Proteiny IFITM chrání proti virům

Tým vědců pod vedením Stephena Elledge a Abrahama Brasse z Howard Hughes Medical Institute referuje v prestižním vědeckém časopisu Cell o objevu lidských proteinů, jež mají překvapivě silný antivirový účinek. Blokují replikaci viru chřipky H1N1 i viru západonilské horečky či horečky dengue.

Významný objev, na němž se podíleli i vědci z Harvard Medical School, Massachussetts General Hospital, Yale Medical School a britského Wellcome Trust Sanger Institute, učinili biologové při výzkumu infekce lidských buněk chřipkovým virem H1N1. Podobně jako jiné viry má i H1N1 jen několik vlastních genů, a pro kompletaci svého replikačního cyklu proto zhusta využívá proteinů produkovaných infikovanou buňkou. Elledge a jeho kolegové hledali lidské proteiny, které jsou důležité pro průnik viru H1N1 do lidské buňky a následně i pro replikaci viru.

Aby se rychle probrali tisícovkami potenciálně významných proteinů, využili velkých „baterií“ s in vitro kultivovanými lidskými buňkami. Ke každému vzorku buněk dodalo robotické zařízení jiný typ malé interferující RNA cílené na vybranou mRNA. Ve vzorku tak byla RNA‑interferencí specificky potlačena exprese vybraného genu, a tím i produkce jím kódovaného proteinu. Další automat pak hodnotil výsledný efekt podle množství virových proteinů viru H1N1 přítomného na povrchu kultivovaných lidských buněk.

Vědci tak odhalili 120 lidských genů, jež jsou nezbytné pro infekci lidských buněk virem H1N1 a replikaci virových částic. Zároveň se však ukázala i druhá skupina genů, jejíž vyblokování replikaci viru naopak posílilo. Tyto geny kódují interferonem indukovatelné transmembránové proteiny a jsou označovány jako IFITM1, IFITM2 a IFITM3. I když obranný mechanismus zprostředkovaný proteiny IFITM není zatím zcela jasný, existují úvahy o využití těchto proteinů v prevenci proti různým patogenním virům.

Dokončení na str. B4

Poprvé byly geny IFITM1, IFITM2 a IFITM3 popsány už v roce 1984 a od té doby se ví, že zdravé buňky podle těchto genů vyrábějí nepatrná množství příslušných proteinů. Produkce proteinu stoupala poté, co byly buňky vystaveny účinku interferonu.

Vlastní funkce proteinů IFITM1, IFITM2 a IFITM3 však zůstávala neznámá. Elledge a jeho spolupracovníci začali podezírat proteiny IFITM z podílu na protivirové buněčné obraně. To se potvrdlo po cíleném vyblokování genu IFITM3 v řadě typů buněk člověka i myši. Při absenci proteinu IFITM3 se mnohem snáze replikoval nejen testovaný virus H1N1, ale i další chřipkové viry A. Naopak zvýšení exprese genu IFITM3 vede k razantnímu potlačení replikace virů. Podobné, i když slabší a méně konzistentní efekty, byly pozorovány také u genů IFITM1 a IFITM2. Další testy přinesly ještě větší překvapení. Zvýšená exprese genů IFITM potlačuje replikaci i dalších patogenních virů, např. viru západonilské horečky a horečky dengue.

Na řadu virů ale proteiny IFITM nepůsobí. Všechny geny IFITM leží blízko sebe na chromosomu 11 a Elledge je přesvědčen, že každý z nich má specifický účinek na určité typy virů.

Prospějí proteiny IFITM lidem i prasatům?

Proteiny IFITM jsou nedílnou a významnou součástí vrozené obrany organismu proti virům. Pokud nejsou v buňkách přítomny, je značně oslaben efekt interferonů, jejichž exprese stoupá po infekci a používají se terapeuticky pro posílení činnosti imunitního systému. Obranný mechanismus zprostředkovaný proteiny IFITM není zatím zcela jasný. Zdá se, že jako transmembránové proteiny vážou molekuly v extracelulárním prostředí a transportují je do nitra buňky. Jsou tak zřejmě schopny transportovat do buňky i virové částice, které však bleskově nasměrují k organelám a komplexům, jež virus zničí.

Přirozená exprese genů IFITM v neinfikovaných buňkách je velmi nízká. Zatím není jasné, zda má dlouhodobě zvýšená exprese nějaké nežádoucí účinky. Pokud by se ukázalo, že zvýšení exprese po dobu několika dnů či týdnů lidskému organismu neškodí, mohly by se stát proteiny odvozené od proteinů IFITM1, IFITM2 a IFITM3 součástí preventivní obrany proti širokému spektru patogenních virů. Proteiny IFITM slibují specifičtější ochranný efekt než interferony, a léčba pomocí těchto proteinů by proto měla být provázena podstatně slabšími nežádoucími účinky.

Elledge vidí pro proteiny IFITM i další uplatnění. Zvířata vyšlechtěná tak, aby měla zvýšenou expresi genů IFITM, by byla odolnější proti virovým chorobám, což by mělo značný ekonomický význam pro chov hospodářských zvířat. Chov odolnějších prasat a drůbeže by navíc omezil riziko vzniku nových typů chřipkových virů, jež jsou následně přenosné na člověka. Také při výrobě vakcín by mohla významně pomoci manipulace s expresí genů IFITM. Virus množený pro produkci vakcín se replikuje pomalu i proto, že infikované buňky zvyšují expresi genů IFITM. Pokud by měly linie buněk používané pro produkci chřipkových vakcín vyblokovány geny IFITM, replikace viru pro vakcínu by se dramaticky urychlila.

Podle Elledge může nově objevená role proteinů IFITM vnést světlo i do případů úmrtí na tzv. mexickou chřipku u pacientů, kteří nepatřili do rizikových skupin a netrpěli žádnými výraznějšími zdravotními komplikacemi. Na vině může být vrozená nedostatečná funkce některého z genů rodiny IFITM. „Myslím, že je velmi důležité zjistit, jak se jednotliví lidé liší koncentracemi těchto proteinů v těle,“ říká Elledge.

Zdroj: Medical Tribune