Projekt Györgyi – neintervenční sledování účinnosti a tolerance léčby hypertenze přípravkem Amesos®

Projekt Györgyi – neintervenční sledování účinnosti a tolerance léčby hypertenze přípravkem Amesos® prostřednictvím 24hodinové kontroly krevního tlaku

SOUHRN

Úvod: Účinná kontrola hypertenze vyžaduje u většiny hypertoniků kombinační léčbu. Fixní kombinace umožňuje lepší vztah pacienta k léčbě, lepší kontrolu hypertenze a u dlouhodobě působících přípravků, kontrolu ranního vzestupu krevního tlaku. Projekt Györgyi v průběhu šesti týdnů sledoval pomocí 24hodinového ambulantního monitorování krevního tlaku (AMTK) vliv fixní kombinace lisinopril/amlodipin, Amesos ®, na kontrolu krevního tlaku (TK).

Materiál a metodika: Do studie bylo zařazeno 132 pacientů (39 % mužů) starších 18 let (30–86; průměr 62; medián 64) – s hypertenzí již léčených volnou kombinací amlodipin a inhibitor enzymu konvertujícího angiotensin (ACEI) (+ případně další antihypertenzní terapií). Většina pacientů (89 %) měla přídatnou komorbiditu. Během šesti týdnů se uskutečnily tři návštěvy se dvěma AMTK (první a závěrečná kontrola). Pro získání dat byl použit standardní formulář. Krevní tlak byl měřen standardním způsobem podle současných guidelines.

Výsledky: Při vstupu dosahovalo pouze 11 % pacientů cílových hodnot TK: 38 % mělo lehkou hypertenzi (1. stupně), 40 % středně těžkou hypertenzi (2. stupně) a 11 % těžkou hypertenzi (3. stupně) i přes dosavadní léčbu. Průměrný krevní tlak měřený v ordinaci při vstupu byl 153/91 mm Hg (medián 150/90) a poklesl po šesti týdnech léčby na 133/80 mm Hg (medián 130/80, p < 0,001 pro obě hodnoty TK). U 24hodinového AMTK byl tento rozdíl 144/86 mm Hg (medián 143/87) vs. 130/78 mm Hg (medián 130/77, p < 0,001 pro obě hodnoty). Na konci projektu tak mělo kontrolovanou hypertenzi 61 % (81) pacientů. U 34 % (45) pacientů přetrvávala mírná hypertenze a středně závažná se týkala 2 % (3) pacientů. Předčasně byla léčba ukončena u tří pacientů (2,3 %) – u dvou pacientů z důvodů blíže neurčených, u jednoho pacienta z důvodu otoků dolních končetin.

Závěr: Léčba fixní kombinací lisinopril/amlodipin, Amesos®, (42 % pacientů mělo dávku 20/10 mg, 30 % pacientů mělo dávku 20/5 mg) vedla k velmi dobré kontrole krevního tlaku hodnocené pomocí 24hodinového AMTK. Po dobu studie byla léčba velmi dobře tolerována.

Klíčová slova: ambulantní monitorace krevního tlaku / dlouhodobě působící přípravky / hypertenze / 24hodinová kontrola hypertenze

SUMMARY

Introduction: Combination therapy is often required for effective control of hypertension in most hypertensive patients. Fixed combination brings better relationship to treatment, better hypertension control and in long-acting agents the control of morning hypertensive surge. Györgyi project investigated effect of fixed combination – lisinopril/amlodipine, Amesos®, on hypertension control by using 24-hour ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) in 6-week follow-up.

Material and methods: The study included 132 patients (39% male) older than 18 years (30–86, average – 62, median – 64) already receiving baseline treatment of amlodipine and ACE inhibitor (+ possibly other antihypertensive therapy). Most patients (89%) had other comorbidities. Three visits were performed during 6-week follow-up with two ABPM (the first and final visit). Standard form was used for obtaining data. Blood pressure was measured by standard procedures based on current guidelines.

Results: Only 11% of patients had a target BP at baseline. Despite the treatment already received 38% patients had mild (grade 1 hypertension), 40% moderate (grade 2 hypertension), and 11% severe hypertension (grade 3 hypertension). Mean blood pressure was 153/91 mmHg (median 150/90) in office at the first visit and decreased after six weeks of treatment at 133/80 mmHg (median 130/80, p < 0.001 for both blood pressure values). The difference in 24-hour ABPM was 144/86 mmHg (median 143/87) vs. 130/78 mmHg (median 130/77, p < 0.001). 61% (81) patients had controlled hypertension after the study. 34% (45) had mild hypertension, 2% (3) moderate hypertension. Three (2,3%) patients didn’t complete the study. Two patients due to unspecified reasons and one patient due to lower limb edema.

Conclusion: The treatment with the fixed combination of lisinopril/amlodipine, Amesos®, (42% of patients had a dose of 20/10 mg, 30% experienced a dose of 20.5 mg) has resulted in a very good control of blood pressure, proved by 24-hour ABPM. Treatment was well tolerated during the study.

Key words: ambulatory blood pressure monitoring / hypertension / long-acting agents / 24-hour control of hypertension

ÚVOD

Hypertenze je významným kardiovaskulárním rizikovým faktorem.¹ Správnou léčbou hypertenze se rozumí ovlivnění mortality a morbidity a celkového kardiovaskulárního rizika prostřednictvím snížení krevního tlaku.¹ K dosažení účinné kontroly hypertenze je třeba u většiny hypertoniků podávat dvě a více antihypertenziv.^1,2 V porovnání s podáváním jednotlivých léků ve volné kombinaci vede preskripce fixní kombinace k lepší adherenci k léčbě a k lepší kontrole hypertenze, a navíc snižuje riziko nežádoucích účinků.^1,3 Významná je i nižší variabilita krevního tlaku v průběhu 24 hodin, zejména při kombinaci přípravků ze skupiny ACEI a blokátorů kalciových kanálů.³ Při použití přípravků kontrolujících krevní tlak po dobu 24 hodin je pacient chráněn před vzestupem krevního tlaku v ranních hodinách, který představuje významný rizikový faktor kardiovaskulárních příhod.^1–3

Monitoraci vlivu léčby není možné vzhledem k vysokému zastoupení syndromu bílého pláště v populaci hypertoniků (32 %, rozmezí 25–46 %) ponechávat na měření tlaku v ordinaci. ^1,4 Čtyřiadvacetihodinová monitorace krevního tlaku je důležitým nástrojem sledování vlivu zahájené léčby v průběhu 24 hodin a bez ní již není možné si představit správný monitoring léčby hypertoniků. ^1,4

Projekt Györgyi (Good results of HYpertension Therapy Using AmesOs on measuRements Gained bY 24 Hour Blood Pressure MonitorIng) sledoval pomocí 24hodinové ambulantní monitorace krevního tlaku vliv fixní kombinace lisinopril/amlodipin (Amesos®) na kontrolu krevního tlaku. Důvody pro výběr této kombinace se opíraly o silné důkazy evidence based medicine (EBM) pro obě molekuly v širokém kardiovaskulárním portfoliu (snížení krevního tlaku, snížení mortality, zvýšení ochrany orgánů, prevence vzniku diabetes mellitus atd.). Obě molekuly navíc patří ve své skupině mezi nejpoužívanější na celém světě.

SOUBOR NEMOCNÝCH A METODIKA

Projekt Györgyi byl koncipován jako neintervenční, prospektivní, multicentrická, otevřená studie. Jeho primárním cílem bylo srovnat účinnost a toleranci léčby hypertenze volnou kombinací amlodipinu, ACEI s fixní kombinací v přípravku Amesos® prostřednictvím 24hodinové kontroly krevního tlaku (AMTK) a zjistit vliv přípravku Amesos® na průběh 24hodinové kontroly TK. Sekundárním cílem byl průběžný sběr informací o snášenlivosti a bezpečnosti přípravku Amesos ®. Do projektu byli zařazeni pacienti s hypertenzí indikovaní ke kombinační terapii (Amesos 10 mg/5 mg tablety®, Amesos 20 mg/10 mg tablety®, Amesos 20 mg/5mg tablety®). Všichni byli hypertonici starší 18 let a byli léčeni vytitrovanou dávkou ACEI a amlodipinu v monoterapii.

Studie se zúčastnilo 56 lékařů (38 internistů, 16 kardiologů, jeden praktický lékař a jeden nefrolog). Nebyla jim doporučována specifická léčebná strategie či postup při zjištění nové nebo nedostatečně korigované arteriální hypertenze. Nebyly vyžadovány žádné specifické laboratorní kontroly. Lékaři účastnící se studie měli při vedení pacientů postupovat výhradně podle pravidel tzv. správné klinické praxe.

Po zařazení byli pacienti sledováni šest týdnů ve třech kontrolách v období od 1. 10. 2012 do 31. 1. 2014:

/ vstupní návštěva (minus 14 dnů) s odběrem anamnestických dat, klinickým vyšetřením a AMTK;

/ návštěva 0 – zahájení léčby přípravkem Amesos®;

/ závěrečná návštěva za šest týdnů (42 +14 dní) – v týdnu před závěrečnou návštěvou kontrolní AMTK; při závěrečné návštěvě klinická kontrola, zjištění nežádoucích účinků léčby a uzavření studie.

Nežádoucím účinkem se rozuměla nepříznivá a nezamýšlená odezva na podání léčivého přípravku, která se dostaví po dávce běžně užívané k profylaxi, léčení či určení diagnózy onemocnění nebo k obnově, úpravě či jinému ovlivnění fyziologických funkcí. Dále se sledovalo hodnocení terapie lékařem (kategorie velmi dobrá ‒ dobrá ‒ klinicky přijatelná) a hodnocení snášenlivosti terapie lékařem i pacientem (kategorie velmi dobrá ‒ dobrá ‒ přijatelná ‒ špatná).

Účinnost léčby byla hodnocena absolutním a relativním poklesem hodnot systolického a diastolického krevního tlaku mezi úvodní a závěrečnou návštěvou pomocí párového t-testu. Výše krevního tlaku byla klasifikována podle v té době aktuálních doporučení České společnosti pro hypertenzi.⁵

Hlášení nežádoucího účinku (NÚ) se řídilo zákonem č. 378/2007 Sb., o léčivech, ve znění pozdějších předpisů.

Ke statistickému zpracování dat jsme využili dvouvýběrový párový t-test. Statisticky významný rozdíl byl prokazován na hladině významnosti α = 0,01.

VÝSLEDKY

Do studie bylo v 56 centrech zařazeno 132 pacientů s hypertenzí (39 % mužů) starších 18 let (30–86; průměr 62; medián 64). Většina pacientů (89 %) měla přídatnou komorbiditu (obr. 1). Nejčastější byla hyperlipoprotenémie (65 %), diabetes mellitus (37 %) a ischemická choroba srdeční (30 %). Obézních bylo 33 % zařazených pacientů.

Většina pacientů (55,3 %) byla léčena trojkombinací a 5,3 % pacientů čtyřkombinací. Samotnou volnou dvojkombinací amlodipin a ACEI bylo léčeno 39,4 % pacientů. Bližší informace uvádí obrázky 2 a 3. Nejčastějšími ACEI byly ramipril (43 %) a perindopril (37 %).

Při vstupu dosahovalo pouze 11 % pacientů cílové hodnoty TK: 38 % mělo lehkou, 40 % středně těžkou a 11 % těžkou hypertenzi i přes dosavadní léčbu. Více než 50 % pacientů mělo před zahájením podávání přípravku Amesos® tlak vyšší než 160/100 mm Hg. Průměrný krevní tlak měřený v ordinaci při vstupu do studie byl 153/91 mm Hg (medián 150/90, ± 16/11).

Po šesti týdnech léčby krevní tlak poklesl na 133/80 mm Hg (medián 130/80, ± 10/7). Rozdíl je statisticky významný pro oba parametry (p < 0,001). Celkový pokles byl 21 (± 14) mm Hg v systole a 11 (± 11) mm Hg v diastole.

U 24hodinového AMTK klesl krevní tlak ze 144/86 mm Hg (medián 143/87) na 130/78 mm Hg (medián 130/77, p < 0,001 pro obě hodnoty). Stejný, staticky významný pokles (p < 0,001) byl jak pro denní, tak pro noční průměr (tab. 1). Celkový pokles byl o 15 (± 12) mm Hg v systole a o 9 (±14) mm Hg v diastole. Pro denní průměr činil rozdíl 15/9 (± 13/10) mm Hg a pro noční průměr 13/8 (± 14/10) mm Hg.

Na konci projektu tak mělo kontrolovanou hypertenzi 61 % (81) pacientů (obr. 4). U 45 (34 %) pacientů přetrvávala mírná hypertenze a středně závažná se týkala tří (2 %) pacientů. Dávkování použité fixní kombinace lisinopril/amlodipin (Amesos®) ukazuje obrázek 5.

Předčasně byla léčba ukončena u tří pacientů (2,3 %); u dvou z blíže neurčených důvodů, u jednoho z důvodu otoků dolních končetin.

DISKUSE

Ambulantní 24hodinová monitorace krevního tlaku je důležitou součástí péče o pacienty s arteriální hypertenzí.^1,6 Je směrodatná jak pro diagnostiku hypertenzní choroby, tak pro vedení léčby. Konvenční měření TK v ambulanci může u řady pacientů vést k mylné diagnostice hypertenzní choroby. Falešně pozitivní výsledek při nesprávné technice měření či syndromu bílého pláště je přítomen až u 32 % pacientů při konvenčním měření TK v ambulanci.^1,6 Nebo naopak může být falešně negativní výsledek u těch, kteří jsou hypertenzní mimo ordinaci.⁶

Další významný dopad má ambulantní monitorování na vedení léčby – vede k řádné léčbě, tedy k dosažení cílových hodnot TK bez vyvolání hypotenze, a tím k příznivému ovlivnění kvality života a kardiovaskulární prognózy pacientů. ^1,2,6 Ukazuje se, že jak konvenční měření TK v ambulanci, tak AMTK mají signifikantní dopad na predikci kardiovaskulárních (KV) příhod.⁷ Dalším důležitým údajem jsou noční hodnoty TK, které jsou důležitým parametrem KV prognózy – parametrem, který nemůžeme získat jiným způsobem měření, než je AMTK.^1,6

Studie ASCOT-BPLA dokumentovala, že léčba založená na novějších přípravcích (amlodipin ± perindopril) je z hlediska prognózy pacientů (celková a kardiovaskulární mortalita) lepší než léčba založená na klasických přípravcích (atenolol ± bendroflumethiazid). ⁸ Výsledky byly překvapivé hlavně z toho důvodu, že krevní tlak se v obou skupinách lišil minimálně (statisticky nesignifikantně) a mnohorozměrová úprava na KV rizikové faktory v randomizovaných skupinách mohla ovlivnit pouze polovinu z celkového dosaženého rozdílu v počtu příhod v léčených skupinách. Substudie CAFE následně ukázala, že antihypertenzní léčba amlodipinem ± perindoprilem má větší vliv na snížení centrálního tlaku než klasická terapie.^9,10 Výše centrálního pulsního TK je spojena s negativní prognózou. Reflekční vlna je mnohem menší při léčbě amlodipin ± perindopril než při léčbě atenolol ± bendroflumethiazid. To je pravděpodobně dáno mnohem větší vazodilatací při léčbě amlodipin ± perindopril a ukazuje se vysoce signifikantní (p < 0,001) negativní vztah mezi tepovou frekvencí (bradykardie způsobená atenololem) a centrálním systolickým a pulsním tlakem. ¹⁰ Rozdíl TK 3–4 mm Hg při měření centrálního tlaku ve studii CAFE může být odpovědný za cca 25% rozdíl ve výskytu cévních mozkových příhod (CMP), což koresponduje s poklesem nefatálních a fatálních CMP ve studii Obr. 5 Použité dávkování fixní kombinace lisinopril/amlodipin (Amesos®) ASCOT (–23 %).⁹

Většina hypertoniků potřebuje k dosažení cílových hodnot krevního tlaku kombinační terapii.¹ Kombinační terapie přípravky z různých tříd je daleko účinnější než navyšování dávek jednoho přípravku. ¹¹ Fixní kombinace je výhodnější než volná kombinace, protože navyšování počtu přípravků snižuje vztah pacienta k léčbě (compliance).^1,2 Výše citovaná studie ASCOT-BPLA dobře dokumentovala vliv kombinace blokátoru kalciových kanálů a ACEI.⁸ Pro naši studii jsme vybrali fixní kombinaci lisino prilu s amlodipinem, přípravek Amesos®. Obě účinné látky patří ve své skupině v celosvětovém měřítku k nejrozšířenějším. ¹² Lisinopril se od ostatních ACEI liší tím, že není metabolizován v játrech a v nezměněném stavu je zcela vyloučen do moči. Díky tomu je více hepatoprotektivní (proti dalším ACEI), snižuje riziko lékových interakcí a je vhodný pro polymorbidní pacienty, kteří užívají řadu léků.¹³ Výsledky studie ALFESS potvrdily vysokou účinnost přípravku Amesos® (u 92 % pacientů byla léčba přípravkem Amesos® účinná) a studie ATLAS^14–16 potvrdila výbornou toleranci vysokých dávek lisinoprilu (32,5–35 mg/den).

Výsledky naší studie ukazují, že léčba fixní kombinací Amesos® byla účinnější než léčba předchozí volnou kombinací. Krevní tlak se na konci šestého týdne snížil o 21 mm Hg v systole a o 11 mm Hg v diastole při konvenčním měření. Při AMTK byl celkový pokles o 15 mm Hg v systole a o 9 mm Hg v diastole. Čtyřiadvacetihodinová kontrola krevního tlaku ukázala, že dostatečně poklesl jak TK v denním průměru (o 15/9 mm Hg), tak v nočním průměru (o 13/8 mm Hg). Zvolená fixní kombinace Amesos® tedy dobře kontroluje krevní tlak po celou dobu dávkovacího intervalu, tedy po dobu 24 hodin. Přitom se objevilo minimum nežádoucích účinků (celkem tři pacienti, 2,3 %; z toho jen u jednoho pro otoky dolních končetin). To je jistě překvapivé, když vezmeme v úvahu, že 42 % pacientů užívalo na konci studie amlodipin v dávce 10 mg. Tato dávka dle různých zdrojů způsobuje otoky dolních končetin v 10–15 % případů.^1,3 V minimálním výskytu otoků při dávce 10 mg amlodipinu sehrává pozitivní roli postkapilární dilatace prostřednictvím lisinoprilu. Vzhledem k výše uvedenému 97 % lékařů shledalo přípravek Amesos® jako jednoznačně účinný a přínosný, 87 % pacientů pak označilo přípravek Amesos® za velmi dobře snášený a 12 % za dobře snášený.

I když fixní kombinační terapie umožňuje léčit pacienty kombinací malých dávek, které zaručují dobrý antihypertenzní účinek při minimu nežádoucích účinků, z naší studie také vyplývá, že se nemusíme obávat titrace do vyšších dávek.¹¹ K dosažení cílových hodnot krevního tlaku bylo 42 % pacientů léčeno dávkou 20 mg lisinoprilu a 10 mg amlodipinu. Právě tato dávka lisino prilu díky vlivu na postkapilární dilataci nejspíše zamezila výskytu otoků, které se po dávce 10 mg amlodipinu objevují. Vysoké dávky vhodně zvolených antihypertenziv umožňují bezpečně dosáhnout cílových hodnot krevního tlaku (a tím vyšší ochranu cílových orgánů), a do určité míry se tak vyhnout polypragmazii.

ZÁVĚR

V této studii jsme se pokusili srovnat účinnost a toleranci léčby hypertenze volnou kombinací amlodipinu a ACEI a fixní kombinací v přípravku Amesos® prostřednictvím 24hodinové kontroly krevního tlaku a zjistit vliv přípravku Amesos® na průběh 24hodinové kontroly TK. Při vstupu do studie mělo 89 % pacientů i přes předchozí několikaletou léčbu volnou kombinací amlodipinu a ACEI (a eventuálně dalších antihypertenziv) nekontrolovanou hypertenzi. Studie prokázala, že po 6–8 týdnech léčby přípravkem Amesos® (ať už samostatně, nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy) u sledovaných pacientů signifikantně poklesl TK při 24hodinové monitoraci i při měření TK v ordinaci. Šedesát jedna procent sledovaných pacientů dosáhlo cílových hodnot TK.

Otištěno s laskavým svolením autorů, šéfredaktora a redakční rady časopisu Vnitřní lékařství a vydavatelství Facta Medica. Článek již publikován v Vnitřním Lékařství (2014; 60(10):829–834).

LITERATURA

1. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013;34:2159–2219.

2. Widimský J jr., et al. Arteriální hypertenze – současné klinické trendy XI. Triton, Praha 2013.

3. Widimský J. Kombinace inhibitoru ACE a blokátoru kalciových kanálů je optimální dvojkombinací léčby hypertenze. Vnitř Lék 2009;55:123–130.

4. Fagard RH, Cornelissen VA. Incidence of cardiovascular events in white-coat, masked and sustained hypertension vs true normotension: a meta-analysis. J Hypertens 2007;25:2193–2198.

5. Filipovský J, Widimský J jr, Ceral J, et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Hypertenze a kardiovaskulární prevence 2012;3:1–16.

6. O’Brien E, Pickering T, Asmar R, et al. Working Group on Blood Pressure Monitoring of the European Society of Hypertension International Protocol for Validation of Blood Pressure Measuring Devices in Adults. Blood Press Monit 2002;7: 3–17.

7. Dolan E, Stanton AV, Thom S, et al. Ambulatory blood pressure monitoring predicts cardiovascular events in treated hypertensive patients – an Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial substudy. J Hypertens 2009;27:876–885.

8. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm ( ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895–906.

9. Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006;113: 1213–1225.

10. Williams B, Lacy PS. CAFE and the ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) Investigators. Impact of heart rate on central aortic pressures and hemodynamics: analysis from the CAFE (Conduit Artery Function Evaluation) study: CAFE-Heart Rate. J Am Coll Cardiol 2009;54:705–713.

11. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009;122:290–300.

12. IMS Data – MIDAS, MAT9 2013. Dostupné z http://www.imshealth.com

13. Diroton. Souhrn údajů o přípravku. SÚKL. Dostupné z http://www.sukl.cz

14. Farsang C, Abraham G, Kovács P, et al. The effectivity and safety of amlodipine-lisinopril fix-combination in patient with essential hypertension (ALFESS study). Hypertension and Nephrology 2009;13:81–88.

15. Packer M, Poole-Wilson A, Armstrong PW, et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. Circulation 1999;100:2312–2318.

16. Amesos. Souhrn údaju o přípravku. SÚKL. Dostupné z http://www.sukl.cz.

Zdroj: Medicína po promoci