Profil pravděpodobnosti porodu - Nový způsob, jak předvídat předčasný porod?
Nikdo nezpochybňuje fakt, že předčasný porod a s ním související prematurita přispívají k výskytu perinatálních komplikací a k mortalitě, což po všech stránkách zvyšuje náklady na zdravotnictví. Navzdory technologickým pokrokům v této oblasti je bohužel potřeba stále incidenci tohoto život ohrožujícího problému snižovat,1 o čemž vypovídají i statistiky: incidence předčasného porodu se v posledních 12 letech ve Spojených státech amerických o 14,4 % zvýšila a představuje v současné době hlavní příčinu novorozenecké a kojenecké úmrtnosti.2,3
Sledování tradičních rizikových faktorů, které by zachytily riziko předčasného porodu, je evidentně nedostatečné. Ve skutečnosti se pomocí tohoto screeningu nezachytí 70 % pacientek, které porodí dříve než po dosažení 38. (37+0) týdne těhotenství.4 Podobně omezenou účinnost prokázal i screening demografických, sociálních a medicínských rizikových faktorů předčasného porodu.5,6 Aby byla situace ještě komplikovanější, k předčasnému porodu nedochází zhruba v 80 % případů, u kterých jsou známky a příznaky hrozícího předčasného porodu přítomné.4
Trochu pozitivněji vyznívají zprávy o novějších biologických markerech předčasného porodu, mezi které patří fetální fibronektin (fFN) získaný z cervikovaginálního sekretu a zkrácení děložního hrdla zjištěné pomocí ultrazvukové cervikometrie. U těchto parametrů se ukázalo, že mají k předčasnému porodu bližší vztah.7 S těmito údaji na paměti je naším cílem představit zde koncept multifaktoriálního profilu pravděpodobnosti porodu (delivery probability profile – DPP), na jehož základě by šlo s využitím uvedených novějších markerů předčasný porod předvídat.
Profil pravděpodobnosti porodu dává dohromady údaje o fetálním fibronektinu a ultrazvukové cervikometrii s anamnézou předčasného porodu, čímž dochází k vytvoření standardních křivek délky těhotenství. Jsou‑li u ženy sledovány tyto signály předčasného porodu, mohou být teoreticky údaje zaneseny na odpovídající křivku, čímž vznikne jasný obrázek a „profil“ rizika předčasného porodu v různých obdobích těhotenství konkrétní ženy. Na základě takové informace by se poté mohla stanovit pro každou pacientku individuální strategie další péče zaměřené na prevenci porodu nezralého plodu.
Základní kameny profilu pravděpodobnosti porodu
V klíčové studii Preterm Prediction Study („Studie odhadu předčasného porodu“), kterou sponzoroval National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), bylo se zaměřením na možná rizika předčasného porodu v období mezi 22. až 24. gestačním týdnem sledováno téměř 3 000 asymptomatických těhotných žen. Údaje o jejich těhotenství byly použity pro určení relativního rizika předčasného porodu u každého rizikového faktoru zvlášť (tab. 1).7 Zajímavé bylo, že s předčasným porodem nekorelovaly údaje o zneužívání návykových látek, kouření, absenci prenatální péče, věku matky nižším než 17 let nebo vyšším než 35 let a o nízkém socioekonomickém statusu.
Nejsilnějšími prediktory předčasného porodu se však ukázaly být předčasný porod v anamnéze, přítomnost fetálního fibronektinu a zkrácení děložního hrdla. Ostatní rizikové faktory související s předčasným porodem (i když s nižší prediktivní hodnotou) zahrnovaly vaginální krvácení, bakteriální vaginózu, body mass index < 19,8, afroamerickou rasu a děložní kontrakce.
7 Kombinace fetálního fibronektinu a ultrazvukové cervikometrie u nulipar a kombinace fetálního fibronektinu, cervikometrie a porodnické anamnézy u multipar v současné době představují nejvýznamnější základ pro určení rizika předčasného porodu.8
Fetální fibronektin.
Souvislost mezi přítomností fetálního fibronektinu v cervikovaginálním sekretu v období mezi 22. a 34. týdnem těhotenství s předčasným porodem potvrdilo několik studií jak u symptomatických,4,9 tak u asymptomatických7,10‑12 žen. Ve studii Preterm Prediction Study měly pacientky s pozitivním fetálním fibronektinem v dokončeném 24. gestačním týdnu 59,2krát vyšší pravděpodobnost porodu během následujících čtyř týdnů. Pomocí fetálního fibronektinu byly dále odhaleny téměř dvě třetiny pacientek, které poté v tomto časovém období porodily.
10 Relativní riziko předčasného porodu při pozitivním fetálním fibronektinu dosáhlo vyšších hodnot než v přítomnosti kteréhokoli jiného rizikového faktoru v daném období těhotenství (tab. 1).7 Kromě toho se zjistilo, že ačkoli byl předchozí předčasný porod v anamnéze pro rekurenci předčasného porodu nezávislým rizikovým faktorem, znamenala pozitivita fetálního fibronektinu třikrát vyšší pravděpodobnost odhadu rekurence předčasného porodu než samotná anamnéza.11
Ultrazvuková cervikometrie.
Podobně se v poslední době objevuje velké množství důkazů, z nichž vyplývá, že riziko předčasného porodu zvyšuje zkrácení děložního hrdla.7,13,14 Ve studii Preterm Prediction Study se ukázalo, že zkrácení děložního hrdla (≤ 25 mm) bylo druhým nejsilnějším prediktorem předčasného porodu (tab. 1); čím kratší hrdlo, tím vyšší riziko.7,14 S předčasným porodem souvisely i ultrazvukové změny cervikální morfologie, jakými jsou funneling a dynamické změny (zkracování hrdla v reálném čase).3,15
Sestavování profilu pravděpodobnosti porodu
Při sestavování křivek profilu pravděpodobnosti porodu, o kterých se hovoří v tomto článku, byl použit fetální fibronektin, ultrazvuková cervikometrie, porodnická anamnéza a porodnické výsledky ze studie Preterm Prediction Study. Údaje týkající se rizika spontánního porodu před dosažením 32., 35. a 37. ukončeného gestačního týdne u pacientek s různými kombinacemi rizikových faktorů byly zaneseny do grafu. Vznikla tak standardní křivka trvání těhotenství (tj. „křivka DPP“) jak pro nulipary, tak pro multipary (obr. 1 a 2).
DPP křivky u nulipar.
Při sestavování křivek DPP pro každý rizikový faktor zvlášť i pro jejich vzájemnou kombinaci byly použity údaje o přítomnosti nebo absenci fetálního fibronektinu a údaje z cervikometrie v ukončeném 24. gestačním týdnu, které byly získány ze studie Preterm Prediction Study (obr. 1).7 Riziko porodu před dokončeným 37. týdnem bylo velmi nízké v případě, že v týdnu 24+0 byl negativní fetální fibronektin a děložní hrdlo mělo délku > 35 mm.
Přibližně 95 % takových žen bylo při ukončeném 37. týdnu stále ještě těhotných. Byl‑li zjištěn pouze jeden faktor, porodilo předčasně (mezi 32+0 a 37+0) jen o něco větší procento žen; zhruba 90 % (nebo více) těchto žen však bylo stále těhotných v ukončeném 35. týdnu.
V případě, že byl fetální fibronektin pozitivní a hrdlo bylo zkráceno na 25 mm nebo méně, zvýšilo se riziko mnohem více, než by odpovídalo součtu obou rizik zvlášť, což je evidentní i z křivek DPP sestavených z údajů o této skupině žen (obr. 1). Přibližně třetina těchto žen byla v týdnu 32+0 dokonce už po porodu. V týdnu 35+0 bylo těhotných o 50 % méně žen, než ve skupině s jediným pozitivním rizikovým faktorem, a téměř dvě třetiny z těchto žen porodily před dosažením 38. (37+0) týdne.
DPP u multipar.
Výsledné údaje vycházející z porodnické anamnézy, hodnot fetálního fibronektinu a délky děložního hrdla ve 24. ukončeném gestačním týdnu, které byly použity ve studii Preterm Prediction Study,7 byly opět zaneseny do grafu, čímž vznikla křivka očekávané délky těhotenství, a to pro každý rizikový faktor zvlášť i pro jejich vzájemnou kombinaci (obr. 2). V případě, že všechny faktory byly v pořádku (negativní fetální fibronektin, CL > 35 mm, žádný předčasný porod v anamnéze), dosáhlo 95 % multipar 32. a 35. ukončeného gestačního týdne a přibližně 92 % žen bylo stále těhotných po dosažení týdne 37+0.
Přítomnost většího počtu rizikových faktorů vedla stejně tak jako u nulipar více než jen k aditivnímu nárůstu rizika. Jestliže byly přítomny dva rizikové faktory, křivky se na počátku 33. týdne ostře odchýlily od křivek označujících riziko předčasného porodu při jediném rizikovém faktoru. Toto významně zvýšené riziko předčasného porodu je opět zřetelně patrné na zde uvedených křivkách DPP platících pro multipary.
Byly‑li pozitivní všechny tři rizikové faktory, dosáhlo riziko předčasného porodu exponenciálně vyšších hodnot než při přítomnosti každého rizikového faktoru zvlášť nebo kterýchkoli dvou rizikových faktorů dohromady. O něco málo více než polovina takových žen porodila do ukončeného 32. týdne (obr. 2).
Konečná analýza
DPP graficky znázorňuje očekávanou pravděpodobnost porodu v různých stupních těhotenství. Vychází přitom z klíčových predisponujících rizikových faktorů, mezi něž patří fetální fibronektin, ultrazvukovým vyšetřením určená cervikometrie a předčasný porod v anamnéze. Profily rizika předčasného porodu, které jsou prezentovány v tomto článku, sice vycházejí z údajů studie Preterm Prediction Study,7 ale takové profily mohou být potenciálně sestaveny z jakýchkoli výsledků studie, ve které byly v určitém gestačním stáří hodnoceny předem dané parametry.
Pro každou kombinaci rizikových faktorů existuje specifický profil. Tyto profily mohou být vytvořeny i z výsledků studií symptomatických pacientek. Teoreticky platí, že jsou‑li u ženy v dokončeném 24. gestačním týdnu zhodnoceny rizika předčasného porodu (fetální fibronektin, cervikometrie a porodnická anamnéza), pak může být přiřazena k odpovídajícímu DPP. U takové ženy může být v čase znázorněno komparativní riziko předčasného porodu.
Konkrétní příklad najdete na obrázku 3. Uvedené křivky DPP tak mohou sloužit jak lékařům, tak pacientkám jako vizuální pomůcka umožňující pochopit riziko předčasného porodu po zbytek těhotenství. Tím může profil u každé pacientky usnadnit navrhování dalšího postupu.
Dr. Iams se svými spolupracovníky provedl studii, ve které použil údaje z Preterm Prediction Study, aby retrospektivně vyhodnotil význam fetálního fibronektinu a zkrácení hrdla v odhadu předčasného porodu.16 Do své analýzy zahrnul jak nulipary, tak multipary bez předčasného porodu v anamnéze. Senzitivita odhadu předčasného porodu byla pro každý rizikový faktor zvlášť relativně nízká (23,4 % pro pozitivní fetální fibronektin a 39,1 % pro délku hrdla ≤ 25 mm), i když negativní prediktivní hodnoty byly pro každý jednotlivý faktor vysoké (98 %). Při přítomnosti obou rizikových faktorů zůstala senzitivita odhadu předčasného porodu nízká. Pozitivní prediktivní hodnota pro porod v gestačním týdnu 35+0 nebo méně ovšem dosáhla 50 %, což odpovídá zde uvedené DPP křivce vycházející ze studie Preterm Prediction Study. Ačkoli zde autoři zdůrazňují, že nebylo možné odhalit mnoho pacientek s nízkých rizikem, které nakonec porodily předčasně, přesto jedna ze dvou žen s oběma rizikovými faktory porodila předčasně, a většina z žen, které porodily předčasně, měla alespoň jeden pozitivní rizikový faktor.
Aby bylo možné potvrdit, že model DPP je v odhadu předčasného porodu účinný, bude samozřejmě potřeba dalších prospektivních studií. Použijeme‑li původní data ze studie Preterm Prediction Study,7 budeme schopni sestavit ještě preciznější pravděpodobnostní profily, které budou s větší přesností odhadovat riziko předčasného porodu v každém týdnu následujícím po screeningovém vyšetření. Dále bude potřeba vytvořit křivky DPP vycházející ze studií symptomatických pacientek. Jak u asymptomatických, tak u symptomatických žen mohou být uvedené křivky DPP použity k vymezení gestačních týdnů, které jsou pro ně z hlediska předčasného porodu nejrizikovější. Tím mohou být odhaleny optimální kandidátky pro studie hodnotící účinnost profylaktické terapie (např. 17OH‑progesteron, klid na lůžku) a léčebných postupů (např. tokolýzy). Zařazení pacientek, u kterých je ve skutečnosti riziko předčasného porodu minimální, částečně vysvětluje, proč se u dříve prováděných studií hodnotících tokolytickou terapii v léčbě předčasného porodu ukázalo, že tato terapie nepředstavuje žádné zlepšení výsledků. Budeme‑li tedy optimalizovat výběr pacientek použitím novějších prediktivních markerů předčasného porodu, můžeme zjistit, že jsou určitá profylaktická opatření a terapeutické intervence v prevenci předčasného porodu účinnější, než se dříve předpokládalo.
Komentář
Autor: Prof. MUDr. Aleš Roztočil, CSc.
Článek dr. Kurtzmana je dalším kamínkem do mozaiky denního chleba porodníků celého světa. Jde o další pokus o stanovení časné predikce předčasného porodu této – z epidemiologického hlediska – nejzávažnější diagnózy současného porodnictví. Zejména ve Spojených státech amerických je 14,4 % předčasných porodů jistě alarmující skutečnost, a to nejen z hlediska zdravotnického, ale i sociálního a ekonomického. I Česká republika již překročila šestiprocentní hranici předčasných porodů a včasná predikce s následnou možností preventivních a terapeutických opatření k zamezení rozvoje předčasného porodu by byla jistě velmi žádoucí. Příčina předčasného porodu zůstává zhruba v 50 % neznámá. Z těchto případů si jistě nedovedeme vzít žádné ponaučení.
U těch zbylých cca 50 % tkví příčina zhruba z poloviny ve zdravotních komplikacích a zbytek jde na vrub špatné socioekonomické situaci těhotné. Z těchto statistik vychází celá řada rizikových skórovacích systémů predikce předčasného porodu. Dr. Kurtzman sumarizuje ve svém článku Preterm prediction study provedenou u téměř 3 000 těhotných a celkem překvapivě konstatuje, že abúzus, kouření, chybění prenatální péče, věk těhotné nižší než 17 a vyšší než 35 let a nízký socioekonomický status nejsou spojeny s výskytem předčasného porodu.
Podle našich zkušeností a na základě studia časnějších studií jsou tyto faktory rizika vzniku předčasného porodu. Naopak, krvácení v průběhu těhotenství, bakteriální vaginóza, body mass index (BMI) < 19,8, afroamerický původ a děložní kontrakce již mezi rizikové faktory předčasného porodu jasně patří. Tady se již s Američany shodneme. I naše průkazka pro těhotné tyto údaje obsahuje, byť ne ve skórovacím systému.
A přestože jako naši američtí kolegové skórujeme a vyhledáváme časné známky předčasného porodu, k jeho sníženému výskytu nás tyto aktivity stejně nevedou. Ba naopak, jak je vidno z každoročních celostátních analýz perinatálních výsledků.
Jak dál? Jisté je, že současný stav je pro porodníky neuspokojivý a další aktivity budou vyvíjeny za účelem snížení frekvence předčasného porodu. Zatím moc důvodů k optimismu nemáme. Velmi optimistické výsledky kalifornských studií z první poloviny 90. let minulého století, které spočívaly v aktivním vyhledávání žen s riziky předčasného porodu, se sice splnily v lokálním měřítku, kdy se počet předčasných porodů snížil, nicméně v dlouhodobém horizontu se systém projevil jako neudržitelný a ekonomicky velmi nákladný. Ani velký boom tokolytik nesplnil očekávání, která byla do nich vkládána. Proto je každý pokus o identifikaci rizik, a tím umožnění včasného zahájení preventivních a terapeutických úkonů, velmi vítán. Bohužel i přes zdánlivě velmi optimistické závěry mnohých i dobře koncipovaných studií se ve většině případů projevily v praxi jako neúčinné nebo nepoužitelné.
Jaký bude osud Kurtzmanova skórovacího systému? Rozdělen na jednotlivé části v podstatě nic nového nepřináší. I my všichni víme, že předčasný porod v anamnéze je vysoce rizikovým faktorem stávajícího těhotenství a každý ambulantní gynekolog sledující takovou ženu v prenatální poradně ví, jaká opatření v tomto případě zahájit. Ultrazvuková cervikometrie sice není screeningovým vyšetřením prenatální poradny, nicméně každé těhotné s rizikem nebo časnými známkami předčasného porodu je toto vyšetření provedeno. I to, že výskyt fetálního fibronektinu v cervikovaginálním sekretu u žen s hrozícím předčasným porodem je součástí znalostí atestačního penza. Jak tedy naložit s navrženým skórovacím systémem.
Pravdou je, že závěry jedné, byť dobře uspořádané studie nemusejí být potvrzeny studií následnou, většinou zahrnující více subjektů a multicentrického charakteru. I Kurtzmanova práce končí klasickou zaklínací formulkou mnoha studií o nutnosti dalších prospektivních studií ke zhodnocení popsaného profilu pravděpodobnosti porodu jako predikce předčasného porodu. Je to pobídka nejen pro americké, ale i pro naše porodníky.
Idea „delivery probability profile (DPP)“ je totiž z mého hlediska přijatelná. K současným u nás uznávaným a hodnoceným rizikovým faktorům předčasného porodu, obsaženým v průkazce pro těhotné, připojit ve 24. týdnu těhotenství vyšetření cervikovaginálního fetálního fibronektinu a provést ultrazvukovou cervikometrii. Pro přehlednost tyto údaje zanést do přehledné skórovaní tabulky. Je velmi pravděpodobné, že rozšířením informací o stavu těhotné dojde k časnějšímu zaujetí aktivního postoje v prevenci a léčbě předčasného porodu, a tím snad i ke snížení jeho výskytu.
Až potud vypadá situace jednoduše. Tato opatření by měla smysl, pokud by byla prováděna buď v lepším případě screeningově, nebo alespoň u rizikové části populace. Nicméně v našich podmínkách nastavené prenatální péče, která je i ve stávající formě v relaci k evropskému a americkému systému vysoce nadstandardní, je další její rozšiřování z ekonomického hlediska nepravděpodobné. Nejsem zdravotnický ekonom, ale natolik kupecké počty ovládám, že si dovedu představit objem navýšených finančních prostředků nutných pro vyšetření fetálního fibronektinu a ultrazvukovou cervikometrii u všech našich cca 100 000 těhotných. Po dlouhých diskusích jak na úrovni naší odborné společnosti, tak se zdravotními pojišťovnami, které tuto péči hradí, nelze v současnosti předpokládat, že by se tato dvě vyšetření stala součástí povinných prenatálních vyšetření. Lze teoreticky spekulovat o možnosti provedení těchto vyšetření u rizikové populace. I v tomto případě je pesimismus na místě. Snad ne už pro finanční náročnost, ale pro neochotu mnoha sociálně problematických žen se těmto vyšetřením v patřičném období jejich těhotenství podrobit.
Těmto ženám často schází i běžná prenatální péče. Natož pak fetální fibronektin a ultrazvuková cervikometrie. Závěrem je tudíž možno konstatovat, že „delivery probability profile“ je sice zajímavá myšlenka, která se může podílet na snížení frekvence předčasného porodu, nicméně zatím není v našich podmínkách realizovatelná ani jako screeningová, ani jako výběrová metoda.
Zdroj: