Proč působí antidepresiva - historie a kousek futurologie

V padesátých letech minulého století probíhaly v laboratořích firmy CIBA v Basileji pokusy, při nichž vědci izolovali alkaloidy z kořene Rauwolfia serpentina. Jde o rostlinu, kterou v Indii používali ke zklidnění už po staletí. Jako jednu z nejúčinnějších látek izolovali reserpin.

Pro moderní medicínu byl objeven lék, jehož se ujali v první řadě internisté, poněvadž spolehlivě snižuje krevní tlak. Výrazné zklidňující působení bylo pro internisty nežádoucí, protože lidé trpící hypertenzí nestáli o útlum po léku, který snižoval krevní tlak. Přesto byl po několik let Serpasil Ciba jedním z nejúspěšnějších léků na světovém trhu. K jeho postupnému odchodu ze scény přispěl fatální nežádoucí účinek. Přibližně u třetiny nemocných vedl k depresi, která byla tak závažná, že nemocní končili život sebevraždou.

Zklidňujícího účinku reserpinu využili psychiatři a začali ho využívat k léčbě nemocných trpících schizofrenií nebo manickou fází maniodepresivní psychózy. Depresogenní účinek reserpinu si hlídali, poněvadž byli zvyklí sledovat stav afektivity a riziko suicidia u svých nemocných. Reserpin až do poloviny šedesátých let minulého století úspěšně konkuroval chlorpromazinu. Ten je zhusta považován za lék, který nastartoval psychofarmakologickou éru nejen psychiatrie, ale celé medicíny. Psychofarmaka jsou dnes součástí terapeutického armamentaria všech oborů medicíny.

Chlorpromazin a reserpin se staly hlavními reprezentanty léků, jež Fabing nazval ataraktika. Pacienta neuspávají jako hypnotika nebo sedativa, nýbrž navozují ataraxii, to jest "klidný jasný stav mysli". Významný český internista Otakar Šmahel s jistou ironií překládal ataraktikum do češtiny jako "krotidlo". Bylo to v souhlase s některými kritiky příliš zklidněné atmosféry do té doby velmi živých psychiatrických lůžkových zařízení, plných neklidných a často i agresivních hlučících nemocných. Ataraktika proto označili za chemickou svěrací kazajku.

Soutěž o první místo mezi ataraktiky zůstávala dlouho nerozhodná. Chlorpromazin vedl u řady nemocných ke žloutence a u personálu vyvolával kontaktní alergické dermatitidy. Byla to nová syntetická chemikálie, a tak se předvídala lepší budoucnost reserpinu, poněvadž šlo o přírodní látku a s alkaloidy si farmakologie vždy věděla rady. Od nové, v laboratoři syntetizované chemikálie se bylo možno nadít všeličehos. Později se však ukázalo, že terapeutický účinek chlorpromazinu a řady dalších fenothiazinů předčí účinek reserpinu, a tak je dnes reserpin spíš historicky důležitou látkou, která přispěla k objevu významu serotoninu v psychiatrii. Reserpin totiž vyplavuje z těla monoaminy (noradrenalin, dopamin a serotonin). O náladě tedy rozhodovala koncentrace monoaminů v mozku a z nich byl serotonin ten nejvýznamnější.

Ani depresiva jsou účinnější, než jsme si mysleli

Po několik let jsme pak společně s internistou prof. Josefem Markem říkali, že psychofarmakologie je vlastně endokrinologií mozku. Neurotransmitery se chovaly jako hormony. Deprese byla následkem deficitu serotoninu, stejně jako je myxedém následkem nedostatku thyroxinu. Hyperfunkce a hypofunkce neměly vždy jednoduché zrcadlové klinické koreláty. Nadbytek serotoninu nevedl k manii, manii však bylo možné reserpinem léčit. Ani v endokrinologii však není klinický obraz diabetu opakem symptomatologie hypoglykémie při nezidiomu.

Dokončení na str. B5

Psychiatři však nemohou dodávat chybějící neurotransmitery jako endokrinologové, kteří podávají inzulin diabetikovi. Vysvětlení se hledalo v hematoencefalické bariéře, která chrání mozek před prudkými výkyvy koncentrace neurotransmiterů/hormonů v celkovém oběhu.

Koncentraci neurotransmiterů v mozku můžeme ovlivňovat nepřímo: zabráněním jeho degradace inhibicí enzymu, který jej metabolizuje, urychlením jeho degradace a deplece metabolitů nebo blokádou jeho účinku na synapsi. Toto schéma fungovalo se serotoninem dobře. Isoniazid užívaný jako lék pro tuberkulózní nemocné zlepšoval jejich náladu nezávisle na tom, zda měl vliv na Kochova bacila. Jeho vliv na afektivitu byl vysvětlen inhibicí monoaminooxidázy, která odbourává monoaminy. Vyšší antidepresivní účinek měl iproniazid a další inhibitory monoaminooxidázy (IMAO).

Začátkem sedmdesátých let minulého století, kdy vstupovaly zásluhou newyorského psychiatra Nathana Klinea do psychofarmakologické arény IMAO, objevil ve Švýcarsku Roland Kuhn antidepresivní působení imipraminu. Ten působí přímo na synapsi, kde inhibuje zpětné vychytávání monoaminů, a tak zvyšuje jejich dostupnost na postsynaptickém receptoru.

V té době se psychiatři dělili na "serotonisty" a "adrenalisty" podle toho, zda při antidepresivním účinku viděli jako důležitější roli serotoninu nebo noradrenalinu. Dnes sice vidíme roli serotoninu jako klíčovou, ale vzhledem k výhodné interakci těchto neurotransmiterů při účinku tzv. duálních antidepresiv ji pokládáme za synergickou. Inhibitory zpětného vychytávání (RUI, reuptake inhibitors) jsou dnes nejčastěji užívanou skupinou antidepresiv. Nezasahují na synaptické membráně, nýbrž na proteinovém vozítku - transporteru, který "převáží" serotonin přes synaptickou štěrbinu (5-hydroxytryptofan transporter - 5HTT). Výkonnost genu pro jeho výrobu je důležitým faktorem ovlivňujícím výši rizika, zda člověk onemocní depresivní poruchou, je-li vystaven traumatizujícím zážitkům.

Když se ukázalo, že o účinku neurotransmiteru rozhoduje do značné míry stav receptoru, mělo to zase svou endokrinologickou analogii. K diabetu 2. typu nemusí vést jen samotný nedostatek inzulinu, ale i snížená senzitivita inzulinových receptorů. Vypadalo to jako paradox, když se zjistilo, že při depresivní poruše není nedostatek, nýbrž nadbytek receptorů pro serotonin a navíc byly tyto receptory hypersenzitivní. K ústupu deprese pak docházelo teprve po dvou až třech týdnech podávání antidepresiv, když se normalizoval počet a senzitivita receptorů. Už schopnost antidepresiv měnit počet receptorů naznačoval, že jejich účinek je mnohem hlubší, než jsme si mysleli.

Receptory jsou proteiny a ty se nemohou syntetizovat bez účasti genů. Antidepresiva exprimovala časné (early) geny.

Když to dokážou na synapsích, není překvapující, že dovedou zařídit, aby dorůstal a hojil se neuronální deficit hippocampu a dalších struktur mozku, které jsou podle morfometrie mozku magnetickou rezonancí při depresivní poruše zmenšeny.

Budeme za třicet let miliardkrát chytřejší než dnes?

Ani zde historie nekončí. Tvorbu nových neuronů zařídí růstový faktor BDNF (brain derived neurotrophic factor), jehož koncentrace je v mozku, likvoru a krvi depresivních nemocných snížena. Normalizuje ji několikatýdenní léčba antidepresivy. Konečným známým článkem terapeutického účinku antidepresiv typu RUI nebo IMO je tedy zvýšení koncentrace BDNF. Hippocampus se hojí také po tianepinu, což je antidepresivum, které urychluje a neinhibuje transport serotoninu synaptickou štěrbinou jako RUI. Lze tedy soudit, že jakákoli manipulace s koncentrací nebo transportem monoaminů na synapsi spouští dva až tři týdny trvající děj končící zahojením morfologického deficitu mozku.

Tato latence je obdobím velkého utrpení pro nemocného depresivní poruchou, a tak se hledaly cesty, jak ji zkrátit. Výsledkem bylo podání subanestetické dávky ketaminu, která během jedné nebo několika hodin odstraní příznaky deprese. I jeho parenterální podávání se však musí opakovat, nemá-li dojít po zázračně rychlé úlevě k relapsu deprese. Vysvětlení? Ketamin působí přímo na syntézu a uvolnění BDNF. Léčit depresi celkovým anestetikem s halucinogenními účinky není pro klinickou praxi právě přitažlivé, i když k těmto účinkům dochází po vyšších dávkách. Dá se ketamin obejít? I to bude pravděpodobně možné.

V aktuálním prosincovém čísle časopisu Neuropsychopharmacology píší Heath D. Schmidt a Ronald Duman o myších, u nichž periferně podaný BDNF působil stejně jako zvýšení jeho koncentrace po antidepresivech. Jako u každého účinného léku, bude se muset i u BDNF počítat s nežádoucími účinky - nebo spíš s účinky, které nejsou jen antidepresivní. BDNF působí přes receptor TrkB, a tím podporuje přežívání neuronů, jejich diferenciaci a synaptickou plasticitu. Je-li tato signalizace u myší porušena, dochází k hyperfagii a obezitě. K něčemu podobnému dochází u lidí s Val66Met alelou genu pro tvorbu BDNF, který je insuficientní, a mají tedy málo BDNF.

Jak souvisí nedostatek BDNF s obezitou? BDNF pozitivně moduluje mesolimbické dopaminové okruhy odměny. Je-li BDNF signalizace snížena, kompenzuje laboratorní zvíře nedostatek hedonické inervace hledáním její náhrady a tu nalézá ve vysokokalorické potravě. Obdobným kompenzačním mechanismem může být i užívání drog a závislost. Zatím tedy zvýšení koncentrace BDNF nemající za cíl léčbu depresivní poruchy nevypadá jako účinek nežádoucí, nýbrž velmi vítaný. Depresivní nemocní často trpí metabolickým syndromem a jsou obézní. Nepříjemné však je, že po BDNF déle přežívají nejen neurony, nýbrž také nádorové buňky.

Zkracování doby mezi počátkem léčby a jejím účinkem má i své opačné znaménko a tím je prevence. Hodně už víme o profylaxi dalších epizod deprese a kromě lithia dnes máme celou skupinu thymoprofylaktik. Cestu vpřed ukazuje chronobiologie. Pedantická úprava denních aktivit, přesné dodržování doby spánku, jídla, pracovních a rekreačních aktivit po sedm dnů v týdnu (tedy i o víkendu!) má nejméně stejně dobrý profylaktický účinek jako troj- nebo i vícekombinace valproátu, lamotriginu, carbamazepinu a pro jistotu třeba ještě s některým antipsychotikem a agomelatinem. Proč? Přirozené chronobiologické rytmy jsou při periodických afektivních poruchách hrubě narušeny a lze je behaviorálně napravit.

Po takto přísném režimu by ovšem málokdo toužil. Náš mozek, šišinka, žlázy s vnitřní sekrecí a všechny vnitřní orgány pracují podle svých hodin. Mají své časovače. Ty biologické hodiny jsme zdědili od svých prapředků. Ti vstávali ráno se sluncem, chodili na lov za světla a s příchodem tmy šli spát. Příroda nastavovala jejich hodiny a určovala chování. Jejich geny máme i my. Jak máme poručit svému genu pro inzulin, aby na nás nekřičel: "Važ si každé kalorie, kterou můžeš pozřít, poněvadž nevíš, jestli zítra narazíš při lovu na husu?" Naše geny pořád ještě nevzaly na vědomí, že v průmyslově vyspělých zemích umírá daleko víc lidí na nadvýživu než podvýživu.

Žijeme podle klišé, že se člověk stal králem tvorstva, protože přizpůsoboval přírodu sobě a nepřizpůsoboval se otrocky přírodě. Měli bychom hledat kompromis. Anebo filosoficky: kdo je to já, kterému se má všechno přizpůsobovat?

Ray Kurzweil tvrdí, že informační technologie se zlepšuje exponenciálně. Lidská inteligence ve spolupráci s tou arteficiální dosáhne v roce 2040 singularity - budeme nejméně miliardkrát chytřejší než dnes. Budeme neustále on-line s do těla implantovanými mikropočítači. Můžeme-li dnes vyrábět knock-out myši, proč bychom nemohli modifikovat lidský genom a zbavit ho tisíc let zbytečně přežívajících rudimentů? Jak dlouho budeme trpět málo výkonnou alelu pro 5HTT? Anebo jak dlouho neumlčíme gen pro BDNF s alelou Val66Met?

Zdroj: Medical Tribune