Prolínání problematiky na ERS 2014 - Plicní arteriální hypertenze:

Nebývá vždy zvykem slyšet velmi podobná sdělení jak na sympoziu organizovaném farmaceutickou společností, tak i na čistě vědeckém jednání. Skutečnost, že tomu tak na letošním ERS bylo, svědčí o naléhavosti řešení nastíněné problematiky: Nové horizonty u PAH, jak léčit, když je nutné kombinovat? (New Horizons in PAH – How to Treat, When to Combine?) Tímto názvem označila farmaceutická společnost své sympozium na ERS 2014. Jako HOT TOPIC v oficiálním programu vyzdvihli vědečtí organizátoři kongresu přednáškový blok – Kombinační léčba plicní arteriální hypertenze (PAH): důkazy přibývají (Combination therapy in PAH: the evidence grows).

V posledních dvaceti letech bylo schváleno mnoho látek v indikaci plicní arteriální hypertenze (PAH). Pro její tíži a progresivní průběh této choroby se používá kombinace léků, která postihuje různé patofyziologické mechanismy PAH. V současnosti podle posledních doporučených postupů Evropské respirační společnosti i Evropské kardiologické společnosti z roku 2013 existují důkazy, které svědčí pro oprávněnost sekvenční kombinační léčby. Přes všechny pokroky je PAH ve vysokém procentu smrtelná v horizontu několika let u značné části nemocných. Proto se hledají data, která by alespoň naznačila optimalizovaný postup, jaké léky zvolit jako terapii první volby, zda je od počátku vhodné přistoupit ke kombinační léčbě. Na tyto shodné otázky hledali odpovědi řečníci obou odborných setkání.

Kombinovat ano, ale jak?

Chceme‑li zachovat chronologickou posloupnost, pak dříve dostali slovo odborníci v oboru diagnostiky a léčby PAH, které požádala společnost Actelion, aby přednesli svůj názor.

Sympoziu předsedali profesor Werner Seeger (University in Giessen, Německo) a profesor Gérald Simoneau (South Paris University, Francie).

V úvodu profesor Seeger předeslal, že PAH považujeme za idiopatickou a vzácnou chorobu, ale na světě jí trpí přes milion lidí. Ani nemůžeme všechny případy označit za idiopatické, protože PAH není jedním jediným onemocněním, ale souborem mnoha různých patologických dějů (i známé příčiny), které vedou ve svém důsledku k plicní vazokonstrikci, remodelaci cévní stěny a k trvale zvýšenému tlaku v plicních arteriích. Sekundárně dochází k dilataci a následně k hypertrofii pravé srdeční komory, což má vliv na hemodynamiku plicního oběhu.

„V současnosti uvažujeme o třech patologických procesech, které se v různé míře uplatňují u různých nemocných,“ řekl profesor Seeger. První patologická cesta začíná prostacykliny, druhá deregulací NO/sGC/cGMP a třetí endotelinovými receptory, všechny se vzájemně potencují k výsledné vazokonstrikci a proliferaci buněk medie plicních arterií. Terapeutickým cílem je proto co nejdříve působit vazodilatačně a napomoci zpětné remodelaci stěny plicních arterií.

Od devadesátých let minulého století dostávají odborníci do rukou nové léky pro terapii PAH. Klinické studie ověřily jejich účinky v monoterapii či v sekvenční kombinaci při neúspěchu monoterapie. S napětím jsou očekávány výsledky studie AMBITION, která první testuje kombinaci schválených léků od počátku u nepředléčených pacientů s PAH.

V loňském roce uveřejnil ve svém suplementu Journal of the American College of Cardiology závěry a doporučené postupy, které vznikly na 5. světovém sympoziu o plicní hypertenzi v Nice. Jejich součástí jsou i léčebné algoritmy, v nichž je zohledněna relevance důkazů na základě klinických studií pro PAH funkčních tříd II až IV (podle WHO). Nejsilnější podporu klinických studií (I a, b) má u tříd II a III monoterapie léky, které jsou v této indikaci schválené. Důkazy síly II c svědčí pro možnost podat sekvenční kombinační léčbu, když monoterapie není úspěšná. Důkazy o oprávněnosti počáteční kombinační terapie u všech funkčních tříd PAH v loňském roce k dispozici nebyly. V té době byly známy rozporuplné výsledky několika klinických studií, které budou zmíněny později.

V současnosti se zkouší několik dalších látek, které by napomohly zpětné remodelaci cévní stěny, například inhibitory tyrosinkináz, interference s mitochondriální RNA, modulace epigenetických změn i léčba kmenovými buňkami. Trend směřuje k personalizaci léčby i na poli terapie PAH.

Své úvodní slovo uzavřel profesor Seeger konstatováním, že stále nemáme doporučené postupy léčby PAH, která by účinně a včas optimálním způsobem zabránila hypertrofii pravé komory.

Stále dlouhá doba do stanovení diagnózy

Profesor Marius Hoeper z Hannoveru poukázal na význam včasné diagnostiky, která stále ještě není samozřejmostí. Od prvních příznaků do stanovení diagnózy uplyne zpravidla 2,8 roku a 90 % pacientů v době diagnózy spadá do funkční třídy II až IV. Podle francouzského registru je však nesporně patrné, že doba přežití závisí na včasnosti léčby, která by měla následovat co nejdříve po objevení prvních příznaků. Pokud se PAH léčí ve stadiu funkční třídy I/II, pak tři roky přežije 80 % nemocných, ve stadiu III už jen 60 %, a pokud se PAH začne léčit ve stadiu IV, pak jen 36 % pacientů má šanci přežít déle než tři roky, zdůraznil profesor Hoeper.

Dále uvedl rozhodovací algoritmus, kdy uvažovat o PAH při normálním EKG a normální koncentraci BNP (brain natriuretic peptid), tedy v případě, kde je PAH méně pravděpodobná. V tom případě může být důvodem pro podrobnější a cílené vyšetření zvýšená koncentrace (přítomnost) NT pro‑BNP. Základem vyšetření při podezření na PAH je echokardiografie, která upozorní na plicní nebo srdeční onemocnění, resp. na chronickou tromboembolickou plicní hypertenzi (CTEPH), ke zvážení je v dalším sledu provedení katetrizace pravého srdce či angiografie. Podle nálezů z předchozích vyšetření již lze zpravidla diagnózu uzavřít, včetně klasifikace.

Příčiny hypertrofie pravé komory spočívají v 65 % případů v onemocnění levého srdce, v 30 % případů v plicním onemocnění a 5 % tvoří jiné příčiny, z nichž je 3 % PAH a 2 % CTEPH. Výskyt PAH stoupá s věkem, častěji se vyskytuje u žen. Podezření na PAH by měly vzbudit následující příznaky či komorbidity: věk nad 65 let, vyšší systolický tlak, vyšší pulsní tlak, obezita, dušnost, hypertenze, diabetes, onemocnění věnčitých tepen, fibrilace síní, na echokardiogramu viditelné zvětšení levé síně, koncentrická hypertrofie a zvýšení plnicího tlaku levé komory.

Častěji se PAH vyskytuje u pacientů s onemocněním pojiva (ve 20 %), u jaterních cirhóz/portální hypertenze (1–2 %), u kandidátů na transplantaci jater (až v 5 %), u HIV pozitivních a u členů rodiny, kde se PAH již vyskytla. Nejčastěji se diagnostikuje PAH ve stadiu funkční třídy III, ale u pacientů se systémovou sklerózou se daří diagnostika již v časnějších stadiích.

Léky první volby

Čím začít léčbu, to bylo tématem pro profesora Oliviera Sitbona (South Paris University, Francie). „Initiating early treatment – Growing incidence“ přesně vystihuje úroveň současné evidence based medicine u léčby PAH. Úvodem shrnul zcela nezpochybnitelné předpoklady: PAH je velmi rychle progredující onemocnění, a to i u pacientů s mírnými příznaky, přičemž včasná léčebná intervence má nejlepší dlouhodobé léčebné výsledky. Existuje dost důkazů o tom, že intenzivní léčba u pacientů s PAH třídy II až IV má nesporný význam. Při pozdním začátku léčby již nelze zvrátit trvalou remodelaci cévní stěny. Existuji studie, které prokazují účinky epoprostenolu, treprostinilu, beraprostu, iloprostu, ambrisentanu, sildenafilu a tadalafilu u různých forem PAH. Většina studií používá 6MWD (vzdálenost, kterou ujde nemocný za 6 minut – 6 minutes walking distance) jako primární cíl, který určuje účinnost léku.

V posledních letech však klinické studie prokazují, že prodloužení 6MWD nemá prognostickou hodnotu pro morbiditu a mortalitu, určitou prognostickou hodnotu má pouze absolutní délka 6MWD. Ambicí nových léčivých přípravků by však mělo být prodloužit dobu do progrese PAH. V tomto smyslu byla navržena studie SERAPHIN (Study with Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary Hypertension to Improve cli‑ Nical outcome), jejímž kombinovaným primárním cílem byla mortalitní a morbiditní data v dlouhodobé studii sledování účinnosti macitentanu, duálního antagonisty endotelinových receptorů.

Po randomizaci dostávalo 250 pacientů placebo, 250 macitentan v dávce 3 mg/den a 242 pacientů macitentan v dávce 10 mg/den. Při vstupu do studie bylo povoleno užívat léky, které bral nemocný doposud. Primárním cílem byla doba do prvního výskytu příhody: smrti z jakékoli příčiny, nutnosti atriální septostomie, plicní transplantace, zahájení léčby intravenózními nebo subkutánními prostanoidy nebo zhoršení PAH, což bylo definováno jako snížení 6MWD o více než 15 % ve dvou měřeních, zhoršení příznaku PAH – tedy přestup do vyšší funkční třídy, přítomnost příznaku srdečního selhání, případně změna léčby – přidání perorálních nebo inhalačních prostanoidů, přidání inhibitorů 5‑PDE, antagonisty endotelinových receptorů po přerušení léčby macitentanem, podání intravenózních diuretik.

Výsledky studie vyznívají naprosto jednoznačně ve prospěch léčby macitentanem. U pacientů s PAH, kteří dostávali 10 mg macitentanu denně, bylo o 45 % sníženo riziko morbiditní příhody a mortality. U nemocných bez konkomitantní léčby došlo dokonce k 55% snížení zmíněných rizik a u pacientů, kteří pokračovali současně s předchozí léčbou, která vyhovovala designu studie, došlo k 38% redukci rizika. Studie SERAPHIN je první takto navrženou a uskutečněnou studií, která prokazuje prospěch léčby macitentanem, a to i v sekvenční kombinační léčbě. Nabízí se otázka, zda by „upfront combination“, tedy kombinační léčba macitentanem hned od počátku nepřinesla ještě lepší výsledky.

Nejednoznačné výsledky vyžadují další studie

Profesor Paul Corris (Newcastle University) shrnul ve své prezentaci výsledky dosavadních studií zabývajících se hodnocením kombinační léčby. Všechna dostupná data nepotvrzují účinnost kombinační léčby, například přidání bosentanu k sildenafilu nepřineslo předpokládaný prospěch. Do studie probíhající v letech 2006–2008 (NCT00323297, Pfizer) bylo zařazeno 103 pacientů a primárním cílem byla změna 6MWD za 12 týdnů léčby. Nebyl prokázán signifikantní rozdíl mezi rameny bosentanu a placeba. Tato studie je však kritizována pro malý počet účastníků, krátkou dobu trvání a volba ne zcela správného primárního cíle, který nemá prediktivní význam (prof. Galié).

Studie COMPASS 2 zkoumala účinky stejných účinných látek (přidání bosentanu nebo placeba k sildenafilu) u 350 nemocných, ale primárním cílem byla morbiditní a mortalitní data (doba do první příhody). Ze studie vyplynulo, že přestože v sekundárním cíli – 6MWD – došlo k pozitivní změně, tedy k prodloužení, tato změna neměla žádný vliv na dobu do první příhody (zhoršení funkční třídy či úmrtí). Studie COMPASS 2, přestože nepotvrdila účinnost této sekvenční kombinační terapie, jednoznačně upozornila, že prodloužení 6MWD nemá předpovědní hodnotu pro progresi PAH.

Dále se profesor Corris věnoval výsledkům studie fáze III GRIPHON, která hodnotila účinky selexipagu, perorálního selektivního agonisty prostacyklinových (IP) receptorů, který navozuje vazodilataci a brání proliferaci hladké svaloviny cévních stěn. Studie se účastnilo 1 156 pacientů s PAH, kteří byli randomizováni k zařazení do skupiny užívající selexipag nebo placebo. Primárním cílem byla opět doba do objevení první morbiditní příhody či do úmrtí. Oproti placebu snížil selexipag o 39 % riziko morbidity/mortality. Výsledky byly konzistentní napříč všemi skupinami (podle věku, pohlaví, funkční třídy PAH i stávající léčby PAH). Pacienti byli selexipagem léčeni v průměru 4,3 roku a snášenlivost byla podobná jako u ostatních léků této skupiny.

Závěrem svého vystoupení profesor Corris shrnul, že existují důkazy o smysluplnosti sekvenční kombinační léčby, avšak ne všechny kombinace mají prokazatelný efekt. Není však zcela jasné, zda negativní výsledky jdou skutečně na vrub neúčinnosti látek v kombinaci, nebo zda nejde o nezdařilý design studie.

Co vlastně chceme?

Profesor Sean Gaine (University in Dublin) přednesl zamyšlení nad tím, co vlastně od léčby PAH očekáváme. Z tohoto pohledu je prodloužení 6MWD ne příliš podstatné, protože je zjevné, že nesouvisí (na rozdíl od absolutní délky) s progresí onemocnění a prognózou pacienta. Prodloužení života a zlepšení zdravotního stavu, to jsou pravé léčebné cíle (nejen) u PAH. Má smysl trojkombinace léčivých přípravků k zlepšení klinických výsledků? Možná se můžeme poučit od terapie hypertenze, kdy se monoterapie jeví u většiny pacientů jako málo účinná, mnohdy je zapotřebí trojkombinace léků, než dosáhneme cílové hodnoty krevního tlaku. Cílem léčby PAH je zabránit trvalým hemodynamickým změnám v důsledku hypertrofie pravé komory. Je možnou cestou trojkombinace hned od počátku léčby? Zatím nám chybějí důkazy v podobě výsledků klinických studií. HIV pozitivita se ve svých počátcích také léčila monoterapií, než se přišlo na to, že trojkombinace je účinnější. O kombinační léčbě by měla mnohé napovědět studie AMBITION, jejíž výsledky jsou netrpělivě očekávány, uzavřel profesor Gaine.

Personalizace je správným trendem

Sympozium uzavřel profesor Gérald Simonneau, který shrnul poslání všech prezentací. Je nutné pacienty včas diagnostikovat. Otázkou současnosti je zaujmout reálné stanovisko ke kombinační léčbě. Existuje dost důkazů, že sekvenční kombinační léčba může mít velký přínos pro nemocné. Je nutné vybrat ty správné pacienty a přistupovat k nim podle zásad personalizované medicíny, aby léčebné účinky nebyly převáženy těmi nežádoucími. Studie SERAPHIN naprosto prokázala, že monoterapie jednou účinnou látkou může být velmi efektivní. Jaký algoritmus zvolit u kterých pacientů? To je otázka nadcházejících klinických studií, jejichž výsledky se promítnou do doporučených postupů. Mnohé napovědí výsledky studie AMBITION, uzavřel profesor Simonneau.

Budou se měnit guidelines?

Následující den po sympoziu společnosti Actelion byly v bloku věnovanému odborným sdělením a původním příspěvkům oznámeny profesorem Nazzareno Galié (Univerzita Bologna) výsledky studie AMBITION, jejíž název zcela vystihuje podstatu záměrů a dokonce i validitu závěrů. V tomto bloku zazněla velmi podobná sdělení jako na sympoziu společnosti Actelion, včetně výsledků studie SERAPHIN, významu relativně nového primárního cíle zaměřeného na morbiditní a mortalitní data. To, co si plné auditorium přišlo vyslechnout, však byly výsledky studie AMBITION (NCT01178073), které skutečně potvrdily, že kombinační léčba od samého počátku (upfront combination) má zhruba o 50 % lepší výsledky než monoterapie, resp. kombinace sekvenční. Závěrem tohoto bloku konstatoval profesor Hoeper, že ve světle současné evidence‑based medicine se od funkční třídy II podle WHO nezdá léčba inhibitory fosfodiesterázy 5 jako dostatečná a budeme muset přehodnotit své léčebné postupy. Zdá se, že nastala doba, kdy bude nutné uskutečnit studie, které ověří kombinaci inhibitorů endotelinových receptorů (včetně macitentanu) a inhibitorů PDE‑5. Pravděpodobně nebude možné spoléhat na „class effect“, jak naznačují studie se sildenafilem a bosentanem, na jejichž výsledcích se však mohlo podílet několik metodologických nedokonalosti.

Zdroj: Medical Tribune