Proč je u CML nutná mutační analýza
Chronická myeloidní leukémie (CML) byla jedním z prvních onemocnění, v jejichž léčbě se uplatnila cílená terapie. Její podávání bylo zahájeno s příchodem tyrosinkinázového inhibitoru (TKI) imatinibu v roce 2001. Od té doby do praxe vstoupila i druhá generace těchto molekul (dasatinib, nilotinib) a na prahu klinického využití je generace třetí, zatím reprezentovaná ponatinibem. Tomu, jak všechny tyto možnosti zapojit do současného algoritmu léčby CML, se věnovalo sympozium společnosti Ariad, které proběhlo během letošního výročního zasedání Evropské hematologické společnosti ve Vídni.
„Management léčby pacientů s CML se rapidně mění. Ačkoli v počátečních fázích onemocnění poskytuje imatinib dobrou účinnost, postupně na něj vzniká rezistence, za kterou může být zodpovědné široké spektrum mutací. Do terapeutického plánu jsou potom zařazeny TKI vyšších generací,“ uvedl na začátku sympozia zaměřeného na optimalizaci léčby CML dr. Jeroen Janssen z Univerzitního medicínského centra VU v Amsterdamu v Nizozemsku.
Dr. Janssen otevřel své sdělení kasuistikou popisující průběh onemocnění u 55leté ženy, které byla diagnostikována CML s vysokým rizikem podle Sokal kritérií v březnu 2010. V první linii léčby dostávala nilotinib s dosažením velké molekulární odpovědi (MMR) – do července 2011 se snížil počet jejích buněk s translokací BCR‑ABL1 na 0,08 procenta. Bohužel během října vzrostla hodnota transkriptu na 2,5 procenta. Jednalo se přitom o velmi pečlivou pacientku s výbornou compliance. Byla provedena molekulární analýza pomocí Sangerova sekvenování, která odhalila mutaci T315I. „Právě proto, že se jedná o mutaci, při jejíž pozitivitě je pacient senzitivní pouze k ponatinibu, zahájili jsme podávání této látky, kterou nemocná dostává dosud,“ řekl dr. Janssen.
Ponatinib patří mezi tzv. malé molekuly a podává se orálně. V tuto chvíli je indikován pro nemocné s CML, u kterých se vyskytne mutace senzitivní exkluzivně k ponatinibu (například právě T315I), u těch, u kterých selžou předchozí linie terapie, a pro nemocné s akutní lymfoblastickou leukémií s přítomností Filadelského chromosomu (Ph+). Předpokladem pro efektivní a ekonomické použití TKI je vhodný výběr přípravku pro konkrétního pacienta. V tomto kontextu dr. Janssen připomněl význam mutačního testování. Bohužel, například podle dotazníkové studie uveřejněné v roce 2010 v časopise Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia je povědomí lékařů v problematice genetických analýz stále suboptimální. Podle této práce by mutační analýzu u rezistentního pacienta provedlo jen 54 procent odborníků a devět procent dokonce nikdy analýzu nevyžadovalo.
Kdy už přejít na jiný lék?
Kritéria pro hodnocení účinnosti terapie jsou přitom shrnuta například v doporučeních European Leukemia Net (ELN) z roku 2013. Rozlišuje se zde optimální odpověď, dále pak stav, který by měl varovat o možném selhávání léčby, a konečně manifestní selhání terapie. Optimální odpověď na léčbu například po půl roce je tak definována jako výsledek, při kterém je BCR‑ABL1 pod jedním procentem a/nebo negativní Ph+. Ve stejné době by lékaře měla varovat hodnota BCR‑ABL1 v rozmezí jednoho až deseti procent a/nebo Ph+ v rozmezí 1–35 procent; jako selhání se potom hodnotí cokoli nad tyto parametry. ELN guidelines poskytují tato data pro hodnocení po třech, šesti a dvanácti měsících a kdykoli v následujícím období. „Tento relativně jednoduchý nástroj pomáhá lékařům rozhodnout, kdy je vhodné v nasazené terapii pokračovat a kdy naopak provést navýšení dávky nebo záměnu za látku jinou,“ upozornil dr. Janssen.
Mechanismům terapeutické rezistence k TKI se na setkání věnoval dr. Henrik Hjorth‑Hansen z Nemocnice sv. Olafa v Trondheimu v Norsku: „V případě TKI hraje velmi klíčovou roli compliance pacienta. Například podle článku uveřejněného v roce 2007 v časopise The Lancet Oncology je imatinib efektivní jenom v tom případě, pokud si pacient vezme správně devět tablet z deseti. Efektivní dávka molekuly v organismu navíc může být narušena gastrointestinálním onemocněním, užíváním inhibitorů protonové pumpy nebo látek, které zvyšují aktivitu CYP450 (dexamethason, karbamazepin, třezalka tečkovaná). V anamnéze by tak měl být brán zřetel nejen na medikaci, ale také na doplňky stravy, které nemocný užívá. Rezistence potom vzniká na podkladě genetických změn influxních kanálů nebo naopak up‑regulace efluxních pump. Na úrovni BCR‑ABL potom dochází k bodovým mutacím nebo duplikaci genu. Nejvýznamnější mutace ovlivňují přímo vlastnosti vazebného místa tyrosinkinázové molekuly. Tím se mění jak její struktura, tak funkční charakteristiky. Může dojít k její trvalé aktivaci, během které se vazebné místo přetočí na vnější povrch molekuly. Důsledkem je, že se na ně nemůže navázat imatinib nebo nilotinib. Rezistence může být způsobena také ztrátou vodíkových můstků mezi molekulou imatinibu a BCR‑ABL. Přestože v této problematice probíhá intenzivní výzkum, stále toho hodně nevíme a do budoucna je tak třeba mnohé objasnit.“
Ačkoli se u nemocných s CML vyskytuje celá řada mutací, ne všechny mají klinický význam. Obecně lze říci, že četnost těchto aberací stoupá s průběhem onemocnění. „Zatímco v chronické fázi se vyskytují u 14 procent pacientů, v akcelerované fázi již postihují 52 procent a v době blastické krize až 83 procent nemocných. Podle zatím nepublikovaných dat z našeho pracoviště, sebraných od 109 pacientů, je nejčastěji přítomnou klinicky významnou mutací již zmíněná T315I, kterou jsme detekovali u deseti procent z nich. Mutace M244V se potom vyskytla u pěti procent, mutace Y253H a E255K postihovaly asi tři procenta pacientů. Z dostupných dat je také zřejmé, že některé mutace jsou spojeny se selháním dasatinibu (T315I, F317L, V299L) nebo nilotinibu (E255K/V, T315I, F359C/V, G250E, Y253H) v 2. linii. To se může týkat až třetiny,“ komentoval dr. Janssen.
Kdy vyšetřit mutační statut?
Jak dr. Janssen, tak dr. Hjorth‑Hansen se shodli, že správně indikované mutační testování zlepšuje výsledek léčby nemocných s CML. Provedení mutační analýzy je doporučené kdykoli, kdy dojde k progresi, selhání terapie nebo ke stavu varování podle ELN guidelines. Obecně platí, že ačkoli jsou již dostupné senzitivnější metody, je Sangerovo sekvenování stále dostatečné: „Pokud nemocný dostává léčbu první linie, měl by být testován v případě okamžitého selhání z důvodu primární rezistence a dále potom kdykoli, kdy dojde ke ztrátě hematologické nebo cytogenetické odpovědi, nebo v případě více než pětinásobného vzestupu nad MMR. Analýza se provádí také při převedení na druhou linii, při jejím selhávání a v přechodu nemocného do akcelerované fáze nebo blastické krize,“ doplnil J. Janssen.
Dr. Hjorth‑Hansen představil také „Rough Guide“, který byl uveřejněn letos v časopise Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia: „Tento nástroj pomáhá vytvořit individualizovaný plán pro nemocného v závislosti na jeho mutačním statusu. Zahrnuje několik nejčastějších mutací, z nichž pouze při výskytu T315A může být pokračováno v léčbě imatinibem, zvýšení jeho dávky přitom může být vyzkoušeno u nemocných s nezahrnutými mutacemi. Pro některé nemocné je možné zvolit přechod na TKI 2. generace, ponatinib je potom použitelný u pacientů se všemi zmíněnými mutačními profily,“ dodal.
Algoritmu léčby pacientů s CML bez zjištěných mutací, u kterých selhal nilotinib nebo dasatinib, se na sympoziu věnovali dr. Francisco Cervantes z univerzity v Barceloně a dr. Dragana Milojkovicová z Imperial College v Londýně: „Pro nemocné s rezistencí k TKI 2. generace existuje hned několik možností. Volit lze prostou záměnu mezi dasatinibem a nilotinibem nebo substituci za bosuitinib. Účinnosti bosutinibu ve 3. linii se věnoval Gambacorti na loňském setkání ASH s tím, že na tuto léčbu plně odpověděla jen malá část nemocných. Pro některé pacienty je vhodná také alogenní transplantace kostní dřeně. Paleta léčebných možností se nicméně významně rozšířila se vstupem 3. generace TKI, reprezentované ponatinibem,“ uvedl dr. Cervantes.
Použití ponatinibu ve 3. linii u nemocného s chronickou fází CML demonstrovala dr. Milojkovicová na kasuistice 56letého muže, kterému byla CML diagnostikována v říjnu 2006 poté, co si stěžoval na gastrointestinální krvácení. „Zpočátku dostával imatinib, ale léčba musela být přerušena pro jaterní toxicitu po šesti týdnech. Pokračovalo se tedy rok s nilotinibem až do chvíle, kdy bylo pomocí RT‑qPCR stanoveno selhání léčby podle ELN s hodnotou BCR‑ABL1 tři procenta. Pacient přešel na dasatinib, který užíval po dobu 18 měsíců, dokud nedošlo ke ztrátě hematologické odpovědi. Ačkoli nebyly u nemocného detekovány žádné významné mutace, bylo rozhodnuto o přechodu na ponatinib. Tato možnost byla zvolena i přes fakt, že pacient měl sourozence, který by mu mohl poskytnout kostní dřeň. Nemocnému však bylo v tuto chvíli už více než 60 let a měl významnou komorbiditu, konkrétně CHOPN,“ popsala dr. Milojkovicová.
„Nemocní na ponatinibu dosahují vysoké míry odpovědi, bez ohledu na mutační status. V preklinických i klinických studiích totiž nebyla objevena žádná mutace BCR‑ABL, která by znamenala rezistenci k této látce. Ponatinib je ideální terapeutickou možností nejen pro pacienty s mutací T315I, která postihuje především mladší osoby a vyskytuje se poměrně brzy v průběhu onemocnění. Podle systematického přehledu publikovaného letos v časopise Leukemia Research ponatinib poskytuje vyšší míru odpovědi než bosutinib, nilotinib nebo dasatinib – 99 procent pro kompletní cytogenetickou odpověď a 97 procent pro MMR,“ komentoval dr. Cervantes.
Pozor na kardiovaskulární bezpečnost
Léčba ponatinibem se pojí s určitými obavami ohledně kardiovaskulární bezpečnosti. Z tohoto důvodu se u nemocných, kteří ponatinib užívají, doporučuje důsledný monitoring a případný management vedlejších účinků. I tomuto tématu se věnovala dr. Milojkovicová v rámci prezentace své kasuistiky: „Také u našeho pacienta, který zpočátku užíval 45 mg ponatinibu, se vyvinuly určité nežádoucí reakce. Objevil se vysoký krevní tlak, hypercholesterolémie, leukocytóza, suchá kůže a zvýšené jaterní testy. Jedná se sice o nepříznivé jevy, výborný onkologický výsledek nás ale přesvědčil, abychom v léčbě pokračovali. Nemocný totiž velmi rychle dosáhl cytogenetické odpovědi, potvrzené pomocí RTq‑PCR (BCR‑ABL1 0,7 %). Rozhodli jsme se tak pro nasazení medikace pro zvládnutí vedlejších účinků, nemocný začal užívat ramipril, bendrofluazid a rosuvastatin. Po roce léčby bylo jeho BCR‑ABL1 pouze 0,02 %. Stále ho ale trápila významná toxicita léčby, a proto jsme snížili dávku ponatinibu na 30 mg. Ani snížení dávky nicméně neomezilo účinnost léčby a po třech měsících bylo BCR‑ABL1 0,004 %, což umožnilo další redukci na pouhých 15 mg denně. Tento postup je v souladu s daty ze studie PACE, která odhalila, že každé snížení dávky ponatinibu o 15 mg vede ke snížení rizika arteriální trombotické příhody o 33 procent. Zároveň podle práce Cortese a kolektivu, prezentované na loňském setkání ASH, byla míra udržení odpovědi k ponatinibu vysoká bez ohledu na provedení dávkové redukce. To se potvrdilo i u našeho pacienta, jehož BCR‑ABL1 v únoru 2014 byla 0,006 % a letos v květnu dokonce 0,002 %. Tento nemocný tak užívá ponatinib jako svou čtvrtou medikaci na CML již téměř čtyři roky a zachovává si, kromě velmi dobré onkologické odpovědi, také výbornou kvalitu života,“ dodala.
Zdroj: Medical Tribune