Proměna krajiny metastazujícího karcinomu prostaty

Ještě před několika málo lety se muži s kastračně rezistentním karcinomem prostaty ocitali na hranici terapeutických možností. Nyní je na prahu vstupu do praxe hned několik nových účinných léků. Tam, kde lékaři připravovali nemocného na přechod do paliativní péče, pravděpodobně budou brzy řešit, jak tyto přípravky kombinovat a jak je zařadit do strategie sekvenční léčby. Tento zlom byl v popředí zájmu i na nedávném výročním zasedání Evropské urologické asociace.

Pokud jde o solidní nádory, asi nejsložitější léčebný algoritmus je u metastazujícího karcinomu ledviny. Mnohé nasvědčuje tomu, že metastazující karcinom prostaty by brzy na tom mohl být podobně. Takový vývoj nastoluje zcela novou situaci – ještě nedávno zde lékaři měli téměř prázdné ruce. „Je naděje, že i pokročilý karcinom prostaty bude něco jako infekce HIV – onemocnění, které sice nedokážeme vyléčit, ale budeme je moci dlouhé roky udržet pod kontrolou,“ řekl na březnovém kongresu Evropské urologické asociace (EAU) v Paříži prof. Manfred Wirth z Drážďan.

Karcinom prostaty je v Evropě nejčastějším zhoubným nádorem mezi muži. Pro jeho růst je klíčová aktivace androgenních receptorů. Proto je u pokročilého karcinomu již po sedmdesát let základním postupem uměle vytvořená androgenní blokáda. Může jít buď o operační výkon (bilaterální orchiektomie), nebo (stále častěji) o farmakologickou kastraci, při němž se využívá především agonistů LHRH (hormonu uvolňujícího luteinizační hormon). U většiny pacientů ústí androgenní deprivace v pokles PSA, zmenšení nádorové hmoty i symptomatickou úlevu, dokumentován je i efekt na celkové přežití. Tento účinek není trvalý – remise trvá zpravidla dva až tři roky, avšak prakticky u všech mužů dochází posléze k progresi. Po čase vzniká kastračně rezistentní karcinom prostaty. Ten je definován kontinuálním nárůstem PSA (tři následné vzestupy hodnot v intervalu minimálně 2 týdnů) při kastračních koncentracích testosteronu (tedy pod 20 ng/dl) a minimálně 4 týdny po vysazení antiandrogenů. V současné době převažuje názor, že do této definice patří i přítomnost vzdálených metastáz. V takové situaci je léčbou první linie chemoterapie docetaxelem a prednisonem. Efekt takové terapie je však opět jen dočasný. Pokud dojde k selhání androgenní ablace a chemoterapie docetaxelem, je průměrné přežití 18 až 19 měsíců.

Zlatý standard – prodloužení přežití

Nyní během krátké doby nastupuje hned několik nových látek, jež tyto limity posunují. Uspěly v tom nejtvrdším parametru – prokázaly prodloužení celkového přežití. První z nich je cabazitaxel. Jde o semisyntetický taxan, který má odlišný mechanismus účinku než docetaxel a paklitaxel. Tento antineoplastický lék způsobuje rozrušení mikrotubulární sítě v buňkách. Další látkou je Alpharadin – zcela nové radiofarmakum emitující alfa částice. Na kongresu EAU se do prestižní hlavní sekce dostala studie AFFIRM, která potvrzovala bezpečnost a účinnost antiandrogenu cíleného na domény vázající ligand – molekulu zatím označovanou jako MDV 3100. Několik dalších látek pak je v časnějších fázích klinického zkoušení – například inhibitor angiogeneze aflibercept nebo cabozantinib, inhibitor dráhy MET a receptoru pro VEGF2. Jednou z reálných cest ke zlepšení osudu těchto nemocných pak je imunoterapie. Klinické studie má za sebou sipuleucel‑T (v Evropě zatím nedostupný), probíhá klinické hodnocení ipilimumabu, který již je používán u metastazujícího melanomu.

Ovlivnění všech tří zdrojů testosteronu

Nejdále na cestě do klinické praxe je abirateron acetát (Zytiga) – první specifický inhibitor biosyntézy androgenu. Působí prostřednictvím ovlivnění cytochromu CYP17. „K progresi nádoru stačí velmi malé množství testosteronu. Tento hormon se přitom netvoří jen ve varlatech, ale i v nadledvinách. V poslední době se ukazuje, že jej produkují i samotné nádorové buňky. Abirateron blokuje tuto syntézu i extragonadálně, tedy na všech třech místech,“ uvedl v Paříži Manfred Wirth.

Na jaře 2011 v časopisu the New England Journal of Medicine byly zveřejněny výsledky studie třetí fáze (COU‑AA‑301), která hodnotila účinnost a bezpečnost tohoto léku. Do této studie bylo zařazeno 1 195 pacientů, kteří již byli předléčeni docetaxelem. Randomizovaně byli rozděleni v poměru 2 : 1 do dvou skupin – v první dostávali abirateron acetát v dávce 1 000 mg denně a 5 mg prednisonu dvakrát denně, v druhé bylo k prednisonu přidáno placebo. Primární cílový ukazatel představovalo celkové přežití.

Zde byl výsledek při sledování s mediánem 12,8 měsíce jednoznačně pozitivní. Ve větvi se studijní látkou dosáhla délka OS 14, 8 měsíce, v kontrolní větvi pak 10,9 měsíce (HR 0,65, 95% CI 0,54 až 0,77, p < 0,001). Podobně abirateron uspěl, i pokud šlo o vyhodnocení sekundárních cílových ukazatelů, které zahrnovaly čas do zvýšení PSA (10,2 versus 6,6 měsíce), přežití bez progrese onemocnění (5,6 versus 3,6 měsíce) a podíl PSA odpovědí (29 % versus 6 %). Tento efekt byl zaznamenán ve všech podskupinách nemocných – ať už byly stratifikovány například podle počtu předchozích cyklů chemoterapie, věku či vstupní koncentrace PSA.

Nežádoucí účinky souvisely především s ovlivněním koncentrace mineralkortikoidů, což je dáno tím, že při léčbě abirateronem dochází ke kompenzačnímu zvýšení tvorby kortikosteronu a deoxykortikosteronu – typicky se mohou objevit otoky, hypertenze a hypokalémie. Tyto nežádoucí účinky jsou však obvykle snadno zvládnutelné.

Americká společnost klinické onkologie (ASCO) zařadilo tyto výsledky mezi největší pokroky v onkologii za rok 2011 a označilo je jako největší posun mezi nádory urogenitálního traktu.

Efekt abirateronu přitom nastupuje velmi rychle, PSA klesá po několika málo týdnech a stejně tak se mění i klinický obraz. „U některých pacientů vidíme zcela zásadní změnu kvality života. Ti, kdo téměř nemohli chodit, najednou jdou do přírody.“ Jedna ze subanalýz registrační studie potvrzuje, že tato látka zlepšuje kvalitu života a snižuje závažnost symptomů – konkrétně pak únavy. Extrémní únava je přitom jeden z největších problémů, jemuž pacienti s karcinomem prostaty čelí.

Farmaka otevírají prostor pro další individualizaci léčby

Karcinom prostaty je typicky onemocněním starších mužů – většinou je diagnostikován po 70. roce věku. Proto je důležité, že abirateron acetát je účinný i v nejvyšších věkových kategoriích. Tato data byla představena právě na pařížském kongresu EAU. Při této subanalýze byla odděleně posuzována kohorta mužů starších 75 let a mužů mladších. Závěrem je, že v řadě ukazatelů je léčba abirateronem ve starší populaci ještě úspěšnější – vede k většímu prodloužení mediánu času do progrese PSA i radiologicky potvrzenému přežití bez progrese onemocnění a vyššímu počtu PSA odpovědí. Celkové přežití bylo podobné v obou skupinách, což lze hodnotit rovněž jako úspěch kohorty starších mužů, protože u nich je úmrtí pravděpodobnější už kvůli vyššímu věku.

Nyní studie s abirateron acetátem postupují do nižších stadií léčby – brzy by měla být k dispozici data popisující účinnost a bezpečnost u kastračně rezistentního karcinomu prostaty u asymptomatických pacientů nebo u těch, kdo nebyli předléčeni chemoterapií (studie COA‑AA‑302). Karcinom prostaty z 90 % metastazuje do kostí. Kromě samotného faktu generalizace onemocnění to mimo jiné znamená sníženou kvalitu života – ať už v důsledku bolesti či zlomenin. I v tomto směru nastává pokrok – v USA je již u karcinomu prostaty schváleno používání monoklonální protilátky denosumab, která prokázala, že přispívá k oddálení kostních komplikací (skeletal‑related events – tj. patologických fraktur, komprese míchy, nutnosti operace nebo záření).

Poslední vývoj si vynucuje i určitou změnu terminologie. O kastračně rezistentním karcinomu se někdy hovořilo jako o hormonálně refrakterním karcinomu. Nyní je jasné, že tyto nádory ještě stále jsou citlivé k hormonální manipulaci. Antiandrogeny nové generace dokáží dále testosten snížit – abirateron acetát až na nedekovatelnou hranici (tedy méně než 2 ng/dl).

Nové možnosti farmakoterapie otevírají další prostot pro individualizaci léčby – dosud je zde však více otázek než odpovědí. „Dobrá zpráva je, že u kastračně rezistentního karcinomu prostaty brzy budeme mít minimálně čtyři nové léky, které prokazatelně prodlužují přežití. Ta špatná zpráva je, že zde zatím chybějí biomarkery, jež by nám rozhodování usnadnily,“ uvedl v Paříži Karim Fizazi, profesor onkologie z francouzského Institut Gustave Roussy.

Zdroj: Medical Tribune