však bylo, že u žen byla účinnost CLR naprosto nulová i při kombinaci s WE.

Na objasnění efektu vehikula se čeká

Možnost využití enzymoterapie v léčbě chlamydióz dříve zmiňovala např. také Bartoníčková (2003). Zkušenosti se současným podáváním antibiotik a systémové enzymoterapie prezentovali i další čeští autoři (Hubáček, Veldová, Vyhnánková). Kombinovanou léčbu aplikovali u sinusitid, sekretorických otitid, laryngitid, chronických sialoadenitid a dalších ORL diagnóz.

Vzhledem k rychle přibývajícím rezistencím i na nově zaváděné chinolony je přínosná práce Tkachuka (2007), který u pacientů s chronickou bakteriální prostatitidou porovnával efekt léčby samotnými chinolony (65 mužů) a kombinací chinolonů s WE (70 mužů). Jednoznačně výraznějšího zlepšení objektivních i subjektivních ukazatelů úspěšnosti léčby bylo dosaženo u skupiny léčené kombinovanou léčbou, rozdíly mezi skupinami byly statisticky významné. Např. eliminace původce onemocnění byla bakteriologickým vyšetřením ejakulátu potvrzena u 95,7 % mužů, kteří dostávali chinolony s WE, a jenom u 64,6 % léčených pouze chinolony. Navíc u 12 mužů s kombinovanou terapií ofloxacinem (OFL) + WE a u 10 léčených pouze OFL byla zjišťována koncentrace OFL za 2 hodiny po podání v krevní plazmě, ejakulátu a v tkáni prostaty, získané transrektální biopsií. Zatímco koncentrace v krevní plazmě se příliš nelišily, rozdíl koncentrací OFL v ejakulátu byl statisticky významný ve prospěch skupiny léčené i WE (OFL + WE: 3,5 ± 0,2 mg/l vs. OFL: 2,2 ± 0,4 mg/l; p < 0,05). Významně vyšší byla také koncentrace antibiotika v prostatické tkáni při kombinované léčbě (OFL + WE: 5,1 ± 0,5 mg/l vs. OFL: 3,4 ± 0,5 mg/l; p < 0,01).

Zlepšení efektu antibiotik při současném perorálním podávání léků pro systémovou enzymoterapii tedy potvrzují i moderní práce. Při vysvětlení tohoto jevu lze uvažovat např. o působení enzymů ve smyslu zlepšení prostupnosti tkání hostitelského organismu a zlepšení biologické dostupnosti antibiotik, je možné i to, že by enzymy mohly ovlivňovat prostupnost bakteriální stěny a tím intracelulární průnik antibiotik.

Z výsledků určitých prací lze vyvodit i možný vliv na vzájemný vztah makroorganismu a mikroba – například omezení adheze bakterií na hostitelské buňky. Plné objasnění efektu vehikula si ovšem zasluhuje další intenzivní výzkum. Jeho výsledky by mohly být velmi přínosné v současné době hrozivého nárůstu bakteriálních rezistencí na antibiotika.

------

red

Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune