Profylaxe u von Willebrandovy choroby aneb inspirace péčí o hemofiliky?

Co je nejdůležitější pro transformaci péče o pacienty s von Willebrandovou chorobou a optimalizaci jejich cesty – od diagnostiky až po úvahy o kontinuální profylaktické léčbě? Především o tom se diskutovalo během satelitního sympozia společnosti Takeda, jež bylo součástí odborného programu kongresu European Association for Haemophilia and Allied Disorders 2025.

Úvodní přednášku zahájila Dr. Michelle Lavinová, PhD, z Royal College of Surgeons, Irsko, jednoduchou otázkou – jaká je prevalence von Willebrandovy choroby (VWD). „Ukazuje se, že odpověď tak jednoduchá není, protože opravdu záleží na tom, kam se podíváte a koho se zeptáte. Myslím, že jsme často velmi frustrováni tím, že je tato porucha odmítána z důvodu, že je vzácná. Z epidemiologických studií vyplývá, že VWD je postižen přibližně jeden člověk ze 100 až 1 000 osob, naproti tomu v našich centrech pro léčbu hemofilie je nejčastěji uváděna prevalence jeden případ na 10 000 obyvatel. To skutečně odráží diagnostickou mezeru, kdy se většinu lidí žijících s VWD nedaří odhalit,“ poznamenala Dr. Lavinová s tím, že recentní genetické databáze naznačují, že prevalence je mnohem vyšší – konkrétně 74, respektive 12 případů na 1 000 osob pro VWD typu 1, respektive typu 2A, 2B a 2M (Seidizadeh et al., NPJ Genom Med 2023).

„Nicméně ať už vezmeme jakékoli číslo, jsem přesvědčena, že stále neděláme dost. Pokud bychom počítali s velmi skromným odhadem prevalence jeden případ na 10 000 obyvatel, zjistíme, že ve většině států nejsou VWD schopni diagnostikovat ani v této míře. Navíc v zemích s nižšími středními a nízkými příjmy se dokonce pohybujeme na úrovni jednoho případu na milion obyvatel, což je doslova propastný rozdíl,“ zdůraznila Dr. Lavinová.

Nízké povědomí a podceňování příznaků VWD

Důvodů, proč se pacienty s VWD nedaří diagnostikovat, je podle Dr. Lavinové několik. Jedním z nich může být nízké povědomí o této chorobě nejen mezi širokou veřejností, ale i mezi zdravotníky. „Mám pocit, že k tomu pravděpodobně přispívá i název. Kdybychom tuto poruchu nazvali třeba ‚kožní krvácivostí‘, lidé by snadněji pochopili, s čím se pacienti musejí potýkat,“ komentovala a dodala, že velké stigma stále obklopuje gynekologické krvácení. „Toto tabu musíme prolomit a musíme zajistit, aby se menstruační anamnéza stala nezbytnou součástí anamnézy základní. Jen tak budeme schopni včas identifikovat ženy, které trpí silným menstruačním krvácením,“ naznačila Dr. Lavinová.

Složitost diagnostiky VWD se přitom odráží i v mezinárodních klinických guidelines ASH ISTH NHF WFH 2021 (James et al., Blood Adv 2021). „Žádáme laboratoře, aby nám poskytly různé specializované testy, které doplňují diagnostický algoritmus. A to může být z hlediska potřebné infrastruktury, nákladů a znalostí na mnoha místech obtížné,“ poznamenala. Dalším aspektem, který přímo ovlivňuje stanovení diagnózy VWD, je počet a struktura hemofilických léčebných center. V prostředích s nižšími příjmy je jich výrazně méně než v těch s vyššími středními či vysokými příjmy – konkrétně 0–0,05 oproti 0,2–0,6 na milion obyvatel, jak vyplývá z dat World Federation of Hemophilia z roku 2019. „V zemích s limitovanými zdroji je navíc diagnostika z velké části omezena pouze na typ 3, to znamená na nejzávažnější formu, která je pravděpodobně zachycena v rámci screeningu hemofilie a představuje zhruba 80 procent všech případů. Naproti tomu v zemích s vyššími středními nebo vysokými příjmy je to méně než 10 procent,“ upozornila Dr. Lavinová s odkazem na práci O’Sullivana et al., publikovanou v Haemophilia 2023.

Nicméně i v evropských státech stále existují mezi oběma pohlavími významné rozdíly v diagnostice krvácivých poruch (Atiq et al., EClinicalMedicine 2021). „Ačkoli věk v době prvního krvácení je obdobný, diagnostické zpoždění činí u mužů v průměru osm let, ale u žen téměř dvanáct let,“ dodala Dr. Lavinová, podle níž je zarážející také fakt, že u poloviny z referovaných žen trvalo průměrně čtrnáct let, než jim byla stanovena diagnóza krvácivé poruchy, u mužů to byly dva roky. „Takže i v našich podmínkách jsou příznaky krvácení u žen trvale podceňovány nebo nedostatečně vyšetřovány, což nesmíme brát na lehkou váhu. Pokud totiž bude diagnostikováno méně lidí, utvrdí se představa, že VWD je vzácné onemocnění a nemusíme na ně vynakládat tolik prostředků. Špatná informovanost znamená, že lékaři často o VWD nepřemýšlejí jako o uceleném obrazu – nedají si třeba do souvislosti, že žena, která v dětství kvůli epistaxi podstoupila elektrokoagulaci, má nyní silné menstruační krvácení,“ naznačila. Je přitom známo, že lidé s VWD mají během svého života skutečně zvýšené riziko krvácivých příhod, ať už jde o krvácení z nosu, nebo častější modřiny v dětství, silné menstruační krvácení, krvácení během ovulace při dospívání, nebo později v dospělosti například o poporodní krvácení, nadměrné krvácení po extrakci zubu, nebo o krvácení z gastrointestinálního traktu bez zjevné anatomické léze. „Zároveň víme, že i po stanovení diagnózy VWD dochází ke krvácivým příhodám, které nejsou dostatečně léčeny – a to zhruba ve třetině případů,“ upozornila Dr. Lavinová na závěry jedné americké práce (Roberts et al., Haemophilia 2022).

„V hemofilických centrech však nepochybně máme velmi výsadní postavení a možnost pečovat nejen o jednotlivé pacienty, ale také o celé rodiny. Když identifikujeme konkrétního člověka s VWD, je to úžasná příležitost oslovit další členy rodiny, kteří by mohli být postiženi stejným onemocněním a kteří doposud nechápali důsledky svého krvácení,“ uzavřela Dr. Lavinová.

Jak souvisí genotyp s fenotypem krvácení

Aktuální informace o tom, co může v managementu personalizované péče o pacienty s VWD přinést genetické testování, podala Dr. Karin van Galenová, PhD, z University Medical Center Utrecht, Nizozemsko. V této souvislosti připomněla vzorce dědičnosti VWD, přičemž pro typ 1, 2A, 2B a 2M je autozomálně dominantní, takže při postižení jednoho z rodičů je 50% šance na postižení dítěte, a to bez ohledu na pohlaví. U typů 3 a 2N je pak dědičnost autozomálně recesivní, takže oba rodiče musejí být přenašeči (nemusejí být nutně symptomatičtí) a mají 25% šanci na postižené dítě.

„Pro pochopení nalezené genetické mutace je dobré mít přehled o molekulárních mechanismech, které jsou příčinou příslušného typu VWD,“ poznamenala dále Dr. van Galenová. V případě typu 1 a 3 se jedná o poruchu způsobenou parciálním, respektive úplným kvantitativním nedostatkem von Willebrandova faktoru (VWF) pro vazbu trombocytů, kolagenu a pro přenos faktoru VIII do místa poranění. V případě typu 2 jde o kvalitativní defekt VWF vedoucí k jeho snížené aktivitě, přičemž se dělí do čtyř subtypů – tedy 2A (ztráta velkých a středních multimerů, výrazně snížená interakce VWF s destičkami), 2B (ztráta velkých multimerů, zvýšená afinita VWF k destičkovému glykoproteinu 1b), 2M (normální multimery, snížená afinita VWF k destičkovému glykoproteinu 1b nebo ke kolagenu) a 2N (normální multimery, snížená afinita VWF k faktoru VIII). Pokud se týká doménové distribuce patogenních variant v genu pro VWF, z recentní práce Seidizadeha et al., publikované v Nat Rev Dis Primers 2024, vyplývá, že při kvantitativních deficiencích VWF jsou mutace rozptýleny v celém genu. „U typu 3 je pozitivní mutace nalezena v 97 procentech případů, tudíž je užitečné provést genetické vyšetření, abychom mohli nabídnout dobré poradenství,“ uvedla Dr. van Galenová a dodala, že u typu 1 s koncentrací VWF mezi 30–50 procenty, respektive pod 30 procent se mutace vyskytuje ve dvou třetinách, respektive takřka v 90 procentech případů. Zajímavostí také je, že se objevují stále nové a nové kandidátní varianty.

„Mohlo by to mít význam?“ položila řečnickou otázku Dr. van Galenová s tím, že existuje jasný rozdíl v patofyziologii VWD typu 1 u pacientů, kteří mutaci genu pro VWF mají a kteří nikoli. „U jedinců s touto mutací můžeme totiž mnohem častěji pozorovat poruchy syntézy, sekrece nebo clearance daného faktoru ve srovnání s těmi, kteří ji nemají a u nichž je patofyziologie většinou neurčitá,“ upřesnila s tím, že například u fenotypu 1C (missense varianty v doméně D3), který tvoří 30–40 procent VWD typu 1, je pozorována zrychlená clearance VWF. To může vést k tomu, že pacienti nemají trvalou odpověď na desmopresin a mohou vyžadovat podání koncentrátu VWF při chirurgickém výkonu nebo léčbě traumatu. „Také u osob s kvalitativním nedostatkem VWF může genotyp souviset s fenotypem krvácení, a tudíž i s potřebami léčby,“ poznamenala Dr. van Galenová.

Pro a proti genetického testování

Zároveň však definovala několik výzev v genetické diagnostice VWD. Může jít o odlišení mírného typu 1 od normálního stavu (ne všechny genotypy způsobují krvácivý fenotyp), odlišení typu 2B od destičkového typu (mutace genu GP1BA), odlišení typu 2N od mírné hemofilie (cílené genetické testování domény VWF D‘–D3), odlišení typu 2M/2A od mírného typu 2M s defektní vazbou kolagenu nebo o odlišení typu 3 od závažného typu 1. „Dále by mohlo být užitečné provést genetické vyšetření, abychom znali vzor dědičnosti pro genetické poradenství při plánování rodičovství,“ dodala Dr. van Galenová s tím, že je třeba mít na paměti i jiné geny (než gen pro VWF), které se účastní sekrece či clearance VWF.

A co říkají o využití genetického testování u VWD guidelines ASH ISTH NHF WFH z roku 2021? „Doporučeno je pouze pro potvrzení onemocnění typu 2N a typu 2B, u ostatních podtypů není indikováno,“ komentovala Dr. van Galenová. Co se týká prenatálního diagnostického testování, vhodné podle ní může být při managementu porodu, to znamená, aby byl v případě dítěte postiženého VWD porod „atraumatický“. Zároveň se však ukazuje, že na základě nevelkého počtu literárních údajů je riziko novorozeneckých krvácivých komplikací u VWD nízké.

Je tedy zřejmé, že genetické testování u VWD má svá pro a proti:

• potvrzení diagnózy vs. variabilní penetrace, odchylky neznámého významu/nepatogenní varianty;
• vzor dědičnosti (plánování rodičovství) vs. možné zapojení více genů než jen genu pro VWF;
• odlišení podtypů vs. dostupné fenotypové laboratorní studie;
• odlišení diagnózy krvácivých poruch vs. dostačující rodinná anamnéza;
• pochopení patofyziologie vs. genetika pokročilá u VWD typu 2 a 3, vysoké náklady a nejistá dostupnost mimo země s vysokými příjmy;
• prenatální diagnostické testování vs. nejistý benefit, malé riziko komplikací;
• predikce rozvoje neutralizačních protilátek pro VWF vs. riziko vzniku neutralizačních protilátek u VWD typu 3 pod 10 procent;
• nalezení nových terapeutických cílů vs. dominantně negativní mutace, málo prozkoumané využití nefaktorových náhrad, genetické přístupy k terapii vzdálené od klinického použití.

Závěrem Dr. van Galenová shrnula, že genetické testování má při rutinním hodnocení VWD jen omezené využití, může být však relevantní pro prekoncepční poradenství.

Krvácení, která určují závažnost VWD

Tím, jak transformovat standardy péče o pacienty s VWD, se v posledním vystoupení zabýval prof. Johannes Oldenburg z Universitätsklinikum Bonn, Německo. Připomněl nejprve, že lidé s touto krvácivou poruchou se potýkají s vysokou zátěží onemocněním a se sníženou kvalitou života, ať už jde o omezení fyzických aktivit, bolestivost, vitalitu, sociální fungování, nebo o vnímání celkového zdraví.

Pro zlepšení diagnostiky a léčby VWD jsou podle něj zásadní výsledky hlášené pacienty, jejichž závažnost může být ovlivněna mnoha faktory, mj. demografií, laboratorními parametry, výskytem krvácivých epizod nebo fyzickým diskomfortem. „Ukazuje se, že více než třetina pacientů s VWD typu 3 považuje onemocnění za závažné, zatímco u typu 1 a typu 2 je to jen asi pět procent,“ konstatoval prof. Oldenburg s odkazem na recentní práci van Kwawegena et al., publikovanou v Haemophilia 2024.

Mezi nejčastější krvácivé příznaky u VWD typu 3 přitom patří kromě epistaxe a silného menstruačního krvácení také hemartróza, která se může objevit až u 40 procent žen a u poloviny mužů (Tosetto et al., J Trom Haemost 2020) a může výrazně zhoršovat kvalitu života (Castaman et al., Haemophilia 2023).

Personalizovaná profylaktická léčba jako standard?

„Jedním z aspektů dlouhodobé profylaxe tak může být prevence hemartrózy a poškození kloubů,“ poznamenal prof. Oldenburg s tím, že v post hoc analýze dat ze tří průřezových studií byla omezení aktivit u pacientů s VWD podobná jako u pacientů se středně těžkou nebo u mladých dospělých s těžkou hemofilií A a že u jedinců s podtypem 3 bylo použití profylaxe stejně často spojeno s artropatií jako u těžkých hemofiliků (van Galenová et al., Thromb Haemost 2018).

Jak dále zdůraznil prof. Oldenburg, z úspěšného zavedení profylaktické léčby hemofilie je možné se inspirovat i v případě VWD. „Důkazy naznačují, že i jedna krvácivá epizoda je z hlediska progrese onemocnění kloubů příliš mnoho. Proto je dnes za standard léčby hemofilie považována personalizovaná profylaxe s cílem dosáhnout nulového krvácení,“ uvedl s tím, že pacienti s VWD jsou obvykle léčeni v režimu „on‑demand“, v době krvácení nebo před chirurgickým či stomatologickým výkonem. Do budoucna by však cílem měla být personalizovaná profylaxe pro konkrétního pacienta a jeho fenotyp krvácení. Ke změně paradigmatu přitom kromě jiného přispívají data z velkých randomizovaných studií porovnávajících profylaxi s léčbou on‑demand, doporučení pro profylaktickou terapii mimo chirurgické výkony, tedy u pacientů s krvácením do kloubů, silným menstruačním krvácením a gastrointestinálním krvácením, nebo standardizace a validace skóre krvácení u VWD.

Účinná a bezpečná profylaxe pomocí rVWF

Pacienti s VWD s častějšími krvácivými příhodami budou podle prof. Oldenburga pravděpodobně klást větší důraz na prevenci, zatímco ti bez významné krvácivé anamnézy nikoli. Jak uvádějí guidelines ASH ISTH NHF WFH z roku 2021, dlouhodobá profylaktická léčba koncentráty obsahujícími VWF je doporučena u jedinců se závažnými a častými krváceními. Systematický přehled literatury (El Alayli et al., Haemophilia 2022) pak prokázal, že profylaxe koncentrátem VWF snížila výskyt krvácivých epizod, silného menstruačního krvácení a epistaxe, počet hospitalizací, prodloužila dobu do první krvácivé příhody a může potenciálně redukovat počet spontánních krvácení a hemartróz. Prof. Oldenburg se zároveň zmínil o recentní práci Sidonioa et al., publikované v Blood Adv 2024, která poukázala na více než 80% pokles celkové roční míry krvácení (ABR) u pacientů s těžkou VWD při profylaktickém podávání koncentrátu VWF připraveného z plazmy (pdVWF) oproti on‑demand léčbě.

Profylaxe rekombinantním VWF (rVWF) pak byla hodnocena v prospektivní, otevřené, nerandomizované multicentrické studii fáze III (Leebeek et al., Blood 2022). Zařazeno do ní bylo 23 dospělých jedinců se závažnou formou VWD, přičemž 13 bylo na předchozí terapii on‑demand a 10 na předchozí profylaktické léčbě pdVWF. Plánovaná délka profylaxe rVWF byla 12 měsíců – pro skupinu s režimem on‑demand činila počáteční dávka 50 ± 10 IU/kg dvakrát týdně, pro skupinu s profylaxí byla počáteční dávka určena na základě předchozího týdenního dávkového ekvivalentu pdVWF (do ± 10 procent), rozdělená do 1–3 infuzí. Primárním cílem byla roční míra léčených spontánních krvácení (sABR).

„Autoři studie zjistili, že profylaxe pomocí rVWF vedla k významnému poklesu spontánních krvácivých epizod v obou skupinách,“ konstatoval prof. Oldenburg. V případě pacientů na předchozí léčbě on‑demand, respektive profylaxi pdVWF došlo k redukci sABR o 91,5 procenta (průměrný počet 6,54 vs. 0,56 ve prospěch podávání rVWF), respektive o 45 procent (0,51 vs. 0,28). „Snížení výskytu spontánních krvácení přitom nebylo závislé na podtypu VWD,“ dodal prof. Oldenburg s tím, že profylaktická terapie rVWF prokázala přijatelný bezpečnostní profil, hlášeny nebyly žádné fatální ani život ohrožující nežádoucí účinky.