Pro inhibici IL‑17A v

Tzv. biologická léčba nepochybně změnila strategie i cíle léčby psoriázy. Jeden z posledních přístupů k cílenému ovlivnění nemoci je založen na inhibici interleukinu 17A. Co si od tohoto konceptu mohou dermatologové a hlavně jejich pacienti slibovat, bylo tématem sympozia, které proběhlo během výročního zasedání Evropské akademie dermatovenerologie v Ženevě.

Psoriáza je dnes chápána jako chronické systémové zánětlivé onemocnění. Je charakterizována vysokou produkcí zánětlivých cytokinů, které vstupují do složité interakce s buňkami imunitního systému. Spolu s tím, jak se zlepšuje porozumění těmto komplexním vztahům, se rozšiřuje spektrum terapeutických strategií umožňujících cílený zásah do patogeneze nemoci.

Po první generaci léčiv zaměřených na tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα) nyní nastupují léky zacílené na další proinflamatorní cytokiny. Mezi těmito přístupy je i inhibice interleukinu 17A (IL‑17A). Ten představuje přirozeně se vyskytující cytokin, který se účastní fyziologické zánětlivé a imunitní odpovědi. Má klíčový význam u rozvoje ložiskové psoriázy, psoriatické artritidy a ankylozující spondylitidy.

Prvním lékem, který IL‑17A cíleně inhibuje, je plně humánní monoklonální protilátka sekukinumab. Sekukinumab se selektivně váže na IL‑17A a tím blokuje jeho interakci s příslušným receptorem pro IL‑17, který je exprimován na keratinocytech, endoteliálních buňkách, chondrocytech a osteoblastech. U tohoto léku jsou k již dispozici dlouhodobá data potvrzující jeho účinnost a dobrý bezpečnostní profil. Hovořilo se o tom i na sympoziu společnosti Novartis na letošním kongresu EADV v Ženevě. Tímto setkáním prováděl profesor dermatologie Richard Langley z Halifaxu a následně vedl i diskusi k tématu.

Výsledky prvních dlouhodobých studií u inhibitorů IL‑17A

V prvním příspěvku prof. Langley shrnul některá klinická data, na kterých je založeno současné postavení inhibice IL‑17A. Přímo na kongresu EADV byly v hlavním programu prezentovány výsledky extenze studie třetí fáze, dokládající, že z léčby sekukinumabem nemocní se středně až těžce závažnou formou plakové psoriázy profitují i po pěti letech. Plaková (ložisková) psoriáza přitom postihuje zhruba 80 procent nemocných s lupénkou. Je charakterizována vyvýšenými a ztluštělými okrsky červené kůže, pokrytými stříbřitě bílými šupinami. Nejčastěji jsou postiženy oblasti kolen, loktů, pokožky temene hlavy, za ušima, na kosti křížové, okolo pupku, mezi hýžděmi a v okolí genitálií. V rámci studie byla hodnocena odpověď PASI (Psoriasis Area and Severity Index) 75, 90 a 100 – tedy u kolika nemocných se tento index zlepšil o 75, 90 či 100 procent od stanovené výchozí hodnoty.

V průběhu prodloužené léčby od prvního roku (týden 52) až do konce pátého roku (týden 260) zůstala odpověď PASI 75/90/100 beze změny. PASI 75 a PASI 90 bylo po roce dosaženo u 89 procent a 69 procent pacientů s psoriázou a tyto hodnoty se udržely na podobných hodnotách i po pěti letech (89 a 66 procent). K tomu celých 44 procent pacientů dosáhlo kompletního vymizení příznaků onemocnění (PASI 100) po roce a po pěti letech zůstala pokožka bez symptomů u 41 procent pacientů.

Studie také nabídla další podklady pro sledování bezpečnosti léčby. V souladu s dalšími daty z klinického hodnocení sekukinumab prokázal příznivý bezpečnostní profil. Mezi nežádoucími účinky dominovaly nazofaryngitidy a bolesti hlavy. Lék i nadále vykazoval nízkou imunogenicitu.

Již dříve publikovaná studie CLEAR pak porovnávala proti sobě u pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou sekukinumab a inhibitor IL‑12 a IL‑23 ustekinumab. I zde bylo dosahování parametru PASI 90 četnější při léčbě sekukinumabem (79 procent) v porovnání s ustekinumabem (57,6 procenta) v šestnáctém týdnu léčby (p < 0,0001). Rovněž 100% zlepšení výchozí hodnoty PASI bylo statisticky významně častější u sekukinumabu (44,3 procenta) než ustekinumabu (28,4 procenta).

V průběhu prezentace zazněl od prof. Langleyho pojem revoluce v dermatologii – ta podle něj začala právě s prvním uvedením biologické terapie do praxe. Poté došlo k rychlému vývoji dalších cílených molekul. Prof. Langley poukázal i na další milníky v cílené terapii v dermatologii, například zařazení biologické léčby do evropských guidelines pro systémovou terapii psoriázy v roce 2005. „I očekávání pacientů s psoriázou se postupně mění. V roce 2009 nemocní akceptovali v prvních týdnech přibližně úspěšnost PASI 50, v roce 2012 již PASI 75 a v roce 2015 PASI 90,“ uvedl prof. Langley.

Léčba inhibitory IL‑17A u psoriatické artritidy

V další části sympozia hovořil revmatolog prof. Bruce Kirkham z King’s College Hospital v Londýně. Věnoval se především potenciálu inhibice IL‑17A u psoriatické artritidy – ta postihuje přibližně pětinu pacientů s psoriázou. V této souvislosti prof. Kirkham zdůraznil nutnost velmi úzké spolupráce dermatologa s revmatologem. Připomněl klasifikaci obtíží u psoriatické artritidy, kdy se hodnotí kritéria dle tzv. ACR, jež zavedla stejnojmenná organizace ACR (American College of Rheumatology).

Mechanismus účinku sekukinumabu na pohybový aparát u pacientů s psoriatickou artritidou vychází z předpokladu negativního ovlivnění zvýšené exprese IL‑17A v subchondrální kostní dřeni intervertebrálních kloubů a tím k zabránění vzniku lokálního zánětu. Sekukinumab měl dle studie FUTURE po 108 týdnech efekt ACR 20 u více než 87 procent pacientů, kteří nikdy nebyli léčeni inhibitory TNFα. Lepší výsledky stran psoriatické artritidy u nemocných dříve léčených biologickou léčbou mělo dávkování 300 mg sekukinumabu. Studie EXCEED, která aktuálně probíhá, si klade za cíl prokázat superioritu sekukinumabu vůči adalimumabu v léčbě psoriatické artritidy.

Bruce Kirkham uvedl, že je vhodné zahájit léčbu biologickým lékem, dříve než dojde k ireverzibilnímu poškození kloubů při zánětu. V této souvislosti mimo jiné poukázal na studii z roku 2016, která prokázala vyšší úbytek kostní hmoty u pacientů s psoriázou. Prokázána byla i souvislost psoriázy nehtů (entezitidy) a psoriatické artritidy. „Klíčovým cytokinem, který spojuje tyto diagnózy, je právě IL‑17A. Nehty jako kožní deriváty jsou nedílnou součástí muskuloskeletálního systému. Entezitidy jsou první známkou strukturálních změn v rámci psoriatické artritidy,“ řekl prof. Kirkham a dále ukázal, jakým způsobem dochází k ireverzibilnímu poškození kostí. Kromě interleukinu IL‑17A se zde uplatňuje také IL‑22. I tento interleukin by mohl být cestou k potlačení obtíží. Bruce Kirkham doporučil dermatologům vyšetření nejen kožního povrchu, ale i muskuloskeletálního systému a také odebrání pečlivé anamnézy stran bolesti kloubů a změn hybnosti.

Proč je potřeba časná intervence v rámci léčby psoriázy?

Poslední přednášce sympozia dominovalo téma včasného podání cílené terapie a modifikace onemocnění v jeho začátku. Přednášejícím dermatologem byl profesor Lars Iversen z Aarhus v Dánsku. Ten připomněl velmi dobré výsledky v léčbě psoriázy při včasné systémové intervenci biologickou léčbou. V tomto kontextu zmínil některé paralely s gastroenterologií – například studii z roku 2008 publikovanou v časopise Lancet. Podle ní pacienti s Crohnovou chorobou při včasném podání biologické či kombinované systémové terapie vyvinuli relaps mnohem později než pacienti s konvenční terapií. K podobným závěrům dospěla studie publikovaná v časopise Arthritis Rheumatology. Ta doložila, že u pacientů s revmatoidní artritidou brzká indikace k systémové léčbě znamenala větší pravděpodobnost dlouhotrvající parciální regrese. Stejnou hypotézu nastínil prof. Iversen i u pacientů s psoriázou. Algoritmus postupu léčby u psoriázy by měl být podle něj zkrácen. Vzniká totiž tzv. molekulární jizva, která obsahuje množství paměťových buněk. Tyto buňky mohou být příčinou relapsu psoriatického plaku ve stejné lokalizaci. Imunopatologicky byly prokázány tzv. TRM (tissue‑resident memory) buňky právě v místě relapsu. TRM buňky však přetrvávají i v klinicky zdravé kůži. Za tvorbou těchto buněk podle studie provedené týmem prof. Iversena stojí Th17 lymfocyty produkující mimo jiné právě interleukin 17A. Čím více těchto paměťových buněk se vytvoří, tím je větší riziko vzniku relapsu. „Je tak pravděpodobné, že pokud díky inhibitorům IL‑17A zabráníme vzniku TRM buněk, nedojde k opakovaným relapsům a k ireverzibilním změnám v kůži v daném místě,“ řekl prof. Iversen s tím, že nyní je potřeba více obsáhlejších studií, které by tuto hypotézu relaps‑free periody potvrdily.

V závěru sympozia zazněly důležité klíčové informace shrnující fakt, že biologické léky již mají své stálé místo v léčbě psoriázy. Posouzení jejich efektu v širokém spektru této cílené terapie je velmi složité. Časnou intervencí u pacientů s psoriázou mohou dermatologové zamezit vzniku mnoha komorbidit a psychosociálních problémů. Mezi klíčové cytokiny bezpochyby patří IL‑17A. Včasná modifikace psoriázy je tak dalším důležitým krokem v léčbě této nemoci.

K VĚCI...

Inhibice IL‑17A sekukinumabem

Sekukinumabem bylo celosvětově léčeno již přes 100 000 pacientů. V současnosti se tento protizánětlivý léčivý přípravek používá k léčbě dospělých pacientů s:

• středně závažnou až závažnou formou plakové psoriázy, kteří potřebují systémovou léčbu;

• psoriatickou artritidou v případě, že dostatečně nezabírají chorobu modifikující antirevmatika (DMARD);

• ankylozující spondylitidou (onemocněním způsobujícím zánět a bolesti kloubních spojení v páteři) v případě, že dostatečně nezabírá konvenční léčba.

Doporučená dávka pro léčbu psoriázy je 300 mg sekukinumabu ve formě subkutánní injekce s iniciálním podáním v týdnech 0, 1, 2 a 3, následovaná měsíční udržovací léčbou od týdne 4. Každá dávka 300 mg je podána ve dvou dílčích subkutánních injekcích po 150 mg.

Zdroj: MT